Nghiên cứu bào chế viên nifedipin giải phóng theo nhịp

Từ những lí do trên, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên nifedipin giải p h ón g theo nhịp ” với mục tiêu: Xây dụng công thức và bào chế viên bao film nifedipin 20mg gi

B ộ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO B ộ Y TÉ

DS NGUYỄN KIM NGỌC

NGHIÊN CỨU BÀO CHế VIÊN N1FEDIPIN

GIẢI PHÓNG THEO NHỊP

CHUYÊN N G À N H : Công nghệ dược phẩm và Bào chế

Lời cám ơn

Với lòng kính trọng và biết 077 sâu sắc, tôi xin gửi lời cám on chân thành tới cô

giáo:

PGS TS Phạm Thị M inh Huệ N gười thầv đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tôi

trong quả trình thực hiện và hoàn thành luận này.

Tôi củng xin gửi lời càm ơn tới DS Phạm Thị Thùy Linh, người đã tham gia thực nghiệm cùng tôi tại p h ò n g th ỉ nghiệm bộ món Bào chế trường Đ ại học D ược Hà Nội.

Tôi xin gử i lời cảm ơn tới các thầy cô, các anh chị k ĩ thuật viên, các bạn cùng làm luận văn tại bộ môn Bào chế trường Đ ại học D ược H à N ội đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo điểu kiện cho tôi hoàn thành luận văn này.

Tôi cũng xin cảm 077 sự quan tâm cùa Ban giám hiệu, ph ò n g Đào tạo và các thầy

cô đã dạy dỗ tôi trong suốt thời gian tôi học tập tại trường.

Cuối cùng, tôi xin gử i lời cam on tới người thân, bạn bè đã luôn động viên tôi trong quá trình học tập cũng như trong thời gian tôi thực hiện để tài này.

H à N ội, ngày 30 tháng 10 năm 2010

Học viên

N guyễn Kim Ngọc

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN Đ Ề 1

CHƯ ƠNG 1: TỒNG Q U A N 2

1.1 N IF E D IP IN 2

1.1.1 Công thức hóa h ọ c 2

1.1.2 Tính chất hóa l ý 2

1.1.3 Độ ổn định của n ife d ip in 3

1.1.4 Dược động h ọ c 3

1.1.5 Tác dụng dược l ý 4

1.1.6 Liều d ù n g 4

1.1.7 M ột số dạng bào chế của viên nén nifedipin trên thị trư ờ n g 5

1.2 THUỐC GIẢI PHỎNG THEO N H ỊP 6

1.2.1 Khái n iệ m 6

1.2.2 Phân loại thuốc giải phóng theo nhịp sinh h ọ c 7

1.3 M ột số nghiên cứu về viên nifedipin giải phóng theo nh ịp 19

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u 21

2.1 N guyên vật liệ u 21

2.2 Thiết bị nghiên cứu 22

2.3 NỘI DUNG N G H IÊN C Ứ U 22

2.4 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u 23

2.4.1 Phương pháp xây dựng đường chuẩn của n ife d ip in 23

2.4.2 Phương pháp bào chế hệ phân tán rắn chứa n ife d ip in 24

2.4.3 P hư ơng pháp bào chê viên nén có hệ p hân tán răn n if e d ip in 24

2.4.4 Phương pháp bao viên nifedipin giải phóng theo n h ịp 25

2.4.5 Phương pháp đánh g i á 26

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN c ứ u 32

3.1 Xâv dựng đường chuẩn của n ife d ip in 32

3.2 N ahiên cứu bào chế hệ phân tán rắn của n ife d ip in 33

3.3 N ghiên cứu bào chế viên nén nifedipin 20m g 38

3.4 N ghiên cứu bào chế viên bao nifedipin 20m g giải phóng theo nhịp 43

3.4.1 Lựa chọn polym e bao v iê n 43

3.4.2 N ghiên cứu ảnh hường của tỷ lệ EC đến thòi gian tiêm tàng và tôc độ giai

p h óns dược chất của viên nifedipin giải phóng theo n h ịp 45

3.4.3 N ghiên cứu ảnh hư ờne của chất hoá dèo tới thời gian tiềm tàng và tốc độ giải phóng dược chất của viên nifedipin giải phóng theo n h ịp 47

3.4.4 Theo dõi độ ổn định của viên bao nifedipin giải phóng theo n h ịp 52

CH Ư ƠN G 4: BÀN L U Ậ N 55

K ỂT LUẬN V À ĐỀ X U Ấ T 57

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIÉT TẮT

đk lhct điều kiện lão hóa cấp tốc

USP Dược điển Mỹ (United States Pharmacopoeia)

DANH MỤC CÁC BẢNG

Trang

B ảne 3.1 M ật độ quang của nifedipin trong dung dịch HC1 0,1N và

đệm phosphat pH 6,8 với 1% Tween 80 33

B ans 3.2 Phần trăm nifedipin hoà tan từ HPTR NF-PEG 6000 34

Bảng 3.3 Phần trăm nifedipin hòa tan từ HPTR sau thời gian bảo quản 3 5 Bảng 3.4 Phần trăm nifedipin còn lại sau một thời gian bảo quản 36 Bảng 3.5 M ột số chỉ tiêu chất lượng cho HPTR NF-PEG 6000 38

Bảng 3.6 Các công thức viên nén nifedipin 39

Bảng 3.7 Phần trăm nifedipin giải phóna từ các viên nén có thành phần khác nhau 39

Bảng 3.8 Độ đồng đều khối lượng viên nén nifedipin 41

Bảng 3.9 Ket quả thử hòa tan của viên nén nifedipin 42

Bảng 3.10 Một số chỉ tiêu chất lượng cho viên nén nifedipin 43

Bảng 3.11 Thành phần côns, thức bao .43

Bảng 3.12 Thời gian tiềm tàng và tốc độ giải phóng nifedipin từ các viên bao với các loại polyme khác nhau

Bảng 3.13 Thành phần công thức bao với E C 45

Bản£ 3.14 Thời gian tiềm tàng và tốc độ giải phóng nifedipin từ các viên bao có tỷ lệ EC khác n h au

Bảng 3.15 Thành phần công thức bao với TEC 47

Bảng 2.1 N guyên vật l i ệ u 22

Bảng 3.17 Thành phần công thức bao với D B P 50Bảng 3.18 Thời gian tiềm tàng và tốc độ giải phóng nifedipin từ các

viên bao có tỷ lệ DBP khác nhau

Bảng 3.19 Phần trăm nifedipin còn lại trong viên giải phóng theo

nhịp sau một thời gian bảo quản 5 2Bảng 3.20 Thời gian tiềm tàng và tôc độ giải phóng nifedipin từ viêngiải phóng theo nhịp sau thời gian bảo quản Bảng 3.21 M ột số chỉ tiêu chất lượng cho viên bao giải phóng theo

nhịp chứa nifedipin 54Bảng; 3.16 Thời gian tiềm tàng và tổc độ giải phóng nifedipin từ các

viên bao có tỷ lệ TEC khác nhau

TrangHình 1.1 Mô hình giải phóng thuốc giải phóng theo nhịp 7Hình 1.2 Mô hình của hệ P u lsin cap 15Hình 2.1 Sơ đồ bào chế viên nén nifed ip in 24Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc giữa nồng độ và mật độ

quang của NF trong dung dịch HC1 0,1N và đệm phosphat

các loại polyme khác nhau ^Hình 3.8 Đồ thị so sánh sự giải phóng nifedipin từ các viên bao với

tỷ lệ EC khác nhau 45Hình 3.9 Đồ thị so sánh sự giải phóng nifedipin từ các viên bao có

tỷ lệ TEC khác nhau 47Hình 3.10 Đồ thị so sánh sự giải phóng nifedipin từ các viên bao có

tỷ lệ DBP khác nhau 49

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐÒ THỊ

ĐẶT VẤN ĐÈ

Hiện nay, thuốc giải phóng theo nhịp là một hướng bào chế thu hút nhiều sự quan tâm, m ột công cụ hiệu quả trong điều trị các bệnh có tính chu

kỳ (cao huyết áp, hen ) vì đặc tính giải phóng theo nhịp mong muốn [21]

Trong những năm gần đây, tăng huyết áp, một bệnh chiếm tỷ lệ lớn, là nguyên nhân ơây tử vong hàng đầu trone nhóm bệnh tim mạch và ngày càng gia tăng Năm 2000, thế giới có khoảng 937 triệu người bị cao huyêt áp và ước tính khoảng 1560 triệu người mắc bệnh [1 l].Tại Việt Nam, số người cao huyết áp cũng ngày càng gia tăng Bệnh cao huyết áp là một bệnh có tính chu

kỳ Đa số bệnh nhân, huyết áp sẽ giảm về đêm lúc ngủ và tăng cao trở lại vào gần sáng gây nguy cơ tai biến mạch máu não và nhôi máu cơ tim [22],[39]

Nifedipin là thuốc chữa bệnh cao huyết áp phô biến hiện nay, hạ áp tốt, nhanh nhưng thời gian bán thải ngắn nên dạng thuốc qui ước thông thường sẽ khó đảm bảo việc điêu trị này vì việc lựa chọn thời điêm dùng thuốc phù hợp với thời gian bán thải và chu kỳ bệnh Neu nifedipin được bào chế dưới dạng giải phóng một lượng thuốc cần thiết vào máu tại thời điểm huyết áp tăng cao lúc sáng sớm sẽ nâng cao hiệu quả điều trị cho bệnh nhân

Vì vậy, bào chế viên bao nifedipin giải phóng theo nhịp giải phóng dược chất tại thời điểm sáng sớm giúp giảm nguy cơ các biến chứng, nâng cao hiệu qủa của nifedipin tro n s điều trị cao huyết áp và thuận tiện cho bệnh nhân

Từ những lí do trên, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu bào chế

viên nifedipin giải p h ón g theo nhịp ” với mục tiêu:

Xây dụng công thức và bào chế viên bao film nifedipin 20mg giải phóng theo nhịp với pha tiềm tàng khoảng 5 giờ và giải phóng dược chất trong 2 giờ sau đó.

]

CHƯONG 1: TỐNG QUAN 1.1 NIFEDIPIN

N ifedipin là thuốc chẹn kênh calci thuộc nhóm dihydropyridin, có tác dụne chổng cơn đau thắt ngực, chống tăng huyết áp và điều trị bệnh

Nifedipin là dạng bột màu vàng nhạt, hầu như không tan trong nước, ở

20°c nifedipin có độ tan trong acetone là 250g/l, methylen chlorid 160g/l, cloroform 140g/l, ethylacetat 50g/l, methanol 26g/l Nhiệt độ nóng chảy của nifedipin là: 171-175°c [37]

Ngoài tính thấm, độ tan của một dược chất là yếu tố quyết định mức độ

H

C 17H 18N 20 6: 346.33

biopharmaceutical classification system), nifedipin thuộc nhóm 2 có độ tan kém nhưng tính thấm tốt nên đê cải thiện sinh khả dụng của dạng thuốc chủ yếu tác độne vào việc cải thiện độ tan của nifedipin [25].

1.1.3 Độ on định của nifedipin

Không bền với ánh sáng nên nifedipin bị biến màu do khi tiêp xúc với ánh sáng có bước sóng dài sẽ biến đôi thành chất nitrosophenylpyridin còn với ánh sáng bước sóng ngắn biến đôi thành nitrophenylpyridin [1]

Trong một nghiên cứu về độ ổn định của nifedipin dạng viên nén với ánh sáng, D.s Desai và cộng sự [13] đã đánh giá ảnh hưởng của màng bao với oxyd sắt đỏ dưới tác động của ánh sáng đèn huỳnh quang với cưòna độ ánh sáng là 400 ft-c Sau 14 ngày, hàm lượng nifedipin chỉ còn lại 57% so với hàm lượng ban đầu Chất biến đôi nitrosophenylpyridin là 40,5±2,5%, nitrosophenylpyridin là 1,5% và 1% là tạp chất không xác định Đổi với viên bao chúa 0,2% (kl/kl) oxid sắt đỏ, hàm lượng còn lại trong viên là 75,2%, tạp chất nitrosophenylpyridin là 24,4%, nitrophenylpyridin là 0,9% Như vậy, việc bao màu cho viên nifedipin đe tránh ánh sáng rất cần thiết

Nifedipin bền với nhiệt M ilap c Nahata và cộng sự đã nghiên cứu về

độ ổn định của nifedipin dưới dạng hỗn dịch uổng cho trẻ em ở 2 điêu kiện nhiệt độ 4°c và 25°c trong 3 tháng Nghiên cứu cho thấy ở 4°c hàm lượng nifedipin trong hỗn dịch hầu như không thay đôi, trong khi ờ điêu kiện 25°c

thì hàm lượna còn lại khoảng 98,9% ±2,36% [26]

1.1.4 Dược động học

Thuốc được hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn qua đường tiêu hóa, nhưng do chuyến hóa lần đầu qua gan nhiều nên sinh khả dụng sau cùng chỉ bằng 45 - 75% [3]

3

Thức ăn làm chậm nhưng khône làm giảm hấp thu thuốc Thuốc liên kết với albumin huyết tương 92 - 98% Thể tích phân bố là 0,6 - 1,2 lít/kg thê trọng Thuốc chuyển hóa eần như hoàn toàn ở gan tạo thành các chất chuyến hóa không còn hoạt tính Các chất chuyển hóa này thải trừ chủ yếu qua thận

và khoảng 5 - 15% thải trừ qua phân Dưới 1% thuốc thải trừ qua nước tiêu dưới dạng khôna đổi Khi chức năng 2an, thận giảm thì độ thanh thải cũng như thời £Ìan bán thải của thuốc sẽ kéo dài [3]

1.1.5 Tác dụng dược lý

Nifedipin là thuốc chẹn kênh calci thuộc nhóm dihydropyridin Cơ chê tác dụng của nifedipin là ức chế chọn lọc dòng ion calci đi vào trong tế bào, bằng cách tương tác đặc hiệu với kênh calci ở màng tế bào Thuốc có tác dụns; tương đối chọn lọc trên cơ trơn mạch máu, ít có tác dụng hon đối với tế bào

cơ tim Vì vậy ở liều điều trị thuốc không ảnh hưởng trực tiếp trên co bóp và dẫn truyền xung động tim [3]

Nifedipin chủ yếu dùng đe điều trị cao huyết áp, ngoài ra con có chống đau thắt ngực do giãn động mạch và tiêu động mạch nên cải thiện cung câp oxy cho tế bào cơ tim Đối với bệnh nhân cao huyết áp trung và cao tuổi điều trị bằng dạng nifedipin kéo dài 24h (GITs) trong m ột vài tuần có thê giảm huyết áp tâm thu 8 -14%, huyết áp tâm trương từ 7-15% mà ít anh hưởng tới nhịp tim [5],

1.1.6 Liều dùng

Tăng huyết áp: Dùng thuốc tác dụna, chậm và kéo dài 1 0 - 4 0 mg/1

lần, ngày uống 2 lần hoặc 20 - 100 mg ngày uống 1 lần tùy theo dạng bào chế

Dự phòng đau thắt ngực: Dùng thuốc tác dụng chậm và kéo dài 10 -

40 mg/1 lần, ngày uống 2 lần hoặc 30 - 90 mg ngày uông 1 lần tùy theo dạng bào chế

Hội chứng Ravnaud: Viên nanạ tác dụng nhanh 5 - 20 mg, 3 lân/ngày

Dạng qui ước: lOmg X 3 lần/24h

Dạng giải phóng có kiểm soát: 20mg X 21ần/24h hoặc 30, 60, 90mg X 1 lần/24h [3]

1.1.7 Một số dạng bào chế của viên nén nifedipin trên thị trường

Viên nén bao phim: nifedipin Stada 5mg, lOmg; nifedipin Hasan

10m g

s Viên nén tác dụng chậm: D epicor SR, Adalat retard 2 0 m g

s Viên nang mềm: Adalat 1 Omg

■S Viên thẩm thấu: Procadia XL 30, 60, 90mg; Adalat L A

5

1.2 THUỐC GIẢI PHÓNG THEO NHỊP

1.2.1 Khái niệm

Thuốc giải phóng theo nhịp (Pulsatile drug delivery systems) đã được rất nhiều tác giả nghiên cứu nhưng đến nay chưa có một khái niệm chính thức cho dạng thuốc này

Theo s Arora: thuốc giải phóng theo nhịp là hệ thống thuốc phân phối dược chất đúng nơi, đúng thời điểm, và đúng liều Những thuốc này phù họp với chu kỳ sinh học và chu kỳ bệnh lý [7]

Thuốc giải phóng theo nhịp thực chất là một dạng thuôc trì hoãn giải phóng Đặc điểm chính của hệ giải phóng theo nhịp là thời gian tiềm tàng, đây

là khoảng thời gian không có hoặc có không đáng kể sự giải phóng dược chất

và sau khoảng thời gian này dược chất sẽ được giải phóng nhanh và đạt đến ngưỡng điều trị Khoảng thời gian tiềm tàng được tính toán sao cho thời điểm giải phóng của dược chất trùng vào thời điêm xuất hiện triệu chứng của bệnh hoặc trùng với vị trí tác dụng của thuốc trong đường tiêu hóa, khi đó hiệu quả điều tri sẽ đạt kết quá cao nhất

N hư vậy: Thuốc giải phóng theo nhịp là hệ có khả năng giải phóng dược chất nhanh và hoàn toàn sau khoảng thời gian tiềm tàng - được thiết lập trước phù hợp với nhịp sinh học, nhằm phân phối thuốc đúng lượng, đ ú n a

thời điểm tác dụng và đích tác dụng, với mục đích nâng cao hiệu quả điêu trị, hạn chế tác dụng phụ và giảm số lần dùng thuốc cho bệnh nhân [32],

Đồ thị giải phóng thuốc theo nhịp có dạng đường sigma, được đặc trưng bởi 2 pha: pha tiềm tàng và pha giải phóng dược chất Mô hình giải phóng của hệ được thê hiện ở hình 1.1, [32],

5 h 1 2 h 2 4 h

Hình 1.1 M ô hình giải p h ón g thuốc giải p h ón g theo nhịp

A S ự g iả i ph ỏn g nhanh và hoàn toàn sau p h a tiềm tàng

B S ự g iả i p h ón g chậm sau p h a tiềm tàng

c Sự giải ph ón g duy trì sau p h a tiềm tàng

1.2.2 Phân loại thuốc giải phóng theo nhịp sinh học

Tùy theo phương pháp thiết kế hệ phân phối thuốc theo nhịp mà có thể chia thành 3 loại [27]:

s Hệ kiêm soát giải phóng theo thời gian

s Hệ giải phóng theo tác nhân kích thích

•S Hệ giải phóng theo điều khiên bên ngoài

1.2.2.1 Hệ kiểm soát giải phóng theo thòi gian

Trong hệ này, thuốc được giải phóng nhanh naay sau thời gian tiêm tàng nhất định Hệ này lại được phân nhóm dựa trên phương pháp thiết kế [27] như sau:

7

a) Hệ phân phối thuốc theo nhịp sử dụng màng bao có đặc tính nứt vỡ

Hệ này sử dụng; m àna bao có đặc tính bán thấm N guyên liệu tạo màng

là những polyme khône tan trong nước nhưng có khả năng thấm nước như: etylcellulose; Eudragit RS, Eudragit R L K h i tiếp xúc với môi trường hoà tan, nước sẽ thấm qua m àna hoà tan và/hoặc trương nở các thành phân trong nhân Sự giãn nở thể tích lõi nhân làm tăng áp lực lên thành màng dẫn tới hiện tượng nứt ra một phần hoặc hoàn toàn của lóp màng, kêt quả là dược chât trong lõi nhân được giải phóng nhanh vào môi trường Sự giãn nở này có thê đạt được bằng cách bao lóp màng có đặc tính trương nở mạnh bên trong lóp bán thấm, hoặc thêm tá dược có đặc tính trương nở (sodium croscarmellose (Ac-Di-Sol); low-substituted hydroxypropylcellose (L-HPC); crosspovidone; HPMC độ nhớt th ấ p ), thêm các tá dược tạo áp lực thấm thấu (natri clorid,

m an ito l ) hoặc các tá dược tạo khí gas (hỗn họp acid citric/natri hydrocarbonat ) vào trong lõi nhân [5], [17]

Hệ giải phóng theo nhịp khác được thiết kế bởi Zang Y.và cộng sự [40], sử dụng hồn hợp EC/Eudragit RL (1:2) làm nguyên liệu màng bao gãy nứt và sử dụng PVP- liên kết chéo hoặc natri croscarmellose làm tá dược trương nở Ket quả nghiên cứu cho thấy: tốc độ giải phóng của các viên chứa cùng lượng PVP có tỷ lệ màng bao khác nhau là khôns thay đôi Ngược lại nếu thay PVP- liên kết chéo bằng natri croscarmellose thì tốc độ giải phóng của viên giảm khi tỷ lệ màng bao tăng Sự khác biệt này là do sự khác nhau về đặc tính của tá dược trương nở: cả PVP-liên kết chéo và natri croscannellose đều có đặc tính trương nở mạnh trong nước nhung chỉ có natri croscarmellose

có khả năng tạo gel, khi tỷ lệ màng bao tăng, khả năng hình thành lóp gel càns; lớn, lóp ael được hình thành sẽ cản trở sự khuyếch tán thuốc qua màng bao dẫn tới làm giảm tốc độ giải phóng của thuốc Do đó, tác giả đã lựa chọn PVP-liên kết chéo cho các nghiên cứu tiếp theo Với tỷ lệ màng bao 7,2% so

với khối lượng viên, tác giả đã bào chế viên diltiazem giải phóng theo nhịp

có thời gian tiềm tàng 4,4 giờ phù hợp với thời gian tiềm tàng 4,9 giờ trong thử nghiệm invivo

N ghiên cứu của I.Krogel, R Bodmeler lại dựa trên một lõi nhân chứa tá dược tạo c o ? được bao bằng các màng bao bán thấm khác nhau Lõi viên chứa 50mg chlorpheniram in maleat, 30% hoặc 50% (w/w) tá dược tạo khí (N aH C 0 3:acid citric; 1:0,76), 4% (w/w) PEG 4000 và lactose hoặc cellulose

vi tinh thể vừa đủ khối lượna 350mg Viên chửa lactose được bao bằng dung dịch polyme Eudragit RS/acetyltributyl citrate/isopropanol Viên chứa cellulose vi tinh thể được bao bằng dung dịch polyme ethylcellulose/ dibutylphtalat/ethanol Ket quả invitro cho thấy: chlorpheniramin được giải phóng nhanh ra môi trường, thời gian tiềm tàng có thể được kiểm soát bằng cách thay đối lực nén/lượng màng bao của viên Nhưng chỉ có viên được bao bang EC, pha giải phóng nhanh sau thời gian tiềm tàng mới theo nhịp Khi thay màng bao EC bằng Eudragit RL có tính thấm cao thì nước có thể thấm vào bên trong nhân viên nén nhanh, không có giai đoạn tiềm tàng và không bị nứt vờ do khí sinh ra [24]

Nghiên cứu thiết kế công thức màng bao: EC, Eudragit RS kết hợp chất hoá dẻo cho thấy Eudragit RS có đặc tính mềm dẻo và chỉ tạo ra các nứt vỡ nhỏ, trong khi EC lại tạo ra các nứt vỡ lớn và hoàn toàn EC kêt hợp với HPM C (60:40) và TEC 20% (w/w) là công thức thích họp cho màng bao về

tá dược siêu rã, natri croscarmellose (Ac-Di-Sol) được chứng tỏ là ưu việt hơn các tá dược khác như L-HPC, natri starch glycolat và HPMC độ nhớt thấp Ac-Di-Sol tạo ra một sự nứt vỡ hoàn toàn dẫn đến sự giải phóng thuốc nhanh chóng sau thời gian tiềm tàng [5]

Nhiều nghiên cứu khác đã sử dụng EC cho màng bao của hệ giải phóng theo nhịp: Janugade B u và cộng sự thiết kế viên nén chửa natri

9

montelukast giải phóng theo nhịp có m àn? bao chứa EC, L-HPC kêt hợp [21].

Bussemer T và cộng sự thiết kế viên nang cứng, màng bao sử dụng EC

và HPMC kết hợp, tá dược siêu rã Ac-Di-Sol Kết quả nghiên cứu cho thấy thời gian tiềm tàng phụ thuộc vào tính thấm nước, đặc tính cơ học của màng bao ngoài và đặc tính trương nở cua lóp trương nơ [9]

Hiroyuki M aeda và cộng sự đã thiết kế hệ giải phóng theo nhịp chứa nicorandil với phương pháp bao dập với hồn họp lóp bao gồm acid fumaric,

C a H P 0 4, bột ngô, acid stearic Ket quả cho thấy: sự thay đôi về thành phần màng bao đã dần đến sự thay đối thời gian tiềm tàng của hệ Phân tích môi liên quan này cho thấy tác nhân kiếm soát chủ yểu là thành phân acid fumaric trong lóp bao [20]

Shang-Yang Lin và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu bao bằng phương pháp bao dập đế bào chế viên giải phóng theo nhịp có cơ chế nứt vỡ với sự phổi họp EC và HPMC, lactose phun sấy Nghiên cứu đã chứng minh rằng có quan hệ tuyến tính giữa tỷ lệ EC/HPM C, tỷ lệ EC/lactose phun sấy với độ dài của thời gian tiềm tàng [34],

Hệ phân phối thuốc theo nhịp sử dụng màng bao có đặc tính nứt vỡ có

ưu điếm là có thế dùng thiết kế cho cả viên nén và viên nang mềm nên ứng dụng được cho dược chat thế rắn và thế lỏng Hệ này neoài ứng dụng trong hệ đơn tiếu phân còn ứng dụng cho hệ đa tiêu phân mà đặc tính của mỗi loại tiêu phân đã được kiêm soát theo cơ chê riêng của chúng

b) Hệ giải phóng theo nhịp sử dụng màng bao có đặc tính trươỉig nở /ăn mòn

Trong hệ này, nguyên liệu tạo màng hay dùng là những polyme thân nước (HPMC, HEC, HPC, Na-CM C, gôm xanthan, PVA, PEO ), những polyme có độ tan phụ thuộc vào pH (hồn họp Eudragit E và Eudragit L ) hoặc các loại sáp có kha năng tan chảy hoặc bị ăn mòn trong đường tiêu hoá (sáp camauba, sáp ong ) Với những polyme thân nước, khi tiếp xúc với môi

trường, nó sè trải qua sự nới lỏng chuỗi phân tử do quá trình hydrat hóa, dân tới hiện tượng chuyển dạna nhiệt động tử thể kính (glassy) sang dạng dẻo (rubbery) Ở dạng dẻo, những polyme này sẽ trải qua quá trình trương nở, ăn mòn hoặc hòa tan trong môi trường với tốc độ phụ thuộc vào đặc tính hóa lý của polyme và nồng độ dung môi; hoặc theo một cách khác là hình thành lóp gel thông qua sự tháo mạng liên kết chéo N hư vậy hệ này kiêm soát giải phóng của thuốc dựa trên đặc tính trương nở/ăn mòn của màng bao Thời eian tiềm tàns, tính từ lúc hệ tiếp xúc với nước cho đến khi lóp bao bị ăn mòn hoặc hòa tan hết Sau khoảng thời gian này, thuốc sẽ được giải phóng nhanh tạo ra đặc tính giải phóng theo nhịp [15].

Tiêu biểu cho phương pháp này là hệ Chronotopic™ được thiết kế bởi Gazzaniga và cộng sự, trong đó lõi nhân chứa thuốc (có thê là viên nén, viên nén mini, pellet) được bao bang HPMC có độ nhớt khác nhau bằna, phương pháp bao dập hoặc phun bột Ket quả cho thây: thời gian tiêm tàng phụ thuộc vào bề dày màng bao, độ nhớt của HPMC và phương pháp bao [15], [16]

N ghiên cứu của Conte và cộng sự dựa trên đặc tính trương nở/ăn mòn của HPMC Ket quả: tốc độ giải phóng dược chất sau thời gian tiềm tàng không bị thay đổi khi sử dụng HPM C có độ nhớt thấp (M ethocel E3, E5, E50), nhưng bị kiểm soát khi sử dụng HPMC có độ nhớt cao (M ethocel K4,

11

vào bề dày m àna bao và pH môi trường Kết quả phân tích xạ hình gamma trong thử nehiệm invivo còn cho thấy: có sự tương quan cao giữa thời gian tiềm tàng invivo và invitro; khi độ nhớt của môi trường trong nghiên cứu invitro là 120cps, thời gian tiềm tàng invitro trùng với thời gian tiêm tàng invivo Ưu điểm của hệ này là dễ thực hiện khôns, cần các thiết bị đặc biệt Tuy nhiên hệ có tính biến thiên lớn trong invivo do phụ thuộc vào nhiêu yêu

tố như: ảnh hưởng của thức ăn, thời gian lưu của dạ dày, hoạt độne của enzyme tiêu hóa, sự co bóp của dạ dày, sự thay đôi pH trên đường tiêu h ó a

Nghiên cứu của Hartman Kok và cộne sự [18] đã thiết kế một hệ đa hạt

sử dụng Eudragit L30D55 bao pellet bằng phương pháp bao tầng sôi Sau khi bao, pellet được chiêu tia u v ở bước sóng 365nm đê hình thành lên mạng pentaerythritol triacrylate liên kết chéo M ạng liên kết này làm thay đôi đặc tính hòa tan của Eudragit L Thay vì khả năng tan trong pH>5,5, Eudragit L

sẽ trương nở và trở nên thấm nước Khi đó sự giải phóng nhanh của dược chất sau thời gian tiềm tàng chỉ trong vài phút Sự trì hoãn này phụ thuộc vào bề dày màng bao, cũng như thời gian chiếu tia uv.

Zang Y và cộng sự [40] tiến hành nghiên cứu bào chế viên Terbulalin giải phóng theo nhịp dựa trên cơ chế trương nở và thẩm thấu Trong đó lõi nhân chứa dược chất và tá dược thấm thấu NaCl, được bao bằng lóp HPMC E5 bên trong và lớp Eudragit RS/RL (tỷ lệ 2,06/0,41) bên ngoài Mục đích của nghiên cứu nhằm đánh giá ảnh hưởng của áp suất thẩm thấu (thay đổi tỷ

lệ NaCl), tá dược trương nở HPMC và tỉ lệ màng bao ngoài tới đặc tính giải phóng của viên, thông qua đó đánh giá cơ chế giải phóng của thuốc Ket quả cho thấy: sự giải phóng thuốc qua màng dựa trên cả 2 cơ chế khuyếch tán và thẩm thấu, trong đó cơ chế thâm thấu đóng vai trò chính Thuôc giải phóng theo 2 nhịp: pha giải phóng nhanh sau thời gian tiềm tàng Trong đó: thời gian tiềm tàng tỷ lệ tuyến tính với áp lực thấm thấu (R2=0,995) và tỷ lệ màng bao

(R2=0,988); pha eiải phóng nhanh chỉ được tạo ra khi có mặt đồng thời NaCl

và HPMC và tốc độ giải phóng của thuốc ỏ' pha này giảm khi tăng áp lực thẩm thấu hoặc tăng tỷ lệ màng bao

Diltiazem hydroclorid chửa trona viên nén bao giải phóng theo nhịp được bao màng trương nở HPC Hệ có thời eian tiềm tàng tăng lên khi tăng

độ nhớt và lượng polyme nhưng không ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất Nghiên cứu trên chó, có sự tương đồng giữa thời gian tiềm tàng in vivo

và in vitro đến giờ thứ 3, còn đến giờ thứ 6 thời gian tiêm tàng in vitro ngăn hơn in vivo [14]

c) Hệ phân phôi tìmôc sử dụng màng bao tăng tính thảm

Hệ gồm có thuốc/acid succinic được bao lên nhân trơ sau đó màng Eudragit RS được bao bên ngoài theo phương pháp bao màng mỏng Nghiên cứu in vitro cho thấy đồ thị giải phóna có hình sigma do acid hữu cơ làm tăng tính thấm của màng bao bên ngoài, quá trình giải phóng dược chất sau thời gian tiềm tàng phụ thuộc vào lượng Eudragit RS Tốc độ giải phóng của dược chất có sự khác nhau giữa các dược chất có độ tan khác nhau (ví dụ: theophylin và propranolol hydroclorid: tốc độ giải phóng dược chất in vivo của propranolol hydroclorid là khá tương đồng với in vitro, trong khi theophylin thì không hoàn toàn giống nhau ngay cả khi thời gian tiềm tàng in vivo và in vitro giong nhau) Ket quả này là do lượng nước trong đại tràng không đủ đê hòa tan các thuôc khó tan Các polyme acrylat có chứa các nhóm -N (C H3) +3 như Eudragit RS hoặc RL có khả năng tăng tính thấm khi có mặt các anion hữu cơ (anion succinat, anion acetat )[28] Khi tiếp xúc với môi trường hoà tan, nước thấm qua màng bán thâm vào lõi hạt, hoà tan các thành phần Ở dạna phân ly, RCOO" (gốc anion của acid hữu CO') liên kết với -

N (C H 3)3+ bằng phản ứng thay thế ion c r của nhóm -N(CH3)3+C r ơ dạng không phân ly, acid hữu CO’ sẽ liên kết với vị trí thân dầu của polyme, làm

13

tăna tính thân nước của màng K êt quả của các phản ứng hóa lý này đêu thúc đẩy quá trình hydrat hóa màng bao, do đó làm tăng tính thấm của màng Trong thời gian xảy ra quá trình trên, dược chất hầu như không được giải phóng Khi tính thấm của màng tăng, dược chất được giải phỏng nhanh vào môi trường tạo ra pha giải phóng nhanh sau thời gian tiêm tàng [28].

Hệ dựa trên cơ chế này còn có tên là hệ SRS (the sigmoidal release system), được thiết kế cho hệ đa tiêu phân giải phóng theo nhịp Cơ chê trên được rút ra từ kết quả nghiên cứu của tác giả Narisawa và cộng sự dựa trên một loạt các thí nghiệm đánh giá ảnh hưởng của polyme acrylat chứa nhóm -

N (C H 3 )3+; ảnh hưởne của khả năn? thay thế ion của Eudra^it RS với các acid hữu cơ khác nhau; ảnh hưởng của dạng phân ly và không phân ly của acid succinic lên thời gian tiềm tàng và tốc độ giải phóng của theophylin trong pellet được bao bằng Eudragit RS [30]

M ột hệ tương tự được thiết kế bởi Beckert và cộng sự gồm các pellet trơ được bao bằng hỗn hợp theophylin và natri acetat bên trong và lóp Eudragit RS30D bên ngoài Thời gian tiềm tàng tăng khi tăng bề dày lóp màng ngoài Tốc độ giải phóng của theophylin không phụ thuộc vào bề dày màng bao nhưng phụ thuộc vào tỷ lệ muối natri acetat [8]

d) Hệ phân phổi thuốc theo nhịp sử dụng nút kiểm soát giải phóng

Hệ này được thiết kê dưới dạng nang thuốc gồm một vỏ nang bán thâm chứa thuốc và nút có khả năng trì hoãn giải phóng thuốc sau một khoảng thời gian tiềm tàng Nút có thể được làm từ những polyme thân nước có đặc tính trương nở, ăn mòn (HPMC, PVA, P E O ) bằng cách dập viên có kích thước phù hợp, viên có thể được bao hoặc khôna, được bao bane polyme bán thấm (hỗn họp Eudragit RS/ Eudragit RL ) trước khi đóng vào nang; hoặc được tạo

ra từ nhừn? tá dược thân dầu (glycerin monooleat, polyglycolated glycerid bão hòa ) bằng cách làm đông đặc tá dược sau khi đun chảy và rót vào nang

Khi hệ tiếp xúc với môi trường, xảv ra quá trình hòa tan, ăn mòn nút hoặc bật nút do sự trương nở của polyme tạo nút hoặc do tác động của lực thâm thâu trong nang N hư vậy, dược chất sẽ bị trì hoãn giải phóng sau một khoảng thời gian tương ứ n s với khoảng thời gian xảy ra quá trình trên (thời gian tiêm tàng) Khi nút bị ăn mòn hoàn toàn hoặc bật ra khỏi nang, thuốc sẽ nhanh chóns; giải phóna vào môi trường, tạo ra pha giải phóng nhanh sau thời gian tiềm tàng [16] [20].

kỹ thuật tạo vỏ nang hòa tan rất phức tạp và tá dược này cũng chưa được kiểm chứng Do đó một hệ nang thứ 2 ra đời dựa trên kỹ thuật Pulsincap, ít phức tạp hơn được phát triên bởi Schere DDS Ltd, trong đó vỏ nang PEG-liên kêt

15

chéo được thay bằng vỏ nang gelatin được bao bằng EC và L-HPC được phối hợp trong công thức thuốc nhằm thúc đẩy sự giải phóng nhanh và hoàn toàn của thuốc sau khi nút bật Tuy nhiên việc tạo nang hòa tan có độ che phủ thích hợp để kiểm soát tốt cơ chế bật nút cũng rất phức tạp và tốn kém, không phù họp cho việc ứng dụng trên quy mô lớn Đe khác phục nhược điếm này, hệ nút ăn mòn đã ra đời dựa trên kỳ thuật Pulsincap với rất nhiều các nghiên cứu của các tác giả, như nghiên cứu của Ross và cộng sự sử dụng hỗn hợp

M ethocel 100LV và lactose làm nguyên liệu nút ăn mòn [3 3 ] Tiêu biêu là nghiên cứu của Krogel I.và Bodmeier R dựa trên một thân nang bán thấm polypropylen chứa dược chất là ibuprofen và chlorpheniram in maleat, tá dược sủi bọt có tác dụng đẩy mạnh giải phóng và một nút thân nước có đặc tính trương nỏ' ăn mòn Tá dược có sự khác nhau vê tính chât hóa lý như là HPMC có độ nhớt khác nhau, polyvinyl alcol và PEO được dùng làm nút Giai đoạn tiềm tàng của hệ chứa chlophenamine maleat và ibuprofen phụ thuộc vào loại và lượng polyme Ngoài ra, nút còn được làm từ hỗn hợp pectin và pectinase, khi tiếp xúc với nước pectinase sẽ xúc tác phản ứng thủy phân pectin Ket quả cho thấy thời gian tiềm tàng có thế được kiêm soát bởi tỷ

lệ pectin/pectinase hay tổng khối lượng của nút [23]

Khác với hệ Pulsincap, hệ PORT (The Programmable Oral Release Technologies system) lại dựa trên cơ chế đây nút băng áp lực thâm thâu Hệ gồm 1 vỏ nang gelatin được bao băng cellulose acetat chứa 2 liêu thuốc được ngăn cách bằng một nút thân dầu (Gelucire 50/2) Liều thứ nhất giải phóng tức thì sau khi nắp nang hòa tan và liều thứ hai giải phóng sau khi nút bật ra khỏi nang, ơ liều thứ hai này, trong công thức thuốc có thêm tá dược thẩm thấu, để tạo ra áp lực đẩy nút ra khỏi nang Thời gian tiềm tàng phụ thuộc vào bề dày màng cellulose acetat, bề dày của nút, và/hoặc lượng tá dược thẩm thau Ket quả nghiên cứu xạ hình gama trên 6 người tình nguyện

trone điều kiện ăn no và nhịn ăn cho thấy: sự giải phóng liều 2 không phụ thuộc vào thức ăn, thời gian tiềm tàng invivo có sự tương ứng với thời gian tiềm tàng in vitro [20],

e) Hệ phân phối thuốc theo nhịp sử dụng bơm thẩm thấu

Hệ này được thiết kế nhằm phân phối thuốc theo động học bậc không sau thời gian tiềm tàng với đích tác dụng tại ruột kết Do đó mô hình câu tạo của hệ này cũng tươne tự như hệ bơm thẩm thấu cơ bản gôm lõi nhân chứa thuốc và tá dược thẩm thấu và/ hoặc tá dược trương nở, được bao bằng lớp màng bán thấm trên có khoan một lồ có kích thước thích hợp vào tận lõi nhân

Sự khác biệt là ở chồ, hệ này có thêm lớp bao tan trong ruột ở ngoài cùng và/ hoặc lớp polyme trì hoãn giải phóng thuốc nằm ở giữa lớp màng bán thâm và lõi nhân để tạo ra thời gian tiềm tàng thích hợp trước khi thuốc được giải phóng [16]

M ột hệ tương tự hệ trên, trong đó, lõi viên chứa metoprolol fumarat; lớp thẩm thấu được thay bàng lớp trương nở chứa hỗn hợp HEC/dextran Sau khi hòa tan lóp màng ngoài cùng, nước thấm qua màng bán thẩm vào lóp trương nở, khi đó sẽ xảy ra các quá trình trương nở, hòa tan các thành phân gây trì hoãn sự giải phóng của thuốc Khi nước thấm vào trong lõi nhân, dược chất được hòa tan làm tăng áp lực bên trong dẫn tới thuốc được phân phối hằng định qua lỗ khoan Khi tiến hành thử nghiệm invivo trên chó, cho thây thời gian tiềm tàng trung bình và lượng thuốc còn lại sau 24 giờ phù họp với kết quả invitro, tuy nhiên tốc độ hấp thu thuốc giảm có thế do môi trường trong ruột [15]

1.2.2.2 Hệ giải phóng theo tác nhân kích thích

Dược chất được kích thích giải phóng nhờ nhũng yếu tố sinh học như: nhiệt độ, viêm, pH, enzym hay các tác nhân hóa học k h ác [27]

T rư ờ n g đk dư ợc hà n ộ i

T H Ư ' v a Ệ N

Nọày tháng 'năm 20

SỐSKCB: .

a) Hệ nhạy cảm với tác nhân hỏa học

Trong bệnh tiểu đường, một sổ hệ giải phóng thuốc theo nhịp đã phát triển dựa trên sự thay đổi nồng độ đường trong máu, glucose oxidase sẽ chuyển glucose thành acid aluconic làm thay đôi pH Bằng cách sử dụng các polyme nhạy cảm với pH (như N,N-dim ethylamino ethyl methacrylat, chitosan, polyol ) gắn với alucose oxidase cố định Khi nông độ glucose trona máu tăng, glucose oxidase chuyên hóa glucose thành acid gluconic làm thay đổi pH của hệ Sự thay đôi pH này sẽ làm trương nỏ' polyme, dẫn đên sự giải phóng insulin Khi insulin làm giảm nồng độ glucose trong máu, dẫn đến làm giảm acid gluconic do đó lóp polyme sẽ co lại, làm giảm giải phóng insulin [27]

b) Hệ nhạy cảm với nhiệt độ

Hệ kiêm soát quá trình giải phóng dược chất bằng cách sử dụng các polyme nhạy cảm với nhiệt độ, có thê trương nở hoặc co lại khi nhiệt độ thay đôi Ví dụ, Youn B và cộng sự đã nghiên cứu viên indomethacin giải phóng theo nhịp, sử dụng hồn hợp polyme N-isopropyl acrylamid và butyryl acrylamid, có khả năng trương nở ở nhiệt độ trong khoảng 20-30°c và giải phóng dược chất do quá trình khuêch tán Khi nhiệt độ tăns; đột ngột, hydrogel này co lại và tạo thành trên bê mặt một lớp gel đặc, n^ăn cản giải phóng dược chất [41]

c) Hệ nhạy cảm với p H

Cheng và các cộng sự đã nghiên cứu pellet chứa acid 5-aminosalicylic (5-ASA) giải phóng tại đại tràng Pellet được bao màng kiêm soát giải phóng gồm hỗn họp Eudrgit L I 00 và Eudragit S I 00 với các tỷ lệ khác nhau Ket quả cho thấy sự giải phóng của hệ phụ thuộc vào pH môi trường, tỷ ỉệ của Eudragit L 100/Eudragit S I 00 và độ dày màng bao Nghiên cứu dựa trên sự khác biệt về pH trong đường tiêu hóa (dạ dày 1,5, ruột non 5-7, đại tràng 6,0-

7,2) và sự hòa tan phụ thuộc vào pH của polyme để đưa ra hệ giải phóng tại đại tràng Eudragit L I 00 và S I 00 là hai loại polyme bắt đầu bị hòa tan ở pH 6,0-7,0 Hơn nữa khi pH 6,0 thì L I 00 bắt đầu hòa tan còn S I 00 thì không, nên tạo ra nhiều kênh trên màng vì vậy trong công thức nhiều L I 00 hơn thì kênh tạo ra nhiều hơn và 5-ASA giải phóng nhiều hơn, ở pH 7,2 thì cả hai loại polyme đều hòa tan nhưng L I 00 hòa tan nhanh hơn Vì vậy, nhiều L I 00 hon thì hệ giải phóng thuốc càng nhanh và nhiêu hơn [10].

1.2.2.3 Hệ giải phóng theo điều khiển bên ngoài

Dược chất được giải phóng nhờ các tác nhân kích thích bên ngoài như: lực từ trường, sóng siêu âm, điện trường Các tác nhân sẽ kích hoạt hệ eiải phóng ra một lượng thuốc nhất định theo chu kỳ sinh học của bệnh hoặc tại cơ quan đích, khi không sử dụng tác nhân nữa thì hệ sẽ dừng việc giải phóng thuốc [36]

Từ những năm 90 của thế kỉ 20, thuốc giải phóng theo nhịp được quan tâm nhiều và đã được ứng dụng với nhiều hoạt chất khác nhau

Sawada T và cộng sự đã nghiên cứu bào chế viên bao nifedipin với viên nhân bào chế bàng HPTR của nifedipin và lớp bao là hồn hợp PEG 6000

và PEO được bao dập.cho thời gian tiềm tàng 2,5h tới 8,5h tùy theo tỷ lệ polyme của màng bao Kết quả cho thấy: việc nghiên cứu bào chế HPTR nifedipin cho phép làm tăng độ tan của nifedipin do chuyển dạng kết tinh Thời gian tiềm tàng tăng từ 2,5-8,5 giờ khi lượng PEO ở lóp bao tăng Nifedipin giải phóng nhanh sau pha tiềm tàng theo cơ chế trương nở và ăn mòn màng bao Các polyme PEG HPMC tùy theo tỷ lệ có ảnh hưởng đến pha tiềm tàng cũng như khả năng giải phóng hoạt chất ra khỏi viên Kêt quả cho thấy thời gian tiềm tàng trong nghiên cứu in vivo là tương đương và có thê dự

19

đoán được từ nghiên cửu in vitro Từ đó có thể nghiên cứu viên nén giải phóng theo nhịp để thời gian giải phóng dược chất đúng thời đi êm huyêt áp tăne; cao vào buổi sáng N hư vậy, việc dùng thuốc sẽ nâng cao hiệu quả điêu trị hơn [35].

Tràn Vân Anh cũng đã nghiên cứu dạng viên nén nifedipin giải phóng theo nhịp với HPTR nifedipin có chat mans, PVP và lóp bao kiêm soát giải phóng sử dụng HPMC K4M hoặc hồn họp EC/lactose đe bao dập Ket quả nghiên cứu cho thấy lớp bao tỷ lệ EC/lactose là 3/1 có thời gian tiềm tàng và

sự giải phóng dược chất sau đó đạt mục tiêu và ôn định hơn khi dùng màng bao là HPMC K4M do EC không tan, không trương nở nên không làm tăng

độ nhót của môi trường cản trở hấp thu [4]

CHƯƠNG 2: ĐÓI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u 2.1 Nguyên vật liệu

Bảng 2.1: N guyên vật liệu

19 N ifedipin chuân Viện kiêm nghiệm DĐVN IV

21

2.2 Thiết bị nghiên cứu

- Máy đo thể tích biểu kiến ERW EKA SVM (Đức)

- Máy xay bột IKA Labortecnik MF 100 Basic

- M áy khuấy từ IKA RH basic KT/C

- Máy quang phổ U-1800 Hitachi

- Máy thử hòa tan ERW EKA DT 600(Đức)

- Máy dập viên tâm sai Trune Quốc

- Máy đo lực gây vỡ viên ERW EKA (Đức)

- Cân xác định hàm âm Satorius MA 30 (Đức)

- M áy trộn bột lập phương ERW EKA

- Máy nhào ẩm ERW EKA

- Hệ thống sắc ký lông hiệu năng cao Thermo Finigan

- Máy đo độ mài mòn Pharm atest PTF 20E (Đức)

- Tủ vi khí hậu Clinmacell

- Nồi bao truyền thống

Và một sổ dụng cụ thí nghiệm khác

2.3 NỘI DUNG NGHIÊN CỨƯ

2.3.1 Xây dụng đường chuân của nifedipin

2.3.2 Nghiên cứu bào chế HPTR của nifedipin với chất mang PEG 60002.3.3 Nghiên cứu bào chế viên nén với HPTR của nifedipin

2.3.4 Nghiên cứu bào chế viên bao nifedipin 20mg giải phóng theo nhịp

2.4 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ ư

2.4.1 Phưong pháp xây dựng đưòng chuẩn của nifedipin

Đường chuẩn của nifedipin được xây dựng trong 2 môi trường:

• D une dịch đệm phosphat pH 6,8 có 1% (w/v) Tween 80 (môi trườnghòa tan)

Cách tiến hành:

Cân chính xác khoảng 50mg nifedipin chuân cho vào bình định mức 100ml, thêm 10ml methanol, siêu âm đên khi nifedipin tan hết, bô sung dung dịch đệm phosphat pH 6,8 có 1% (w/v) Tween 80 vừa đủ 100ml Siêu âm 15phút, được dung dịch gốc có nồne độ 50.10’2mg/ml

Từ dung dịch gốc pha thành các dung dịch có dãy nồng độ 20, 25,30,

35, 40, 45ịig/ml bằng dung dịch đệm phosphat pH 6,8 có 1% (w/v) Tween 80 Các dung dịch được siêu âm trong 15 phút, lọc trong và đo mật độ quang ở bước sóng 340nm

• D uns dịch HC1 pH 1,2 có 1% (w/v) Tween 80

Cách tiến hành:

Cân chính xác khoảng 50mg nifedipin vào bình định mức lOOml hòa tan hoàn toàn trong 10ml methanol, thêm dung dịch pH 1,2 có 1% (w/v) Tween 80 vừa đủ 100ml được dung dịch sốc

Từ dung dịch gốc pha thành các dung dịch có dãy nồng độ 20, 25,30,

35, 40, 45fig/ml bằna dung dịch HC1 pH 1,2 có 1% (w/v) Tween 80 Các dung dịch được siêu âm trong 15 phút, lọc trong và đem đo quang ở bước sóng 340nm

Từ đó xây dựng phương trình hồi qui thực nghiệm, vẽ đồ thị biếu thị sự tương quan giữa nồng dun2 dịch nifedipin với mật độ quang

23

2.4.2 Phương pháp bào chế hệ phân tán rắn chứa nifedipin

HPTR nifedipin với chất mang PEG 6000 (1:2) được bào chế bằng phương pháp đun chảy:

- Cân nifedipin và PEG 6000 theo tỉ lệ 1:2

- Đun chảy PEG 6000 tronẹ nồi cách thuỷ với nhiệt độ 60-70°C đến khi PEG 6000 chảy lỏng hoàn toàn

- Thêm nifedipin vào PEG 6000 để tạo thành hồn họp trong suốt

- Thêm 0,2% Aerosil vào hệ phân tán trên, khuấy cho đến khi đồngnhất

- Làm lạnh hồn họp trên bằng nước đá, trong quá trình làm lạnh tiếp tục khuấy trộn đến khi đông rắn hoàn toàn

- N ghiền và rây qua rây 0,6mm được HPTR nifedipin

- HPTR để trong túi polyethylen và tránh ánh sáng

2.4.3 Phương pháp bào chế viên nén có hệ phân tán rắn nifedipin

• Viên nén nifedipin hàm lượng 20mg được bào chế theo phương pháp dập thẳng với các tá dược: Era-Tab, Avicel pH 102, natri croscarmellose, L- HPC, magnesi stearat, Aerosil Mỗi mẻ 150g viên

• Bào chế viên nén NF được mô tả ở sơ đồ 2.1:

• Các bước bào chế viên như sau:

- Era-Tab, Avicel, natri croscannellose, L-HPC rây qua cỡ rây 250 (am

- HPTR NF-PEG với các tá dược trên được trộn đều cho đồng nhất

- Avicel được rây qua cỡ rây 180 jam, trộn đều với hồn hợp bột trên

- Dập viên với bộ chày cối đường kính 0 = 7 m m , lực gây vỡ viên

F=5 Viên sau khi bào chế để ổn định 2 ngày trong túi polyethylen, tránh ánh sáng để sử dụng cho các thực nghiệm đánh giá viên nén và bao viên

Viên nén NF đã bào chế được bao bằng nồi bao truyền thống, sử dụng các tá dược sau:

- Polyme tạo màng: Eudragit hoặc EC

- Chất hoá dẻo: TEC hoặc DBP

- Các tá dược độn, chống dính: magnesi stearat, titan dioxyd

- Hồn hợp dung môi: isopropanol và aceton

Pha dịch bao

Dịch bao được pha dưới dạng hỗn dịch qua các bước như sau:

• Polyme được cân theo công thức, ngâm trương nở và hòa tan trong một lượng dung môi

• Magnesi stearat và titan dioxyd được nghiền mịn, thêm chất hóa dẻo trộn thành bột nhão, phối hợp với dung dịch trên

• Bô sung dung môi vừa đủ

• Hồn dịch bao khuấy trên máy khuấy từ trong 2-3 giờ trước khi bao

s Tiến hành bao

• Cho viên vào nồi bao, thổi khí nóng sấy trong 15 phút với nhiệt độ khoảng 45-50°C

25

• Dùng súng phun phun dịch bao vào bề mặt viên với tốc độ phun khoảnạ lm l/phút.

• Thổi khí nóng để sấy viên liên tục, duy trì nhiệt độ sây 45-50°C

• Quá trình bao kết thúc khi viên đạt khối lượng màng bao theo yêu cầu

• Tiếp tục thổi khí nóng để làm khô viên trong 15 phút

• Sấy tĩnh viên đã bao trong 30 phút ở nhiệt độ 45-50°C.

Mồi mẻ bao có khoảng lOOg viên nhân.Viên sau khi bao được đê ôn định trong 2 ngày, tránh ánh sáng trước khi tiến hành các thí nghiệm tiêp theo

2.4.5 Phương pháp đánh giá

2.4.5.1 Phương pháp đánh giá HPTR

a Định lượng nifedipin trong HPTR

♦♦♦ Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao: Tiến hành theo USP 31 [38],

> Pha động : hồn họp nước-acetonitril-methanol (50:25:25)

> Hệ thống sắc ký: Cột C18, detector 265mn, kích thước cột 25cmx 4,6mm, chất nhồi cột 5|im

> Chuấn bị mẫu:

- Mau chuẩn: cân chính xác khoảng lOmg nifedipin chuẩn cho vào bình định mức 100ml, siêu âm cho tới tan hoàn toàn, lọc qua màng 0,45|im , được dung dịch có nồng độ 0,lm g/m l

84mg nifedipin cho vào bình định mức 50ml có sẵn 26ml nước, lắc kỹ thành hồn dịch đồng nhất, thêm hồn họp acetonitril : methanol (1:1) đên vạch Khuấy trên mày khuấy từ trong 30 phút Sau đó, ly tâm với tốc độ 3000 vòng/phút trong 10 phút Lấy 3ml dịch trong cho vào bình định mức 50ml bô sung pha động vừa đủ Lọc dung dịch qua màng 0,45 |im được dung dịch định lượng nông độ 0,lm g/m l

> Tốc độ dòng lm l/phút

> Thể tích tiêm mẫu 20|il

Hàm lượng nifedipin được tính theo công thức:

Trong đó:

c t (m g /m l): N ồng độ mẫu thử

Cc (mg/ml): N ồng độ dung dịch nifedipin chuân

ru, rs : Diện tích pic của mẫu thử và mầu chuân tưong ứng

- Thiết bị: máy cánh khuấy, tốc độ cánh khuấy 100 ± 0,5 vòng/phút

- Môi trường: 900 ml dung dịch đệm phosphat pH 6,8 với 1% Tween 80

27

N guyên tắc chuna của phương pháp phân tích câu trúc tinh thê và thành phần pha bằng; nhiễu xạ tia X dựa trên hiện tượng nhiễu xạ tia X của mạng tinh thể khi thỏa mãn điều kiện Bragg:

2dsin9= nX

Trong đó d là khoảne cách giữa các mặt nguyên tử phản xạ, 9 là góc

phản xạ, X là bước sóng của tia X và n là sổ bậc phản xạ Tập họp các cực đại

nhiễu xạ Bragg dưới các eóc 20 khác nhau có thê được ehi nhận băng sử dụnạ phim hay detector Trên cơ sở đó, phân tích được các đặc trưng về cấu trúc tinh thể, độ đơn pha và nhiều thông số liên quan khác của mẫu khảo sát Bước

sóng tia X tới từ bức xạ K a của Cu là: Xa - 1,54056Ả.

d Theo dõi độ ôn định của HPTR

HPTR sau khi bào chế được bâo quản trong túi polyethylen và tránh ánh sáng ở 2 điều kiện:

• Điều kiện thường: phòng thí nghiệm

• Điều kiện lão hóa cấp tốc: nhiệt độ 40 ± 2 ° c , độ ẩm 75 ± 5%.

Sau 3 tuần, 6 tuần, 12 tuần, các mẫu được đem thử hoà tan, định lượng,

đo pho nhiễu xạ tia X đe sơ bộ đánh giá độ ôn định của HPTR

- Phương pháp đo độ cứng của viên nén Sử dụng máy đo độ cứng {Hardness Tester) Mồi lân thử 10 viên, lực gây vỡ viên trung bình được tính

ra Kp

- Phương pháp đo độ m ài mòn : Sử dụng máy đo độ mài mòn (abrasion

tester), theo phương pháp có ghi trong USP 31 [38] Cân chính xác khoảna

6,5g viên, cho vào trổng quay, quay 100 vòng Lấy viên ra làm sạch bụi và cân lại Độ mài mòn được tính bans phần trăm khối lượng bị giảm đi so với khối lượng ban đầu

- Phương pháp đánh giá độ đồng đều khối lượng: Cân khối lượng của

20 viên, tính khối lượng truna bình của một viên Cân khối lượng của từng viên, so sánh với khối lượng trung bình của mâu

% chênh lệch so với khối lượne trung bình viên theo Dược điên Việt Nam IV [2] quy định đối với viên khối lượne từ 80-250mg là ±7,5%

- Phương ph áp định lượng nifedipin trong viên:

Phương pháp săc kỷ ỉ ỏng hiệu năng cao (HPLC):

> Điều kiện sắc ký tương tự phương pháp ghi ở mục 2.4.5.1.

> Chuẩn bị mẫu:

- Mâu chuẩn: cân chính xác khoảng lOmg nifedipin chuân cho vào bình định mức 100ml, siêu âm cho tới tan hoàn toàn, lọc qua màng 0,45|im, được dung dịch có nồng độ 0,lm g/m l

- Mau thử: Lấy 10 viên nén NF, nghiền thành bột mịn Cân chính xác

một lượng bột tương đương với 84mg nifedipin cho vào bình định mức 50ml

có sẵn 26ml nước, lắc kỹ thành hồn dịch đồng nhất, thêm hỗn họp acetonitril : methanol (1:1) đến vạch Khuấy trên mày khuấy từ trong 30 phút Sau đó, ly tâm với tổc độ 3000 vòng/phút trong 10 phút Lấy 3ml dịch trong cho vào bình định mức 50ml bô sung pha động vừa đủ Lọc qua màng 0,45fim được dung dịch định lượng nồng độ 0,lm g/m l

> Tốc độ dòng lm l/phút

^ Thể tích tiêm mẫu 20(^1

Hàm lượng nifedipin được tính tươnạ tự theo mục 2.4.5.1

- Phương pháp thử hòa tan:

Các điều kiện thử như sau: tương tự thử hòa tan HPTR

Thử 4 cốc, 1 viên NF/ cốc

Phần trăm nifedipin giải phóng từ viên tại từng thời điếm được tính theo cône thức:

29

mt, khối lượng thực, khối lượng lý thuyết của viên

V, thể tích môi trường hòa tan (ml)

%DC % dược chất trong viên theo định lượng

f hệ số pha loãng

2.4.5.3 Phưong pháp đánh giá viên bao nifedipin giải phóng theo nhịp

- Phương pháp định lượng: tiến hành tương tự như phương pháp định

lượng ghi trong mục 2.4.5.2

- Phương ph áp th ử hòa tan:

> Thiết bị: Máy cánh khuấy, tốc độ cánh khuấy 100±0,5 vòng/ phút

> Môi trường: 1) 900ml HC1 0,1N với 1% Tween 80 thử trong 2 giờ đầu

2) 900ml dung dịch đệm phosphat pH 6,8 với 1% Tween

80 thử trong các giờ tiếp theo

> Thời gian lấy mẫu: sau mồi khoảng thời gian 15 phút, mẫu được lây đoquang ở bước sóng 340nm Tính % nifedipin giải phóng căn cứ vào mâu chuẩn của nifedipin trong cùng môi trường

Phần trăm nifedipin giải phóng từ viên tại từng thời điếm được tính theo công thức: tươna, tự mục phương pháp thử hòa tan viên nén NF chưa bao

- Phương ph áp đảnh giả thời gian tiềm tàng và tốc độ giải phóng dược chất từ viên bao

Phần trăm giải phóng được tính theo phươne trình Hopfenberg:

chương trình chạy trên nền phần mềm M athcad 14

Từ đó tính ra các giá trị T 10,T50 và T90 suy ra từ công thức trên:

C ( % ) = 100 X [ 1 _ ( i - k , x t 2)p]

Trong đó: c (%): phân trăm dược chất giải phóng ở thời điếm t:

t = t c - t o

tc : thời gian dược chất giải phóng được c% tính từ lúc thử

t0: thời gian dược chất chuấn bị giải phóng tính từ lúc thử

k] và p là các hăng số thực nghiệm được xác định từ

31

CHƯƠNG 3: KÉT QUẢ NGHIÊN c ứ u

3.1 Xây dựng đường chuẩn của nifedipin

Xây dụng đường chuẩn của nifedipin theo phương pháp ghi ở mục2.4.1 Kết quả được trình bày ở bảng 3.1 và hình 3.1:

Bảng 3.1 M ật độ quang của nifedipin trong dung dịch HCỈ 0,1 N và đệm phosph at p H 6,8 với 1% Tween 80

N hăn x é t: K et quả cho thấy trong khoảng khảo sát có sự phụ thuộc

tuyển tính giữa nồng độ và mật độ quang của nifedipin trong dung dịch HC10,1N với 1% Tween 80 có hệ số tương quan 0,9993, trong đệm phosphat pH

6 , 8 với 1% Tween 80 có hệ số tương, quan 0,9992 Do vậy có thể sử dụng phương pháp đo quang với các bước sóng trên đê định lượn£ nifedipin trong môi trường hòa tan

y = 0,0137x +0.021