KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược học FULL (CND và BC) nghiên cứu bào chế viên pseudoephedrin giải phóng kéo dài bằng phương pháp bao màng zein

LỜI CẢM ƠN Em xin bày tỏ lòng cảm ơn chân thành sâu sắc tới cô giáo PGS.TS Phạm Thị Minh Huệ - Phó trưởng mơn Bào Chế, thầy giáo TS Nguyễn Thạch Tùng – Giảng viên Bộ môn Bào chế cô giáo ThS Đinh Thị Hải Bình – NCS Trường Đại học Dược Hà Nội tận tâm hướng dẫn, động viên giúp đỡ em trình học tập nghiên cứu khoa học Em xin gửi lời cảm ơn tới tất thầy cô, anh chị kỹ thuật viên Bộ mơn Bào chế hết lịng quan tâm hướng dẫn tạo điều kiện tốt để em hồn thành khóa luận Cuối cùng, em xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới gia đình bạn bè, người động viên ủng hộ em suốt trình học tập, rèn luyện nghiên cứu Trường Đại học Dược Hà Nội Hà Nội, ngày 21 tháng năm Sinh viên DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT BP Dược điển Anh CHD Chất hóa dẻo DBP Dibutyl phthalat DĐVN Dược điển Việt Nam IV IV ĐLC Độ lệch chuẩn EC EP Ethyl cellulose GP Dược điển châu Âu GPKD Giải phóng HPC Giải phóng kéo dài HPMC Hydroxypropyl cellulose KLPT Hydroxypropyl methyl cellulose LOR Khối lượng phân tử PAR Loratadin PEG Paracetamol PG Polyethylen glycol PSE Propylen glycol PSE.HCl Pseudoephedrin PVP Pseudoephedrin hydroclorid STT Polyvinyl pyrolidon TB Số thứ tự TCCS Trung bình USP Tiêu chuẩn sở Dược điển Mỹ DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Một số chế phẩm chứa pseudoephedrin hydroclorid ………… Bảng 1.2 Bảng mô tả tỷ lệ số amino acid có cấu trúc zein Bảng 1.3 Một số dạng bào chế chứa pseudoephedrin Bảng 1.4 Một số nghiên cứu zein Bảng 1.5 Một số nghiên cứu dạng bào chế chứa pseudoephedrin ứng dụng zein Bảng 2.1 Nguyên liệu sử dụng ………………………………………… Bảng 3.1 Độ cứng, độ mài mịn hàm lượng trung bình viên F1 …… Bảng 3.2 Độ đồng khối lượng viên F1 …………………………… Bảng 3.3 Kết hiệu suất bao thay đổi tốc độ phun dịch ………… Bảng 3.4 Kết hiệu suất bao thay đổi tốc độ quay nồi bao …… Bảng 3.5 Kết hiệu suất bao thay đổi nhiệt độ khí thổi vào …… Bảng 3.6 Kết hiệu suất bao thay đổi lưu lượng khí thổi vào … Bảng 3.7 Tiêu chuẩn hịa tan dự kiến cho viên F2 …………………… Bảng 3.8 Các công thức dịch bao sử dụng để khảo sát tỷ lệ zein chất hóa dẻo ………………………………………………………………… Bảng 3.9 Bảng kết khảo sát tỷ lệ chất hóa dẻo …………………… Bảng 3.10 Thiết kế thí nghiệm ……………………………………… Bảng 3.11 Kết thử hịa tan cho cơng thức thiết kế …………… Bảng 3.12 Bảng kết thử hòa tan viên F3 …………………………… Bảng 3.13 Độ cứng hàm lượng trung bình viên F3 ………………… Bảng 3.14 Độ đồng khối lượng viên F3 …………………………… Trang 10 12 14 23 23 24 26 26 27 28 29 30 31 32 38 39 40 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ Hình 3.1 Đồ thị khảo sát khoảng tuyến tính phép đo quang PSE.HCl … Trang 22 Hình 3.2 Đồ thị thể mối quan hệ tốc độ phun dịch hiệu suất bao ………………………………………………………………………………… 25 Hình 3.3 Đồ thị giải phóng PSE.HCl phần lõi viên Clarinase pH 6,8 … 28 Hình 3.4 Đồ thị hòa tan viên F2a, F2b F2c ……………… 29 Hình 3.5 Mặt đáp thể mối quan hệ tỷ lệ zein tỷ lệ PEG 400 với giải phóng dược chất thời điểm 1h ……………………………………… 33 Hình 3.6 Mặt đáp thể mối quan hệ tỷ lệ zein tỷ lệ DBP với giải phóng dược chất thời điểm 3h ………………………………………… 34 Hình 3.7 Đồ thị kết phép đo nhiệt vi sai …………………………… 36 Hình 3.8 Đồ thị giải phóng viên F2 có cơng thức cơng thức 12 ……… 37 Hình 3.9 Đồ thị thử hòa tan viên dự kiến F3 ………………………………… 39 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Pseudoephedrin 1.1.1 Tính chất hóa lý 1.1.2 Tính chất dược lý 1.1.3 Một số chế phẩm có chứa pseudoephedrin 1.2 Tổng quan dạng thuốc giải phóng kéo dài 1.2.1 Khái niệm 1.2.2 Ưu nhược điểm 1.2.2.1 Ưu điểm 1.2.2.2 Nhược điểm 1.2.3 Một số dạng thuốc giải phóng kéo dài điển hình 1.2.3.1 Cơ chế khuếch tán 1.2.3.2 Cơ chế hòa tan 1.2.3.3 Cơ chế áp suất thẩm thấu 1.2.3.4 Cơ chế trao đổi ion 1.3 Zein 1.3.1 Nguồn gốc, cấu tạo, phân loại 1.3.2 Tính chất vật lý 1.3.3 Tính chất hóa học 1.3.4 Ứng dụng 1.4 Một số cơng trình nghiên cứu dạng bào chế chứa pseudoephedrin dạng bào chế sử dụng zein 1.4.1 Một số cơng trình nghiên cứu dạng bào chế chứa pseudoephedrin 1.4.2 Một số cơng trình nghiên cứu zein ứng dụng zein .10 1.4.3 Một số cơng trình nghiên cứu dạng bào chế chứa pseudoephedrin có ứng dụng zein 12 1.5 Lý phát triển đề tài 13 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị 14 2.1.1 Nguyên vật liệu 14 2.1.2 Thiết bị nghiên cứu 14 2.2 Nội dung nghiên cứu 15 2.3 Phương pháp thực nghiệm 15 2.3.1 Phương pháp bào chế 15 2.3.1.1 Phương pháp dập viên 15 2.3.1.2 Phương pháp bao viên pseudoephedrin hydroclorid giải phóng kéo dài 16 2.3.2 Phương pháp đánh giá 17 2.3.2.1 Đánh giá viên nhân 60 mg pseudoephedrin hydroclorid 17 2.3.2.2 Đánh giá ảnh hưởng thông số bao phim lên trình bao 18 2.3.2.3 Đánh giá chất lượng viên bao pseudoephedrin hydroclorid giải phóng kéo dài 19 2.3.2.4 Phương pháp đo nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh màng bao 20 2.3.2.5 Phương pháp xử lý số liệu 21 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 22 3.1 Đánh giá viên nhân chứa 60 mg pseudoephedrin hydroclorid 22 3.1.1 Khảo sát phương pháp định lượng pseudoephedrin hydroclorid 22 3.1.2 Kết đánh giá viên nhân pseudoephedrin hydroclorid 22 3.2 Khảo sát ảnh hưởng thông số bao phim 23 3.2.1 Ảnh hưởng tốc độ phun dịch bao 24 3.2.2 Ảnh hưởng tốc độ quay nồi bao 26 3.2.3 Ảnh hưởng nhiệt độ khí thổi vào 26 3.2.4 Ảnh hưởng lưu lượng khí thổi vào 27 3.3 Nghiên cứu xây dựng công thức dịch bao 27 3.3.1 Xây dựng tiêu chuẩn thử hòa tan cho viên bao 27 3.3.2 Khảo sát khoảng tỷ lệ zein chất hóa dẻo cơng thức bao 28 3.3.2.1 Khảo sát khoảng tỷ lệ zein 28 3.3.2.2 Khảo sát khoảng tỷ lệ chất hóa dẻo 30 3.3.3 Thiết kế thí nghiệm tối ưu hóa 31 3.3.3.1 Thiết kế thí nghiệm 31 3.3.3.2 Kết thử hòa tan công thức thiết kế 32 3.3.3.3 Đánh giá ảnh hưởng zein chất hóa dẻo lên giải phóng dược chất 33 3.3.3.4 Tối ưu hóa 37 3.4 Đánh giá chất lượng viên bao tối ưu chứa pseudoephedrin hydroclorid giải phóng kéo dài 38 3.4.1 Đánh giá tiêu thử hòa tan 38 3.4.2 Đánh giá số tiêu khác 39 3.5 Bàn luận 40 3.5.1 Bàn luận ảnh hưởng thông số bao lên hiệu suất bao .40 3.5.2 Bàn luận ảnh hưởng zein chất hóa dẻo lên tốc độ giải phóng dược chất 41 3.5.1 Bàn luận phương pháp bào chế 41 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 43 ĐẶT VẤN ĐỀ Ở đất nước phát triển có khí hậu nhiệt đới Việt Nam, vấn đề ô nhiễm môi trường với tình hình khí hậu hay thay đổi nguyên nhân khiến bệnh viêm mũi dị ứng chứng cảm lạnh thông thường trở thành bệnh lý phổ biến Bệnh có triệu chứng nghẹt mũi, hắt hơi, chảy nước mũi, ngứa chảy nước mắt, gây phiền toái cho đời sống sinh hoạt học tập bệnh nhân Để điều trị triệu chứng trên, có nhiều hoạt chất nhóm cường giao cảm cho hiệu cao, an tồn sử dụng Tuy nhiên, nhược điểm chúng có thời gian bán thải ngắn, phải sử dụng thuốc nhiều lần ngày khiến cho tuân thủ điều trị người bệnh khó đạt Vì vậy, thị trường ngày xuất nhiều chế phẩm thuốc giải phóng kéo dài, giảm liều dùng độc tính, mang lại hiệu điều trị cao tiện lợi rõ rệt cho người sử dụng Một dạng bào chế giải phóng kéo dài y học quan tâm viên nén bao phim với xu hướng ưu tiên sử dụng polyme có nguồn gốc tự nhiên, an toàn thân thiện với môi trường Xuất phát từ vấn đề nêu trên, đề tài “Nghiên cứu bào chế viên pseudoephedrin giải phóng kéo dài phương pháp bao màng zein” tiến hành với mục tiêu sau: Xây dựng công thức bào chế viên bao chứa 60 mg pseudoephedrin hydroclorid giải phóng kéo dài 12h CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Pseudoephedrin  Cấu tạo phân tử: C10H15NO = 165,2  Tên khoa học: (+) – (1S,2S) –2– Methylamino –1– phenylpropan –1– ol 1.1.1 Tính chất hóa lý  Hóa tính: Pseudoephedrin đồng phân khơng đối quang ephedrin Nó dễ bị khử thành methamphetamin dễ bị oxy hóa thành methcathion  Lý tính: - Dạng bột tinh thể màu trắng o o - Nhiệt độ nóng chảy: 117 - 118 C (dạng muối sulfat: 174 - 179 C, dạng muối o clorid: 182 - 186 C) - Độ tan: 7mg/l nước, dạng muối tan tự nước ethanol [22] 1.1.2 Tính chất dược lý  Tác dụng - định: Tác dụng: co mạch, giảm sung huyết (cơ chế cường giao cảm) Điều trị viêm mũi dị ứng, chứng cảm lạnh thông thường với triệu chứng: ngạt mũi, hắt hơi, chảy mũi, chảy nước mắt  Dược động học: - Dễ dàng hấp thu từ hệ tiêu hóa (SKD: 95 - 98%) - Bài xuất lượng lớn qua nước tiểu dạng hoạt tính, lượng nhỏ bị chuyển hóa qua gan - Thời gian bán thải t1/2 = - 8h (giảm acid hóa nước tiểu) - Thể tích phân bố VD = - l/kg - Độ thải Cl = 7,33 ml/phút/kg [7], [22] 1.1.3 Một số chế phẩm có chứa pseudoephedrin Pseudoephedrin bào chế đơn độc chế phẩm Hoạt chất thường phối hợp với số hoạt chất khác loratadin, cetirizin, acetaminophen… Bảng 1.1 sau trình bày số chế phẩm chứa pseudoephedrin hydroclorid [7], [23] Bảng 1.1 Một số chế phẩm chứa pseudoephedrin hydroclorid Hoạt chất Tên biệt dược Dạng bào chế Hãng sản xuất PSE.HCl Pseudo-Gest Viên nén Major Pharmaceuticals - Mỹ PSE.HCl Chlophenamin maleat PSE.HCl Cetirizin PSE.HCl Paracetamol dextromethorphan hydrobromid PSE.HCl triprolidin hydrochlorid PSE.HCl Loratadin Freenos Junior Siro Zyrtec D Viên nén Mixagrip Cold and Cough Viên nén Actifed Viên nén Clarinase Viên nén PT Ferron Par Pharm Indonexia U.C.B Farchin S.A Thụy sĩ PT Dankos Farma Indonexia Glaxo Wellcome GmbH & Co - Đức Schering - Plough Labo N.V - Bỉ 1.2 Tổng quan dạng thuốc giải phóng kéo dài 1.2.1 Khái niệm Thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) chế phẩm có khả kéo dài q trình giải phóng hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm trì nồng độ dược chất máu vùng điều trị thời gian dài, với mục đích kéo dài thời gian tác dụng, giảm số lần dùng thuốc, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu Để đảm bảo độ bền độ dẻo dai cho màng bao, sơ lựa chọn giới hạn tỷ lệ CHD 4% (kl/kl) so với zein Như vậy, khoảng tỷ lệ % (kl/kl) CHD so với zein lựa chọn – 12% 3.3.3 Thiết kế thí nghiệm tối ưu hóa 3.3.3.1 Thiết kế thí nghiệm Sử dụng phần mềm Modde 8.0 để thiết kế thí nghiệm theo mơ hình hợp tử tâm Kết thu được trình bày bảng 3.10 gồm 20 cơng thức, có cơng thức tâm Bảng 3.10 Thiết kế thí nghiệm STT % zein so với nhân Loại CHD % CHD so với zein DBP 10 DBP 4 DBP 12 10 DBP 12 DBP 6,6667 10 DBP 9,3333 DBP DBP 12 PEG 400 10 10 PEG 400 11 PEG 400 12 12 10 PEG 400 12 13 PEG 400 9,3333 14 10 PEG 400 6,6667 15 PEG 400 16 PEG 400 12 17 PEG 400 18 PEG 400 19 PEG 400 20 PEG 400 3.3.3.2 Kết thử hịa tan cơng thức thiết kế Tiến hành bào chế công thức thiết kế bảng 3.10 Tiến hành thử hòa tan theo phương pháp thử hịa tan trình bày mục 2.3.2.3 Kết thử hịa tan 20 cơng thức trình bày bảng 3.11 Bảng 3.11 Kết thử hịa tan cho cơng thức thiết kế (TB ± ĐLC, n = 3) STT % zein so với nhân Loại CHD % CHD so với zein 4,67 DBP 9,89 DBP 3,98 DBP 12 9,78 DBP 12 4,08 DBP 6,67 10,86 DBP 9,33 8,04 DBP 5,72 DBP 12 3,98 PEG 400 10 9,99 PEG 400 11 4,42 PEG 400 12 12 10,77 PEG 400 12 13 4,19 PEG 400 9,33 14 10,10 PEG 400 6,67 15 6,09 PEG 400 % PSE giải phóng 1h 2h 3h 4h 6h 8h 17,64 ±0,98 7,12 ±0,68 11,18 ±3,50 15,58 ±1,08 19,33 ±0,41 8,78 ±0,41 8,75 ±1,67 21,31 ±1,76 28,92 ±4,66 20,33 ±3,39 22,97 ±1,14 6,85 ±0,66 19,39 ±1,09 9,25 ±0,50 13,88 ±2,67 36,36 ±1,03 8,08 ±1,06 20,67 ±2,62 16,77 ±0,55 36,29 ±5,09 6,47 ±2,09 8,88 ±1,05 19,42 ±1,40 41,22 ±2,18 17,54 ±2,93 42,64 ±1,32 8,73 ±0,87 19,77 ±1,82 12,30 ±3,43 19,15 ±0,78 60,58 ±2,03 11,53 ±2,23 48,40 ±1,55 16,02 ±1,33 64,99 ±7,46 7,39 ±3,46 20,93 ±2,14 21,90 ±2,68 57,56 ±8,22 21,91 ±4,98 60,62 ±2,35 23,38 ±4,99 22,85 ±0,98 15,87 ±1,57 45,56 ±4,84 72,08± 9,00 17,63 ±1,60 65,64 ±3,13 19,94 ±2,43 78,86 ±6,65 6,61 ±2,65 39,01 ±4,38 40,53 ±6,18 76,02 ±5,01 47,47 ±3,65 70,82 ±4,09 33,78 ±9,68 40,34 ±2,14 17,40 ±2,39 62,35 ±1,55 88,17± 6,50 48,95 ±4,52 83,63 ±3,41 49,74 ±7,26 91,02 ±3,05 15,87 ±3,05 65,67 ±6,86 80,71 ±7,41 92,64 ±7,19 75,93 ±3,43 90,93 ±7,44 60,43 ±9,83 72,57 ±5,58 53,97 ±10,00 77,65 ±1,08 100,00 ±0,99 72,98 ±3,74 97,94 ±7,79 68,02 2,46 98,85 ±1,33 34,50 ±1,33 91,52 ±7,94 93,98 ±8,53 100,59 ±4,36 88,01 ±4,28 101,52 ±2,25 75,64 ±8,90 84,53 ±3,98 67,50 ±4,54 89,01 ±3,41 16 7,90 PEG 400 12 17 6,66 PEG 400 18 7,70 PEG 400 19 6,64 PEG 400 20 6,77 PEG 400 20,43 ±4,42 17,48 ±1,77 17,76 ±2,25 17,96 ±3,70 20,71 ±6,03 23,82 ±4,56 34,66 ±8,91 25,56 ±4,54 34,44 ±5,33 26,36 ±1,04 39,27 ±3,51 58,19 ±0,59 49,14 ±8,29 56,79 ±5,22 34,56 ±7,78 53,08 ±8,89 69,22 ±2,23 65,78 ±7,57 73,00 ±4,84 57,35 ±1,78 68,30 ±9,99 85,35 ±4,28 80,22 ±4,53 86,17 ±2,03 79,08 ±5,50 80,60 ±6,99 93,99 ±7,03 91,63 ±3,83 97,69 ±5,14 90,21 ±6,26 3.3.3.3 Đánh giá ảnh hưởng zein chất hóa dẻo lên giải phóng dược chất Xử lý số liệu phần mềm Inform demo v3.1, cố định biến loại chất hóa dẻo, thu số mặt đáp thể ảnh hưởng biến lại đến giải phóng dược chất Các mặt đáp thể hình 3.5 3.6 (tương ứng cố định loại chất hóa dẻo PEG 400 DBP) a Ảnh hưởng zein Zein polyme màng bao Ảnh hưởng zein giải phóng dược chất thể rõ mặt đáp – hình 3.5 3.6 Hình 3.5 Mặt đáp thể mối quan hệ tỷ lệ zein tỷ lệ PEG 400 với giải phóng dược chất thời điểm 1h  Từ hình 3.5 hình 3.6, thấy: nhìn chung, tỷ lệ zein tăng từ -12% % PSE giải phóng có xu hướng giảm Điều giải thích rằng: tỷ lệ zein tăng, tương ứng độ dày màng bao tăng, dẫn đến tăng khả cản trở dung môi thấm qua màng, xâm nhập vào nhân để hịa tan dược chất Vì vậy, làm % PSE giải phóng giảm Hình 3.6 Mặt đáp thể mối quan hệ tỷ lệ zein tỷ lệ DBP với giải phóng dược chất thời điểm 3h  Tuy nhiên, ta thấy:  Trong hình 3.5, tỷ lệ zein tăng từ – 7,2 %, đồng thời tỷ lệ PEG 400 khoảng 8,8 – 12%, % PSE giải phóng thời điểm 1h gần khơng thay đổi Nguyên nhân tồn ngưỡng giới hạn mà PEG 400 liên kết chặt với zein cấu trúc màng bao Khi bề dày màng bao mỏng (tương ứng tỷ lệ zein ≤ 7,2%), đồng thời tỷ lệ PEG 400 cao (≥ 8,8%) vượt ngưỡng giới hạn, khả cản trở giải phóng PSE màng đạt giá trị cực đại không cịn phụ thuộc vào bề dày màng bao Vì vậy, % PSE giải phóng gần định  Trong hình 3.6, tỷ lệ zein so với nhân tăng từ 8,8 – 12%, % PSE giải phóng thời điểm 3h khơng thay đổi Có thể sử dụng DBP làm chất hóa dẻo, tỷ lệ 8,8% tỷ lệ tới hạn zein Tại tỷ lệ này, dù tỷ lệ zein tăng, khả cản trở thấm dung môi không đổi đạt giá trị tối đa b Ảnh hưởng chất hóa dẻo Chất hóa dẻo thành phần quan trọng thành phần màng bao, tăng tính mềm dẻo, cải thiện khả bám dính màng vào nhân cải thiện tính thấm màng Ảnh hưởng loại chất hóa dẻo: DBP PEG 400 lên giải phóng dược chất thể rõ hình 3.5 3.6  Nhìn chung, chất hóa dẻo DBP PEG 400, tỷ lệ chất hóa dẻo tăng % PSE giải phóng có xu hướng giảm Nguyên nhân phân tử CHD liên kết với phân tử zein tạo thành cấu trúc mạng lưới vững chắc, ngăn cản dung môi thấm qua, hịa tan giải phóng dược chất Khi lượng CHD tăng làm số lượng kích thước khe hở mạng lưới giảm, vậy, lượng PSE giải phóng giảm (*) Điều thể rõ qua phép đo nhiệt vi sai (hình 3.7)  Tuy nhiên, có số trường hợp khơng tn theo quy luật  Hình 3.5 thể ảnh hưởng PEG 400 lên giải phóng PSE thời điểm 1h Với tỷ lệ zein từ 8,5% đến 12%, tỷ lệ PEG 400 so với zein tăng từ 6,5 – 12%, % PSE giải phóng có xu hướng tăng, ngược lại với quy luật (*) Có thể nguyên nhân mà lượng PEG 400 màng tăng lên, cấu trúc màng trở nên lỏng lẻo hơn, dung môi dễ dàng vào nhân, hịa tan giải phóng PSE ngồi màng  Hình 3.6 thể ảnh hưởng DBP lên giải phóng PSE thời điểm 3h Với tỷ lệ zein so với nhân khoảng 8,8 – 12%, tỷ lệ DBP so với zein tăng, % PSE giải phóng khơng đổi Như vậy, trường hợp này, có zein đóng vai trị quan trọng việc hình thành khả kiểm sốt giải phóng dược chất cho màng bao, ảnh hưởng DBP không đáng kể Do tỷ lệ zein cao (> 8,8%) nên khả kiểm soát đạt giá trị tối đa định Để đánh giá thêm tương tác zein với chất hóa dẻo, tiến hành đo nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh (Tg) màng bao phim với tỷ lệ DBP PEG 400 so với zein màng (12%) c Tương tác zein với chất hóa dẻo Hình 3.7 Đồ thị kết phép đo nhiệt vi sai o Theo hình 3.7, Tg zein nguyên liệu 172,16 C Khi phối hợp zein với o o DBP (12% (kl/kl) so với zein), Tg màng bao 155,68 C, tức giảm 16,48 C Tương tự phối hợp zein với PEG 400 (cùng tỷ lệ DBP), Tg màng bao o o 130,50 C, tức giảm 41,66 C Như vậy, phối hợp zein với DBP hay PEG 400 Tg màng giảm Mức độ giảm Tg màng chứa PEG 400 mạnh so với màng chứa DBP Nguyên nhân do, yêu cầu chất hóa dẻo tương hợp với zein cần có độ phân cực thích hợp tạo cầu nối liên kết hydro với zein [17] PEG 400 dạng polyme ethylen glycol, cấu trúc có nhóm chức –OH, cấu trúc DBP khơng có nhóm chức Zein prolamin, cấu trúc zein chứa nhóm chức –OH –NH2 tự nên dễ dàng tạo liên kết hydro với PEG 400, nhờ mạng lưới zein trở nên bền dẻo dai Do vậy, PEG 400 tương hợp với zein DBP, từ đó, màng chứa PEG 400 dẻo dai có độ bền học cao Để đánh giá ảnh hưởng tương tác zein CHD đến tốc độ giải phóng dược chất, thử hịa tan công thức công thức 12 (trong bảng 3.10) có tỷ lệ CHD 12% Kết thử hịa tan thể hình 3.8 sau % PSE giải phóng 100 80 60 40 20 0 10 Thời gian (h) Công thức (12% DBP) Công thức 12 (12% PEG 400) Hình 3.8 Đồ thị giải phóng viên F2 có cơng thức cơng thức 12 Với tỷ lệ zein so với nhân 10%, rõ ràng: - Trong 2h đầu tiên, PSE viên bao công thức 12 giải phóng chậm so với viên bao công thức Nguyên nhân là: PEG 400 làm màng zein dẻo dai so với DBP nên đồng thời làm tăng khả kiểm sốt giải phóng dược chất cho màng - Tuy nhiên, 6h tiếp theo, tốc độ giải phóng PSE viên bao cơng thức 12 nhanh Nguyên nhân là: PEG 400 dễ tan nước, nên q trình hịa tan, PEG 400 bị dung mơi kéo phần ngồi màng bao Ngồi ra, DBP có tính sơ nước, khiến cho màng bao sơ nước thấm môi trường so với màng chứa PEG 400 Như vậy, PEG 400 làm màng bao dẻo dai, bám dính nhân tốt kiểm sốt giải phóng dược chất hiệu 2h DBP lại làm giảm tính thấm dung môi màng bao hiệu 6h cuối 3.3.3.4 Tối ưu hóa  Xây dựng cơng thức dự kiến Sử dụng phần mềm Inform để tối ưu hóa công thức màng bao theo tiêu chuẩn bảng 3.7 thu công thức viên F3 sau: Zein 8,24% so với nhân (kl/kl) DBP 4% zein (kl/kl) Talc 10% zein (kl/kl) Titan dioxyd 20% zein (kl/kl) Isopropanol : nước vừa đủ để pha dịch bao chứa 6% zein (kl/tt) (8:2) Q trình giải phóng dược chất theo thời gian dự đoán phần mềm Inform sau: Thời gian % PSE giải phóng 1h 8,33 3h 19,48 6h 57,63 8h 82,37 Viên F3 bào chế đánh giá theo phương pháp trình bày mục 2.3.2.3 3.4 Đánh giá chất lượng viên bao tối ưu chứa pseudoephedrin hydroclorid giải phóng kéo dài 3.4.1 Đánh giá tiêu thử hịa tan Kết thử hịa tan cơng thức dự kiến F3 trình bày bảng 3.12 hình 3.9 Bảng 3.12 Bảng kết thử hịa tan viên F3 (TB ± ĐLC, n = 3) Thời gian % PSE giải phóng 1h 9,89 ±1,16 2h 13,13±2,49 3h 17,91±1,94 4h 33,21±1,27 6h 59,59±1,81 8h 76,29±2,59 % PSE giải phóng 100 80 60 40 20 0 10 Thời gian (h) Lõi viên Clarinase Viên F3 Hình 3.9 Đồ thị thử hịa tan viên dự kiến F3 (± ĐLC, n = 3) Tính giá trị f2 viên F3 so với viên Clarinase Kết f2 = 59,30 nằm khoảng (50 - 100) Như vậy, khẳng định mơ hình giải phóng viên F3 giống với mơ hình giải phóng viên đối chiếu Clarinase Tính giá trị f2 viên F3 so với mơ hình giải phóng dự đốn từ phần mềm Inform Kết f2 = 72,64 Như vậy, khẳng định mơ hình giải phóng viên F3 giống với mơ hình giải phóng dự đốn 3.4.2 Đánh giá số tiêu khác viên bao tối ưu  Tính chất viên F3: viên bao nhẵn, khơng nứt cạnh, khơng dính tay, khơ, màu vàng đồng Nhân viên bao có màu trắng  Viên tối ưu F3 bào chế đánh giá số tiêu với kết thu bảng 3.13 3.14 Bảng 3.13 Độ cứng hàm lượng trung bình viên F3 Chỉ tiêu Kết Độ cứng trung bình (Kp) (TB ± ĐLC, n = 10) 12,3 ± 2,05 Hàm lượng trung bình (%) (TB ± ĐLC, n = 3) 102,37 ± 2,33 Bảng 3.14 Độ đồng khối lượng viên F3 STT Khối lượng (mg) Khối lượng % chênh lệch STT % chênh lệch (mg) 335,1 0,74 11 334,4 0,53 331,2 0,43 12 334,0 0,41 335,0 0,98 13 320,5 3,65 331,2 0,43 14 337,4 1,43 332,8 0,05 15 338,2 1,67 333,0 0,11 16 332,7 0,02 318,7 4,19 17 339,0 1,91 340,2 2,27 18 331,3 0,40 337,3 1,40 19 333,3 0,20 10 316,9 4,73 20 339,6 2,09  Hàm lượng trung bình viên F3 102,37±2,33 (so với yêu cầu 60 mg), nằm giới hạn cho phép (90 – 110%) Viên F3 có độ cứng gần sát viên F1, chứng tỏ màng bao không làm giảm độ cứng viên Các viên có % chênh lệch khối lượng so với khối lượng trung bình (332,6 mg) nằm giới hạn cho phép (5%), đạt tiêu độ đồng khối lượng Kết luận: Vậy viên F3 đạt tiêu chất lượng, có mơ hình giải phóng theo dự đốn giống với mơ hình giải phóng viên đối chiếu Clarinase 3.5 Bàn luận 3.5.1 Bàn luận ảnh hưởng thông số bao lên hiệu suất bao Trên thực tế, trình bao màng zein dễ xảy tượng dính viên Đặc biệt sử dụng chất hóa dẻo PEG 400 tỷ lệ cao (≥ 12%), Tg màng giảm o mạnh (41,66 C) nên màng bao dễ dính Để tránh tượng này, dung môi sử dụng phải bay nhanh, hạn chế sử dụng nước Tuy nhiên, hậu dịch bao phun nhạy cảm với nhiệt, nhanh khô, dễ biến thành bụi rắn, làm giảm hiệu suất bao Kết nghiên cứu cho thấy: thông số tốc độ phun dịch, tốc độ quay nồi bao nhiệt độ thơng số có ảnh hưởng rõ nét hiệu suất bao Hiệu suất bao tăng tốc độ phun dịch tăng, nhiệt độ giảm tốc độ quay nồi đạt giá trị tối ưu Việc sàng lọc tất thơng số bao giúp q trình bao thuận tiện đem lại hiệu suất cao, giảm thiểu chi phí sản xuất 3.5.2 Bàn luận ảnh hưởng zein chất hóa dẻo lên tốc độ giải phóng dược chất Nghiên cứu cho thấy có mối quan hệ tỷ lệ zein tỷ lệ chất hóa dẻo với tốc độ giải phóng giải phóng dược chất Nhìn chung, tốc độ giải phóng dược chất giảm tăng đồng thời riêng lẻ tỷ lệ zein so với nhân tỷ lệ CHD so với zein Trong cấu trúc màng, PEG 400 có khả liên kết chặt với zein DBP Nhưng ảnh hưởng liên kết zein PEG 400 lên q trình giải phóng dược chất khó lý giải cần nghiên cứu thêm Do có tính sơ nước, DBP làm giảm tính thấm dung môi màng hiệu hơn, vậy, làm giảm tốc độ giải phóng PSE tốt PEG 400 Tuy nhiên, nhận ảnh hưởng đồng thời tỷ lệ zein DBP tốc độ giải phóng dược chất 3.5.1 Bàn luận phương pháp bào chế Đã có nhiều nghiên cứu nước dạng bào chế chứa PSE giải phóng kéo dài sử dụng nhiều loại polyme tổng hợp Nghiên cứu cho thấy bao màng zein có nhiều ưu điểm vượt trội Trong nghiên cứu trước đây, để đạt mơ hình giải phóng PSE mong muốn, cần phải phối hợp hai hay nhiều polyme khác hay nhiều lớp cần sử dụng zein lớp màng Khi sử dụng EC - polyme thông dụng để kiểm sốt giải phóng - đồ thị giải phóng xuất thời gian tiềm tàng (lag time), sử dụng zein, không tồn lag time [16], [26], [27] Zein dùng để bao khô bao phim Ứng dụng phương pháp bao khô, tốc độ giải phóng dược chất phụ thuộc vào kích thước tiểu phân zein tương tác zein với thành phần màng bao [15] Với zein dạng pseudolatex, trình bào chế trải qua nhiều bước, phức tạp [19] Trong đó, phương pháp bao màng xuất phát từ dung dịch zein đơn giản Đặc biệt, phối hợp zein với chất hóa dẻo thích hợp mà khơng cần phối hợp thêm loại polyme khác, kết thu viên bao chứa PSE giải phóng kéo dài tn theo mơ hình giải phóng mong muốn Như vậy, phương pháp bào chế nghiên cứu ưu việt so với số phương pháp bào chế nghiên cứu trước 43 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT  Kết luận Qua thời gian tiến hành nghiên cứu, đề tài đạt số kết sau: Khảo sát ảnh hưởng số thông số bao phim lên hiệu suất bao, với thiết bị máy bao Vanguard (hệ nồi bao đục lỗ), quy mô bao khoảng 300g viên Lựa chọn thông số tối ưu cho q trình bao: o Nhiệt độ khí thổi vào: 65 C Lưu lượng khí thổi vào: 10 m /h o Nhiệt độ khí hút ra: 60 C Lưu lượng khí hút ra: 12 m /h Tốc độ quay nồi bao: Áp suất phun: 1,8 atm vòng/phút Tốc độ phun dịch bao: ml/phút Đánh giá ảnh hưởng zein chất hóa dẻo (DBP PEG 400) lên tốc độ giải phóng PSE sơ đánh giá tương tác zein chất hóa dẻo màng bao Bào chế thành cơng viên chứa 60 mg pseudoephedrin hydroclorid giải phóng kéo dài 12h với mơ hình giải phóng dược chất tương đương viên đối chiếu Clarinase (f2 = 59,30) Công thức dịch bao tối ưu thu sau: Zein 8,24% nhân (kl/kl) DBP 4% zein (kl/kl) Talc 10% zein (kl/kl) Titan dioxyd 20% zein (kl/kl) Isopropanol : nước vừa đủ để pha dịch bao chứa 6% zein (kl/tt) (8:2)  Đề xuất Từ kết thu được, có số đề xuất sau: Nghiên cứu chế tương tác zein chất hóa dẻo màng bao Tiếp tục phát triển phương pháp bào chế viên giải phóng có kiểm sốt phối hợp hai thành phần pseudoephedrin loratadin dựa viên chứa 60 mg pseudoephedrin hydroclorid giải phóng kéo dài 12h nghiên cứu TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Bộ môn Bào chế (2005), Một số chuyên đề bào chế đại, Nhà xuất Y học, tr.132-156, tr.91-113 Bộ môn Dược Lâm sàng (2009), Bài giảng bệnh học, Trường Đại học Dược Hà Nội, tr.42-43 Bộ Y Tế (2009), Dược điển Việt Nam IV, PL 220-230 Bộ Y Tế (2009), Dược thư quốc gia Việt Nam, tr.748-750 Bộ Y Tế (2008), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, Nhà xuất Y học, 2, tr.192-193 Bộ Y Tế (2009), Kỹ thuật sản xuất dược phẩm, Nhà xuất Y học, 3, tr.138158 Bộ Y tế (2008), Thuốc biệt dược cách sử dụng, Nhà xuất Y học, tr.606 Đào Thị Ngọc Hân (2011), Nghiên cứu điều chế ứng dụng zein tá dược bào chế thuốc giải phóng kéo dài, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội Đỗ Quang Huy (2012), Nghiên cứu bào chế viên giải phóng có kiểm sốt chứa pseudoephedrin loratadin, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội Tiếng Anh 10 Beck M.I et al (1996), “Physico-chemical characterization of zein as a film coating polymer, a direct comparison with ethyl cellulose”, International Journal of Pharmaceutics, 141, pp.137-150 11 British Pharmacopoeia (2007), Monograph 0478 12 Costa P et al (2001), “An alternative method to the evaluation of similarity factor in dissolution testing”, International Journal of Pharmaceutics, 200, pp.77-83 13 Elzoghby A.O (2012), “Protein-based nanocarriers as promising drug and gene delivery systems”, Journal of Controlled Release,161, pp.38-49 14 Gilbert S.B (2002), Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker Inc., New York, pp.503-525 15 Guo H.X, Shi Y.P (2009), “A novel zein-based dry coating tablet design for zero-order release”, International Journal of Pharmaceutics, 370, pp.81-86 16 Ishida M et al (2008), “A novel approach to sustained pseudoephedrine release: Differentially coated mini-tablets in HPMC capsules”, International Journal of Pharmaceutics, 359, pp.46-52 17 Lawton J.W (2002), “Review zein: a history of processing and use”, American Association of Cereal Chem, 79(1), pp.1-18 18 Mastromatteo M et al (2009), “Controlled release of thymol from zein based film”, Innovative Food Science and Emerging Technologies, 10, pp.222-227 19 O’Donnell P.B et at (1997), “ Aqueous pseudolatex of zein for film coating of solid dosage forms”, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 43, pp.83-89 20 Rowe R.C et al (2009), Handbook of Pharmaceutical Excipients 6th, Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association, pp.790-791 21 Shewry P.R, Casey R (1999), “Seed protein”, Kluwer Academic Publishers, pp.109-139 22 Sweetman S.C (2009), Martindale 36th, Pharmaceutical Press, pp.1571 23 Sweetman S.C (2009), Martindale The Complete Drug Reference 36th, 2, pp.3011 24 The United Stated Pharmacopoeia 29 (2005), 2, pp.3046-3047, pp.1858-1860 25 Thompson G.A et al (1989), ”Structural elements regulating zein gene expression”, BioEssays, 10, pp.108-113 26 Yang Z.Y et al (2008), “Pseudoephedrin hydrochloride sustained-release pellets prepared by a combination of hot-melt subcoating and polymer coating”, Drug Development and Industrial Pharmacy, 34, pp.1323-1330 27 Zeeshan F, Bukhari N.I (2010), “ Development and evaluation of a novel modified-release pellet-based tablet system for the delivery of loratadin and pseudoephedrine hydrochloride as model drug”, American Association of Pharmaceutical Scientists, 11(2) ... tài ? ?Nghiên cứu bào chế viên pseudoephedrin giải phóng kéo dài phương pháp bao màng zein? ?? tiến hành với mục tiêu sau: Xây dựng công thức bào chế viên bao chứa 60 mg pseudoephedrin hydroclorid giải. .. tỷ lệ zein DBP tốc độ giải phóng dược chất 3.5.1 Bàn luận phương pháp bào chế Đã có nhiều nghiên cứu nước dạng bào chế chứa PSE giải phóng kéo dài sử dụng nhiều loại polyme tổng hợp Nghiên cứu. .. hình giải phóng mong muốn Như vậy, phương pháp bào chế nghiên cứu ưu việt so với số phương pháp bào chế nghiên cứu trước 43 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT  Kết luận Qua thời gian tiến hành nghiên cứu,