Nghiên cứu bào chế viên theophylin giải phóng theo nhịp bằng phương pháp bột khô

NGUYỄN THỊ HƯƠNGNGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN THEOPHYLIN GIẢI PHÓNG THEO NHỊP BẰNG PHƯƠNG PHÁP BAO BỘT KHÔ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 05/2014... NGUYỄN THỊ HƯƠNGNGHIÊN CỨU BÀO CHẾ

NGUYỄN THỊ HƯƠNG

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN

THEOPHYLIN GIẢI PHÓNG THEO NHỊP BẰNG PHƯƠNG PHÁP BAO BỘT KHÔ

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 05/2014

NGUYỄN THỊ HƯƠNG

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN

THEOPHYLIN GIẢI PHÓNG THEO NHỊP BẰNG PHƯƠNG PHÁP BAO BỘT KHÔ

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 05/2014

T.S Nguyễn Thạch Tùng và ThS Nguyễn Huy Tuấn đã luôn luôn tận tâm hướng

dẫn, động viên và giúp đỡ em trong quá trình học tập và nghiên cứu khoa học

Em xin được gửi lời cảm ơn tới toàn thể thầy cô giáo, các anh chị kỹ thuật viên

Bộ môn Bào chế đã hết lòng quan tâm, giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất để em hoàn thành được khóa luận này

Em cũng xin chân thành cảm ơn tới Ban giám hiệu, các thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội đã cùng với tri thức và tâm huyết, truyền đạt cho em những kiến thức quý báu trong suốt thời gian học tập tại trường

Cuối cùng, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, những người bạn, người anh, chị, em đã luôn ở bên, quan tâm, động viên em vượt qua khó khăn trong cuộc sống và học tập, là động lực để em học tập, rèn luyện và nghiên cứu tại Trường Đại học Dược Hà Nội

Hà Nội, ngày 14 tháng 05 năm 2014

Sinh viên Nguyễn Thị Hương

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 2

1.1 Đại cương về theophylin 2

1.1.1 Công thức hóa học 2

1.1.2 Tính chất 2

1.1.3 Đặc điểm dược động học 2

1.1.4 Tác dụng dược lý 2

1.1.5 Chỉ định, chống chỉ định 2

1.1.6 Liều dùng 3

1.1.7 Một số chế phẩm của theophylin có trên thị trường 3

1.2 Đại cương về thuốc giải phóng theo nhịp 3

1.2.1 Khái niệm thuốc giải phóng theo nhịp sinh học 3

1.2.2 Ưu nhược điểm của thuốc giải phóng theo nhịp sinh học 4

1.2.3 Phân loại thuốc giải phóng theo nhịp sinh học 4

1.2.4 Một số nghiên cứu về theophylin giải phóng theo nhịp 6

1.3 Đại cương về phương pháp bao bột khô 7

1.3.1 Khái niệm 7

1.3.2 Ưu, nhược điểm 7

1.3.3 Phân loại phương pháp bao bột khô 7

1.3.4 Cơ chế hình thành lớp vỏ bao 9

1.3.5 Một số yếu tố ảnh hưởng tới hình thành lớp vỏ bao 10

1.3.6 Một số nghiên cứu về phương pháp bao bột khô 12

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14

2.1 Nguyên liệu và thiết bị 14

2.1.1 Nguyên liệu 14

2.1.2 Thiết bị nghiên cứu 15

2.2 Nội dung nghiên cứu 15

2.3 Phương pháp thực nghiệm 15

2.3.1 Phương pháp xây dựng đường chuẩn 15

2.3.2 Phương pháp bào chế 16

2.3.2.1 Phương pháp bào chế viên nhân 16

2.3.2.2 Phương pháp bao lớp kiểm soát giải phóng (phương pháp bao bột khô) 16 2.3.3 Phương pháp đánh giá 17

2.3.3.1 Phương pháp đánh giá viên nhân 17

2.3.3.2 Phương pháp đánh giá viên bao 19

2.3.3.3 Phương pháp đo nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh 20

2.3.3.4 Phương pháp đánh giá hình ảnh bề mặt và mặt cắt ngang lớp vỏ bao 21

CHƯƠNG 3 THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 22

3.1 Xây dựng đường chuẩn về mối tương quan giữa nồng độ và mật độ quang 22

3.2 Xây dựng công thức bào chế viên theophylin giải phóng theo nhịp bằng phương pháp bao bột khô 22

3.2.1 Xây dựng công thức viên nhân chứa 100 mg theophylin 23

3.2.1.1 Ảnh hưởng của tá dược rã 23

3.2.1.2 Ảnh hưởng của tá dược độn 24

3.2.2 Xây dựng công thức lớp vỏ bao theophylin giải phóng theo nhịp bằng phương pháp bao bột khô 26

3.2.2.1 Ảnh hưởng của talc 27

3.2.2.2 Ảnh hưởng của loại HPMC 29

3.2.2.3 Ảnh hưởng của tỉ lệ khối lượng lớp vỏ bao 30

3.2.2.4 Ảnh hưởng của chất tạo kênh 31

3.2.2.5 Ảnh hưởng của chất hóa dẻo 34

3.3 Đánh giá ảnh hưởng của yếu tố thuộc quy trình ủ tới giải phóng dược chất từ viên bao 37

3.3.1 Ảnh hưởng của nhiệt độ ủ 37

3.3.1.1 Ảnh hưởng của nhiệt độ ủ tới nhiệt chuyển độ hóa thủy tinh của màng phim HPMC K4M 37

3.3.1.2 Ảnh hưởng của nhiệt độ tới hình ảnh bề mặt và mặt cắt lớp vỏ bao 38

3.3.1.3 Ảnh hưởng của nhiệt độ ủ lên giải phóng dược chất 40

3.3.2 Ảnh hưởng của thời gian ủ 41

3.3.3 Ảnh hưởng của thời gian sau ủ 43

KÊT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 45

TÀI LIỆU THAM KHẢO 1

PHỤ LỤC 1……… PHỤ LỤC 2 5

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DĐVN IV Dược điển Việt Nam IV

HPMC Hydroxyl propyl methyl cellulose

L-HPC Hydroxypropyl cellulose trọng lượng phân tử thấp

TLVB Tỉ lệ khối lượng lớp vỏ bao

DANH MỤC CÁC BẢNG

Trang

Bảng 1.1 Một số nghiên cứu về phương pháp bao bột khô 12

Bảng 3.1 Công thức viên nhân với một số loại tá dược khác nhau 23

Bảng 3.2 Phần trăm TPL giải phóng từ viên nhân sử dụng tá dược rã khác nhau 23

Bảng 3.3: Phần trăm TPL giải phóng từ viên nhân sử dụng tá dược độn khác nhau 25

Bảng 3.4 Thành phần công thức viên nhân 25

Bảng 3.5 Độ cứng, độ mài mòn, hàm lượng trung bình viên, khối lượng

trung bình viên CT4

26

Bảng 3.6 Công thức lớp vỏ bao với một số loại tá dược khác nhau 27

Bảng 3.7 Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao có tỉ lệ talc lớp vỏ bao

Bảng 3.9 Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao CT 4.3 ở các TLVB khác nhau 30

Bảng 3.10 Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao có các chất tạo kênh khác nhau 31

Bảng 3.11 Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao có tỉ lệ chất tạo kênh khác nhau 33

Bảng 3.12 Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao sử dụng các loại chất hóa

Bảng 3.14 Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao ủ ở những nhiệt độ khác

nhau trong 24 giờ

40

Bảng 3.15 Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao ủ ở 60oC trong các

thời gian khác nhau

42

Bảng 3.16 Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao ủ ở 60oC trong 24 giờ sau

các khoảng thời gian sau khác nhau

47

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ

Trang

Hình 1.1 Mô hình thuốc giải phóng thuốc theo nhịp 3

Hình 1.2 Hệ bao màng giải phóng theo nhịp 4

Hình 1.4 Hệ bơm thẩm thấu giải phóng theo nhịp 5

Hình 1.5 Sơ đồ minh họa các máy bao khô chất hóa dẻo 8

Hình 1.6 Sơ đồ minh họa máy bao khô dựa trên nhiệt kết dính 9

Hình 1.7 Minh họa cơ chế hình thành màng phim trong bao bột khô 9

Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ TPL và mật độ quang

đo tại bước sóng 272 nm

Hình 3.5 Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao bằng các loại HPMC khác nhau 29

Hình 3.6 Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao CT4.3 ở các TLVB khác nhau 30

Hình 3.7 Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao có các loại chất tạo kênh khác nhau 32

Hình 3.8 Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao có tỉ lệ chất tạo kênh khác nhau 33

Hình 3.9 Nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh của màng phim K4M với các loại

chất hóa dẻo khác nhau

34

Hình 3.10 Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao sử dụng các loại CHD

khác nhau

36

Hình 3.11 Nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh của màng phim K4M sử dụng DBP

và ủ ở các điều kiện khác nhau

Hình 3.14 Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao ủ ở 60oC trong 24 giờ sau

các khoảng thời gian khác nhau

43

Hình PL1 Sơ đồ bào chế viên nhân theophylin 100 mg PL 1

Hình PL2 Sơ đồ bao viên bằng phương pháp bao bột khô PL2

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hen phế quản là bệnh viêm mạn tính đường hô hấp khá phổ biến ở nước ta cũng như nhiều nước trên thế giới Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng, hen phế quản là một bệnh có diễn biến theo chu kì sinh học thể hiện ở các triệu chứng của hen trở nên trầm trọng hơn trong khoảng thời gian từ nửa đêm về sáng [20] Vì vậy yêu cầu đưa thuốc đúng thời điểm đóng vai trò quan trọng kiểm soát bệnh

Theophylin (TPL) là thuốc giãn phế quản dùng để chữa hen, tuy hiện nay không còn giữ vị trí như trước đây, nhưng do giá rẻ và dễ kiếm nên hiện vẫn được dùng phổ biến và có mặt trong danh mục thuốc thiết yếu Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu

về dạng thuốc giải phóng theo nhịp (GPTN) chứa theophylin [4], [19], [37], tuy nhiên

ở Việt Nam vẫn chưa có nghiên cứu nào được thực hiện

Trong lĩnh vực sản xuất dược phẩm, có rất nhiều kỹ thuật để bào chế viên kiểm soát giải phóng trong đó công nghệ bao viên được ra đời từ rất sớm và được áp dụng khá phổ biến Tuy nhiên, công nghệ bao bằng dung môi có các nhược điểm đó là sử dụng nhiều dung môi, tiêu tốn nhiều năng lượng, hiện tượng lão hóa trong quá trình bảo quản Ở Việt Nam, kỹ thuật bao khô chủ yếu ứng dụng trong bao đường và hầu như chưa có nghiên cứu nào nhằm ứng dụng kỹ thuật bao khô trong kiểm soát giải phóng dược chất

Xuất phát từ những vấn đề trên, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế viên theophylin giải phóng theo nhịp bằng phương pháp bao bột khô” với mục tiêu

sau: Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên theophylin 100 mg giải phóng theo

nhịp bằng phương pháp bao bột khô có thời gian trì hoãn giải phóng khoảng 6-7 giờ

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Đại cương về theophylin

- Hấp thu đường uống bị chậm lại nhưng không bị giảm bởi thức ăn

- Sau khi uống nang theophylin hoặc viên nén không bao, thường đạt nồng độ đỉnh trong huyết thanh sau 1 - 2 giờ

- Thời gian bán thải theophylin biến thiên rộng

- Theophylin chuyển hóa ở gan và bài tiết cùng những chất chuyển hóa qua thận Lượng nhỏ theophylin không chuyển hóa được bài tiết trong phân [3], [36]

1.1.7 Một số chế phẩm của theophylin có trên thị trường

- Theophylin 100 mg (công ty CPDP Tirpharco) viên nén bao phim 100 mg

- THEOSTAT LP (PIERRE FABRE MEDICAMENT PRODUCTION) viên nén giải phóng chậm 100 mg

- Diaphyllin (Gedeon Richer): dung dịch tiêm 240 mg/5 ml theophylin ethylendiamin

- Theophylin 200 mg (công ty dược phẩm quận 8): viên nén bao đường 200 mg

1.2 Đại cương về thuốc giải phóng theo nhịp

1.2.1 Khái niệm thuốc giải phóng theo nhịp sinh học

Hệ GPTN là hệ giải phóng thuốc nhanh, hoàn toàn trong thời gian ngắn sau một khoảng thời gian không giải phóng định trước hay gọi là thời gian tiềm tàng (tlag) Hệ được thiết kế dựa trên nhịp hay đồng hồ sinh học của cơ thể nhằm mục đích vận chuyển thuốc tới đúng nơi, đúng lượng do đó tăng hiệu quả điều trị và tăng khả năng tuân thủ của bệnh nhân [5], [14], [19], [23]

Hình 1.1 Mô hình thuốc giải phóng thuốc theo nhịp [5], [23]

1.2.2 Ưu nhược điểm của thuốc giải phóng theo nhịp sinh học

1.2.2.1 Ưu điểm

- Tăng hiệu quả điều trị do thuốc được giải phóng tại ví trí đích, hoặc thời điểm giải phóng thuốc phù hợp với nhịp sinh học hay bệnh trong cơ thể

- Giảm liều, giảm được số lần dùng thuốc, do đó có thể giảm được chi phí điều trị

- Tránh kích ứng, hoặc giảm tác dụng tại một vị trí nào đó trong đường tiêu hóa khi

sử dụng đường uống [5]

1.2.2.2 Nhược điểm

- Thiết kế dạng bào chế đòi hỏi các kĩ thuật phức tạp, chi phí sản xuất có thể cao hơn

- Thiết kế và đánh giá thử nghiệm in vitro, in vivo phức tạp, cần nhiều kỹ thuật và

thiết bị hiện đại như: cộng hưởng từ hạt nhân [5]

1.2.3 Phân loại thuốc giải phóng theo nhịp sinh học

Có nhiều cách phân loại thuốc giải phóng theo nhịp, trong đó phân loại theo phương pháp thiết kế hệ GPTN dễ dàng áp dụng trong thực tế, gồm 3 loại:

- Hệ GPTN dựa trên màng bao kiểm soát giải phóng

- Hệ GPTN dựa trên nút kiểm soát giải phóng

- Hệ GPTN bằng bơm thẩm thấu [18]

1.2.3.1 Hệ giải phóng theo nhịp dựa trên màng bao kiểm soát giải phóng

- Đặc điểm: hệ gồm nhân chứa dược chất được bao một lớp màng kiểm soát giải phóng có đặc tính trương nở, ăn mòn; nứt vỡ hoặc có khả năng tăng tính thấm Mô hình:

Hình 1.2 Hệ bao màng giải phóng theo nhịp

(a): lõi chứa thuốc (viên nén, nang, …) (b): màng bao kiểm soát giải phóng:

+ Polyme tạo màng trương nở, ăn mòn: HPMC, HPC, Eudragit L,

các loại sáp có khả năng nóng chảy hoặc ăn mòn như sáp ong, sáp Carnauba,… + Eudragit RS, Eudragit RL có khả năng tăng tính thấm khi có mặt các acid hữu

cơ như: acid acetic, acid succinic, …[18]

1.1.3.2 Hệ giải phóng theo nhịp dựa trên nút kiểm soát giải phóng

Hệ nang chứa nút kiểm soát giải phóng, khi tiếp xúc với môi trường, nắp nang nhanh chóng bị hòa tan, tiếp theo nút được đẩy ra khỏi thân nang do áp lực từ trong

hoặc tự trương nở, ăn mòn

Mô hình:

Hình 1.3 Hệ nút giải phóng theo nhịp

(a): dược chất và tá dược

(b): nắp nang tan trong nước

(c): thân nang không thấm hoặc bán thấm (d): nút kiểm soát giải phóng

(e): liều giải phóng nhanh [18]

- Nguyên liệu: HPMC, PVA,… tạo nút trương nở, hoặc tá dược thân dầu như glucire,…tạo nút tự bật ra khỏi nang [18]

1.2.3.3 Hệ kiểm soát giải phóng bằng bơm thẩm thấu

- Hệ gồm viên nén hai lớp: chứa dược chất và polyme trương nở bao toàn bộ bằng màng bán thấm với các lỗ khoan lase Giữa lớp màng bán thấm và nhân có thêm một lớp bao thân nước để kéo dài trì hoãn giải phóng

- Mô hình:

Hình 1.4 Hệ bơm thẩm thấu giải phóng theo nhịp

(a): công thức thuốc

(b): polyme trương nở

(c) : lớp bao thân nước

(d): lớp bao thẩm thấu

(e) : lỗ khoan lase [18]

- Nguyên liệu: polyme bao màng bán thấm: cellulose acetat, …

Tá dược tăng áp lực thẩm thấu: NaCl, KCl, … [18]

Nhận xét: nguyên liệu và phương pháp bào chế hệ giải phóng theo nhịp ngày càng

được nghiên cứu rộng rãi, có nhiều ứng dụng trong thực tế Trong đó, hệ có màng bao trương nở ăn mòn có mô hình thiết kế khá đơn giản (có thể chỉ cần 1 loại polyme

để bao một lớp màng kiểm soát giải phóng), qui trình bào chế đơn giản (có thể bao dập tạo viên nén hoặc bao màng phim một lớp polyme kiểm soát giải phóng) phù hợp

để áp dụng phương pháp bao bột khô

1.2.4 Một số nghiên cứu về theophylin giải phóng theo nhịp

Năm 2007, Mastiholimath V.S và cộng sự đã tiến hành bào chế thân nang

không thấm nước chứa vi nang (TPL, Eudragit L100, Eudragit S100) được bào chế bằng phương pháp nhũ hóa bốc hơi dung môi Nút đóng thân nang chứa các khối lượng khác nhau hoặc HPMC, natri alginat hoặc gôm guar Thân và nắp nang được dính bằng dung dịch EC 5% trong cồn Cả hệ được bao nhúng trong dung dịch CAP 5%, dung môi là hỗn hợp aceton: ethanol = 8:2, chất hóa dẻo là DBP (0,75%) Kết quả: hệ đạt được mục tiêu giải phóng tại đại tràng, tlag phụ thuộc thời gian và pH,

có thể đạt được từ 2-24 giờ [19]

Năm 2010, Tekade A R và cộng sự nghiên cứu bào chế hạt kép TPL liên kết

chéo được chuẩn bị bằng cách nhỏ hỗn dịch theophylin, delonix regiagum và natri alginat vào dung dịch CaCl2 sau đó vào dung dịch AlCl3 ở các nồng độ khác nhau Các hạt tiếp tục được bao bằng Eudragit L100 và Eudragit S100

Kết quả: hệ đạt giải phóng theo nhịp với tlag thử trên in vitro 5-7 tiếng, kết quả chụp

huỳnh quang trên thỏ cho thấy viên còn nguyên vẹn trong 6 tiếng [37]

Năm 2011, Bhat và cộng sự tiến hành bao hỗn hợp chứa TPL, aerosil và đường

lên lõi đường sử dụng tá dược dính là dung dịch PVP K30, pellet thu được mang đi sấy Các nút nén hoặc nóng chảy bằng gôm xanthan, PVP liên kết chéo, carrageen hoặc veegum được bao nhúng hoặc nén với áp lực khác nhau, đặt vị trí trên cùng của thân nang đã chứa đầy thuốc Các nút nóng chảy được đưa vào bằng pipet Viên nang được bao bằng nhúng trong dung dịch 5% ethyl cellulose trong ethanol

Kết quả: hệ GPTN với tlag từ 2 -36.Thời gian tiềm tàng có thể được điều chỉnh bằng cách thay đổi lượng và thành phần của nút, lớp bao bên ngoài [4]

Nhận xét: các nghiên cứu ở trên có phương pháp bào chế khá phức tạp, sử dụng

nhiều loại hóa chất và qui trình bào chế còn nhiều bước tiến hành thủ công.Vì vậy chúng tôi lựa chọn bào chế viên theophylin giải phóng theo nhịp với cấu trúc gồm viên nhân chứa dược chất bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt và lớp vỏ bao kiểm soát giải phóng bào chế bằng phương pháp bao bột khô

1.3 Đại cương về phương pháp bao bột khô

1.3.1 Khái niệm

Bao bột khô là công nghệ bao trong đó bột nguyên liệu được bao trực tiếp lên các dạng bào chế rắn không sử dụng hoặc sử dụng rất ít dung môi, và sử dụng nhiệt trong

quá trình ủ để tạo thành một lớp vỏ bao [17], [35]

1.3.2 Ưu, nhược điểm

- Ưu điểm:

 Không sử dụng dung môi hữu cơ nên an toàn trong quá trình sản xuất, giảm được chi phí

 Không sử hoặc sử dụng rất ít nước nên giảm được thời gian quy trình bao (chủ yếu

ở bước sấy khô), phù hợp với bào chế các dược chất nhạy cảm với ẩm [7], [17]

- Nhược điểm:

 Khó có thể bao được một lớp rất mỏng

 Bảo quản và xử lý bột bao đòi hỏi kiểm soát điều kiện môi trường đặc biệt

 Khó đảm bảo độ dày lớp vỏ bao đồng đều

 Nhiệt độ ủ cần thiết cho một số bột quá cao với các thành phần nhạy cảm nhiệt độ

1.3.3 Phân loại phương pháp bao bột khô

Dựa vào thành phần công thức lớp vỏ bao và quy trình bao, có thể chia làm ba loại như sau:

- Bao bột khô chất hóa dẻo (CHD) (“Plasticizer-dry-coating”)

- Bao bột khô dựa trên kết dính nhiệt (“Heat-dry-coating”)

- Bao bột khô tĩnh điện (“Electrostatic coating”) [17], [31]

1.3.3.1 Bao bột khô có chất hóa dẻo

a Nguyên tắc

Nguyên liệu dạng bột và chất hóa dẻo được phun đồng thời lên bề mặt dạng bào chế bằng các vòi phun riêng biệt Chất hóa dẻo lỏng sẽ làm ướt bột và bề mặt bao, thúc đẩy sự liên kết của các bột lên bề mặt bao Sau đó sản phẩm được ủ trong một thời gian xác định trước, với nhiệt độ ủ trên nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh (tg) của polyme để tạo thành một lớp vỏ bao đồng nhất [17]

Thành phần công thức bao bột khô chất hóa dẻo được yêu cầu khá đặc biệt: mức độ chất hóa dẻo cao, kích thước hạt và nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh của bột bao thấp [31]

b Thiết bị bao

Một số thiết bị sử dụng là: máy ly tâm tạo hạt, máy sấy tầng sôi, máy bao viên nén với nồi bao đục lỗ Sơ đồ minh họa trong hình 1.5

1.3.3.2 Bao bột khô dựa trên kết dính nhiệt

- Nguyên tắc: bề mặt bao được duy trì ở nhiệt độ cao tạo điều kiện làm mềm và phân bố đều bột bao Lực cơ học làm cho bột bám chắc trên bề mặt bao [31] Hạt polyme phân bố liên tục trên bề mặt viên nén chứa trong máy tạo cầu, mà không sử dụng bất kỳ dung môi và chất hóa dẻo nào Polyme nóng chảy nhờ một đèn hồng ngoại đặt trên đỉnh của máy tạo cầu Bột bám dính lên bề mặt viên được thúc đẩy chỉ bởi sự nóng chảy một phần của các polyme, tạo ra lực liên kết giữa các hạt với nhau và giữa các hạt với bề mặt bao [17]

Hình 1.5 Sơ đồ minh họa một số thiết bị bao khô chất hóa dẻo: (A) bao khô bằng máy ly

tâm tạo hạt [21], (B) máy sấy tầng sôi [21], (C) máy bao viên nén với nồi bao đục lỗ [21]

phun

dịch

Chất hóa dẻo

Bộ phận cấp bột

Hỗn hợp bột

Chất hóa dẻo

Bộ phận cấp bột Hỗn hợp bột

- Thiết bị: thiết bị được sử dụng phổ biến là thiết bị sấy tầng sôi quay và máy tạo cầu [29] Sơ đồ minh họa trong hình 1.6

Hình 1.6 Sơ đồ minh họa một số thiết bị bao khô dựa trên kết dính nhiệt:(A)

máy sấy tầng sôi quay [11],(B) máy tạo cầu cho quá trình bao bột với đèn hồng ngoại qui mô phòng thí nghiệm [8]

1.3.3.3 Bao tĩnh điện

- Nguyên tắc: dựa trên lực hút tĩnh điện giữa các thành phần mang điện trái dấu để thúc đẩy bám dính của bột bao lên bề mặt bao Tại một thời điểm chỉ có một mặt của viên được bao với công suất lên tới 25000 đơn vị/giờ Bước cuối cùng là ủ để hình thành lớp vỏ bao [31]

- Thiết bị cấu tạo khá phức tạp để có thể bao tĩnh điện từng mặt của viên nén

1.3.4 Cơ chế hình thành lớp vỏ bao

Theo Sauer Dorothea và các cộng sự, quá trình hình thành lớp vỏ bao bằng phương pháp bao bột khô trải qua các bước sau đây: (1) nóng chảy và liên kết của các hạt polyme, (2) nén để làm mịn bề mặt bao, (3) giảm nhiệt để làm cứng màng bao [31] Cơ chế được mô tả như trong hình 1.7

Hình 1.7 Minh họa cơ chế hình thành lớp vỏ trong bao bột khô [31]

Lớp bột bao Nóng chảy và liên kết

Nén

Giảm nhiệt

1.3.5 Một số yếu tố ảnh hưởng tới hình thành lớp vỏ bao

1.3.5.1 Kích thước bột bao

Đối với bao bột khô, kích thước nguyên liệu bao là một yếu tố quan trọng ảnh hưởng tới sự đồng nhất của lớp vỏ bao Bột siêu mịn có ưu điểm là tổng diện tích bề mặt lớn, vì vậy khả năng thấm ướt bởi chất kết dính, khả năng mềm hoặc chảy lỏng bởi nhiệt dễ dàng hơn Tuy nhiên, lực hút vanderwaals giữa các hạt bột lớn, làm bột kém trơn chảy, bề mặt bao không đều Khi khắc phục được khả năng trơn chảy, sử dụng bột siêu mịn bao bột khô sẽ kiểm soát được bề dày và mức độ đồng nhất của lớp vỏ bao tốt hơn khi dùng bột mịn (kích thước < 100µm) Do vậy quá trình xử lí nguyên liệu trước khi bao hết sức quan trọng Kích thước bột thường được yêu cầu nhỏ hơn 1% diện tích bề mặt bao, để đảm bảo bề mặt bao đồng nhất, cải thiện khả năng liên kết, cảm quan bề mặt và thời gian bao [17], [31]

1.3.5.2 Nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh và đặc điểm biến dạng dẻo của nguyên liệu

Trong quá trình bao, nhiệt độ bề mặt bao thường cao hơn nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh của nguyên liệu để tạo điều kiện cho nguyên liệu chuyển trạng thái mềm hơn và liên kết tốt hơn vào bề mặt bao Trong bao bột khô, lượng chất lỏng đưa vào

bị giới hạn, quá trình chuyển trạng thái của nguyên liệu diễn ra khó khăn hơn Vì vậy, nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh và đặc điểm biến dạng dẻo là 2 yếu tố quan trọng để lựa chọn nguyên liệu bao [31]

Khi bao ở nhiệt độ cao hơn nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh, nguyên liệu ở trạng thái “giống như chất lỏng” (“liquid –like”) và dễ bị biến dạng Tùy vào nhiệt độ chênh lệch, độ nhớt của nguyên liệu bao có thể giảm đủ để dẫn tới hình thành lực mao dẫn, thúc đẩy liên kết của nguyên liệu lên bề mặt bao [31]

Trong quá trình bao bột khô, lực nén cơ học cũng có vai trò trong thúc đẩy liên kết giữa nguyên liệu và bề mặt bao Đối với nguyên liệu đàn hồi, biến dạng của nguyên liệu có thể đảo ngược, dẫn đến liên kết bề mặt kém Khi lớp bao biểu hiện đặc tính nhựa (“plastic behavior”), biến dạng không đảo ngược, lực nén cơ học thúc đẩy khả năng liên kết của nguyên liệu lên bề mặt do tăng diện tích tiếp xúc giữa bề

mặt và nguyên liệu hoặc do các nguyên liệu tự liên kết cơ học (“mechanical interlocking”) với nhau [31]

1.3.5.3 Nhiệt trong quá trình bao

Theo phương trình thời gian (t) cần thiết để hai hạt bột liên kết phụ thuộc vào độ nhớt của màng bao (µ), bán kính của hạt (R) và sức căng bề mặt của lớp bao ( γ ), k

là hằng số: 𝑡 = 𝑘𝜇𝑅

ɣ

Từ phương trình trên, độ nhớt giảm làm tăng khả năng liên kết giữa các hạt, thúc đẩy hình thành lớp vỏ bao Đối với bột nhiệt dẻo (“thermoplastic powder”), độ nhớt phụ thuộc vào trọng lượng phân tử của polyme và nhiệt độ ủ Vì vậy, ủ các sản phẩm bao bột khô gần như ứng dụng cho cả dạng bào chế giải phóng ngay lập tức và giải phóng có kiểm soát để đạt được một lớp bao đạt yêu cầu về cảm quan và kiểm soát giải phóng

Vì độ nhớt giảm khi nhiệt độ tăng, bao và ủ ở nhiệt độ cao có thể được sử dụng

để tạo ra một màng phim đồng nhất, mặc dù hiện tượng lão hóa cũng có thể được thúc đẩy nhanh hơn

Để giảm nhiệt độ quá trình bao và rút ngắn giai đoạn ủ, polyme mà có tg quá cao (tg > 60◦C) được kết hợp với chất hoá dẻo để có thể giảm tg của bột bao [31]

1.3.5.4 Bao lót (“subcoat”)

Bao lót nhằm thay đổi năng lượng bề mặt tiếp xúc do đó tạo thuận lợi cho liên kết của lớp bột với bề mặt bao Các polyme bao lót được lựa chọn để có thể nóng chảy một phần ở nhiệt độ bao, thúc đẩy sự bám dính của bột bao bằng cách hình thành cầu chất lỏng liên kết với bề mặt bao Vì khả năng phân bố của lớp bao lót trên bề mặt của các lõi bao là rất quan trọng, nên nguyên liệu bao lót tốt nhất được lựa chọn bằng cách đo “góc tiếp xúc” (“contact angel”) với bề mặt bao và với các polyme được bao Giá trị góc tiếp xúc càng nhỏ, hiệu quả liên kết càng cao [31], [33]

1.3.6 Một số nghiên cứu về phương pháp bao bột khô

Với các ưu điểm về chi phí, thời gian và an toàn trong sản xuất, phương pháp bao bột khô ngày càng được nghiên cứu rộng rãi đặc biệt là ứng dụng trong bào chế các dạng thuốc kiểm soát giải phóng Dưới đây là một số ví dụ minh họa

Bảng 1.1 Một số nghiên cứu về phương pháp bao bột khô

1 Phương pháp bao bột khô chất hóa dẻo

CHD: triacetin, TEC, ATBC,

Bao tan ở ruột

1999 Propanolol hydrochlorid

[24], [26]

Polyme: Eudragit RS, EC CHD: TEC, AMG, ATBC

Giải phóng kéo

Theophylin [11], [12] Polyme: HPMCAS

2006,

2008

Theophylin [15] Polyme: Eudragit RL

Chưa có mô hình giải phóng dược chất

2009

3 Phương pháp bao khô tĩnh điện

Ibuprofen [27] Polyme: Eudragit RS, Eudragit

RL CHD: TEC

CHD: glycerol: nước (1:1), glycerol 5%:NaCl (1:1),…

Viên giải phóng

Acid ascorbic [7] Polyme: Polyethylene (PE) wax Viên bao bảo vệ 2014

Có thể thấy phương pháp bao bột khô đang ngày càng được quan tâm nhiều hơn

và áp dụng rộng rãi Trong đó, phương pháp bao bột khô chất hóa dẻo sử dụng nguyên liệu, quy trình, thiết bị đơn giản đang được áp dụng ngày càng nhiều Các nguyên liệu đã được áp dụng trong các nghiên cứu trên có: HPMCAS, EC, các loại Eudragit

và nhiều loại chất hóa dẻo khá phổ biến để bào chế dạng viên kiểm soát giải phóng Theophylin được sử dụng khá nhiều do rẻ tiền và dễ kiếm, tuy nhiên các nghiên cứu

đa phần bào chế dạng giải phóng kéo dài Vì vậy, đề tài được thực hiện với mục đích,

áp dụng phương pháp bao mới - phương pháp bao bột khô chất hóa dẻo để bào chế dạng giải phóng theo nhịp chứa theophylin

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Nguyên liệu và thiết bị

2.1.1 Nguyên liệu

Bảng 2.1 Nguyên liệu sử dụng

12 Hydroxy propyl methyl cellulose E6 Trung Quốc BP 2009

2.1.2 Thiết bị nghiên cứu

- Máy dập viên tâm sai Korsch model VFD007S21A với bộ chày cối Ø=7mm

- Máy đo độ cứng của viên nén Erweka TBH20

- Kính hiển vi điện tử quét S4800 NIHE 10000kV

- Cân kỹ thuật Sartorius TEC 31025

- Cân phân tích Sartorius BP 121S

- Cân xác định độ ẩm nhanh Precica

- Nồi bao truyền thống

- Tủ sấy chân không LVO Labtech (Hàn Quốc)

- Máy phân tích nhiệt Mettler Toledo

- Cân phân tích Mettler Toledo

- Máy siêu âm LC 60H

- Máy đo quang Hitachi U-1800

- Máy thử độ hòa tan Erweka DT 60

- Máy đo độ mài mòn Pharmatest PTF 20E (Đức)

- Và một số dụng cụ thí nghiệm khác

2.2 Nội dung nghiên cứu

- Phát triển quy trình bao bột khô bào chế viên theophylin giải phóng theo nhịp

- Đánh giá ảnh hưởng các yếu tố công thức màng bao tới giải phóng dược chất

từ viên bao

- Đánh giá ảnh hưởng của thời gian, nhiệt độ ủ và thời gian sau ủ tới giải phóng dược chất từ viên bao

2.3 Phương pháp thực nghiệm

2.3.1 Phương pháp xây dựng đường chuẩn

Chuẩn bị dãy chuẩn: cân chính xác 100 mg theophylin hòa tan với khoảng 50 ml môi trường (pH 1,0; pH 6,8; nước cất) trong cốc có mỏ, siêu âm 10 phút, chuyển dung dịch thu được vào bình định mức 100ml Pha loãng bằng môi trường tương ứng để được các dung dịch có nồng độ chính xác: 4,0; 6,0; 8,0; 10,0; 12,0 µg/ml

Đo mật độ quang của dãy dung dịch chuẩn ở bước sóng 272 nm Mẫu trắng là các môi trường tương ứng

2.3.2 Phương pháp bào chế

2.3.2.1 Phương pháp bào chế viên nhân

Bào chế viên nhân bằng phương pháp xát hạt ướt:

- Nghiền TPL, lactose (nếu có), rây TPL, lactose, Avicel, một phần tá dược rã (60% lượng TD rã) qua rây 250 µm

- Trộn bột kép theo nguyên tắc đồng lượng

- Phân tán đều PVP 10% trong ethanol 70o vào khối bột Xát hạt qua rây 800 µm

- Sấy ở 600C trong 30 phút, sửa qua rây 1mm, tiếp tục sấy cho đến khi viên đạt hàm

ẩm 3-4%

- Rây tá dược trơn magnesi stearat, talc, phần tá dược rã còn lại (40% lượng TD rã) qua rây 180 µm, trộn với cốm thu được ở trên

- Dập viên bằng máy dập viên tâm sai với chày cối đường kính 7 mm, điều chỉnh

để đạt được khối lượng viên 180 mg (± 7,5%), lực gây vỡ viên 6-8 kP

2.3.2.2 Phương pháp bao lớp kiểm soát giải phóng (phương pháp bao bột khô)

- Chuẩn bị nhũ tương chất hóa dẻo:

 Hòa tan HPMC E6 trong nước tạo dung dịch HPMC E6 10% (kl/tt)

 Phân tán DBP/TEC vào dung dịch E6 10%, siêu âm 30 phút, để hình thành nhũ tương Lọc nhũ tương thu được qua rây 180 µm

- Chuẩn bị bột bao: cân, rây nguyên liệu qua rây 125 µm theo công thức Trộn đều theo nguyên tắc đồng lượng

- Chuẩn bị thiết bị: lắp súng phun dịch, bơm nhu động, nồi bao, máy sấy

- Chuẩn bị viên nhân để bao: cân khối lượng viên nhân dùng để bao theo công thức Tính khối lượng trung bình của một viên

- Bao viên:

 Cho nồi bao quay 5 phút trước khi bắt đầu quá trình bao, thổi khí loại bụi

 Bao lót: bằng nhũ tương chất hóa dẻo, đồng thời phun dịch và thổi khí nóng Bao lót tới khi viên tăng 5-6% khối lượng viên nhân thì chuyển sang bao bột

 Bao bột: phun nhũ tương chất hóa dẻo, rắc bột bao, cho nồi quay khoảng 1 phút

để bột bám chắc vào viên, thổi khí nóng trong 2-3 phút Lặp lại quá trình trên cho tới khi viên đạt được khối lượng mong muốn

- Sấy viên trong tủ sấy tĩnh: ở điều kiện nhiệt độ và thời gian khảo sát [25]

2.3.3 Phương pháp đánh giá

2.3.3.1 Phương pháp đánh giá viên nhân

a Đánh giá độ cứng của viên nén

Sử dụng máy đo độ cứng viên nén Erweka THB20 Thử với 10 viên, lấy giá trị trung bình, lực gây vỡ viên trung bình được tính ra kP

Yêu cầu: lực gây vỡ viên trung bình nằm trong khoảng 6-8 kP

b Đánh giá đồng đều khối lượng: theo DĐVN IV (phụ lục 11.3)

Cân khối lượng của 20 viên trên cân phân tích Sartorius BP 121S, tính khối lượng trung bình của một viên (mtb) Cân khối lượng của từng viên, tính phần trăm độ lệch khối lượng (% ∆m) so với mtb

Độ mài mòn được tính theo công thức:

vừa đủ 100 ml, lắc đều, lọc loại bỏ 20ml dịch lọc đầu Lấy chính xác 1ml dịch lọc ở trên cho vào bình định mức 100ml, thêm nước vừa đủ 100 ml, lắc đều Đo quang ở bước sóng 272 nm So sánh với mẫu chuẩn được pha với nồng độ tương tự (khoảng

Cchuẩn : nồng độ dung dịch chuẩn (µg/ml)

Dchuẩn, Dthử : mật độ quang tương ứng của dung dịch chuẩn, dung dịch thử

X%: hàm lượng so với lí thuyết Thử với 3 mẫu bột lấy ở 3 vị trí khác nhau

Theo qui định trong DĐVN IV, giới hạn cho phép hàm lượng viên nén chứa khối lượng dược chất trên 50 - 100 mg là ± 7,5 % Vậy hàm lượng TPL trong viên phải nằm trong khoảng 92,5%-107,5% so với lượng theo lý thuyết

e Đánh giá khả năng giải phóng dược chất từ viên nhân

Thử theo chuyên luận viên nén theophylin trong DĐVN IV:

- Thiết bị: kiểu cánh khuấy

- Điều kiện thử: môi trường hòa tan: 900 ml nước, 50 ± 1 vòng/ phút, 37 ± 0,5oC, thử trong 60 phút

- Cách tiến hành: tại các thời điểm 5, 15, 30, 45, 60 phút, hút chính xác 10 ml dịch, pha loãng tới nồng độ thích hợp, bổ sung 10 ml sau mỗi lần hút Dịch pha loãng

và dung dịch chuẩn pha với nồng độ chính xác khoảng 10 µg/ml đo quang ở bước sóng 272 nm Mẫu trắng là nước

Xây dựng công thức tính nồng độ giải phóng dược chất tại mỗi thời điểm

- Nồng độ TPL trong mẫu thử là dịch rút từ môi trường hòa tan tại thời điểm t (Ct) tính theo công thức: Ct = Cc x Dt /Dc x k

Trong đó:  Ct , Cc là nồng độ mẫu thử và chuẩn

 Dt, Dc là mật độ quang mẫu thử, mẫu chuẩn

 k là hệ số pha loãng

- Khối lượng TPL trong 10 ml dịch hút ra tại thời điểm t là: m10(t) = Ct x 10

- Khối lượng TPL trong 900 ml dịch tại thời điểm t là: m900(t) = m10(t) x 90

- Khối lượng TPL giải phóng tại thời điểm t là:

𝑡−1 𝑖=0

- mviên: khối lượng viên nhân thử hòa tan

- X%: hàm lượng dược chất trong viên Mỗi công thức thử với 3 viên, lấy kết quả trung bình

Yêu cầu: sau 30 phút, viên nhân phải giải phóng trên 85% dược chất

2.3.3.2 Phương pháp đánh giá viên bao

a Tỉ lệ khối lượng lớp vỏ bao

Tỉ lệ khối lượng lớp vỏ bao (TLVB) được tính bằng % khối lượng lớp vỏ bao so với khối lượng viên nhân

TLVB = [ (m2 - m1) x 100% / m1] Trong đó: m1, m2: khối lượng viên trước và sau

khi bao (mg)

b Định lượng theophylin từ viên bao

Do viên sau bao màng chắc nên sử dụng máy nghiền bi để nghiền viên Lấy 5 viên

có cùng tỉ lệ khối lượng vỏ bao cho vào máy nghiền bi Bột thu được tiến hành và tính toán tương tự như với định lượng viên nhân ở mục 2.3.3.1.d

Yêu cầu: giới hạn hàm lượng cho viên bao: 92,5% - 107,5% hàm lượng theo lí thuyết

c Đánh giá khả năng giải phóng dược chất từ viên bao

Thử theo BP2013 phụ lục XII B

- Thiết bị: kiểu cánh khấy

- Môi trường: 2 giờ đầu trong 750 ml môi trường acid HCl 0.1 M, sau đó thêm

250 ml dung dịch trinatri phosphat 0.2 M, điều chỉnh pH bằng acid HCl 2M hoặc dung dịch NaOH 2M để đạt được pH 6,8 ± 0,05

- Nhiệt độ: 37± 0,5oC, tốc độ cánh khuấy: 100 ± 1 vòng/ phút

- Hút 10 ml dịch môi trường hòa tan tại các thời điểm 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 giờ, bổ sung 10 ml môi trường hòa tan sau mỗi lần hút mẫu

- Pha loãng tới nồng độ thích hợp, đo quang mẫu thử và mẫu chuẩn (nồng độ pha chính xác khoảng 10 µg/ml) ở bước sóng 272 nm, mẫu trắng là môi trường thử hòa tan

- Cách xây dựng CT tính tương tự như trong phần xây dựng CT tính phần trăm giải phóng dược chất từ thử hòa tan viên nhân trong mục 2.3.3.1.e

Yêu cầu: viên có thời gian tiềm tàng 6-7 giờ, sau 8 giờ trên 85% dược chất giải phóng

2.3.3.3 Phương pháp đo nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh

Thí nghiệm được thiết kế nhằm đánh giá ảnh hưởng của loại chất hóa dẻo và điều kiện nhiệt độ sấy lên tg của HPMC K4M trong màng phim

- Quy trình bào chế màng phim:

Pha 40ml dung dịch HPMC K4M 2% (kl/tt) trong hỗn hợp dung môi ethanol: dichlomethan tỉ lệ 1:1 Chất hóa dẻo (nếu có) được thêm vào dung dịch trên với lượng tương ứng 30% (kl/kl) so với khối lượng của HPMC K4M Khuấy đều dung dịch bằng khuấy từ trong 1 giờ Các dung dịch thu được đổ ra các đĩa petri có đường kính 10cm, bốc hơi dung môi trong các điều kiện khác nhau: sấy chân không LVO Labtech trong 6 giờ (đặt ở nhiệt độ 30oC) và sấy ở 60oC trong 24 giờ, bảo quản trong túi nilon kín trong bình hút ẩm trước khi phân tích nhiệt vi sai

- Tiến hành phân tích nhiệt vi sai:

 Các màng phim thu được ở trên được cắt nhỏ, cân 1 lượng mẫu tương ứng khoảng 7 mg HPMC K4M, ép mẫu trong đĩa nhôm dung tích 40 µl Mẫu trắng

 Giai đoạn 2: tăng nhiệt độ lên 200oC với tốc độ 10oC/phút