Nghiên cứu bào chế viên nén giải phóng kéo dài theo cơ chế thẩm thấu chứa felodipin

Có nhiều phương pháp khác nhau để kiểm soát giải phóng dược chất như bào chế dạng cốt trơ và cốt trương nở, bao màng polyme khuyếch tán, bào chế dạng viên thẩm thấu…Trong đó sử dụng nguy

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

HOÀNG SỸ ĐƯỜNG

THEO CƠ CHẾ THẨM THẤU CHỨA FELODIPIN

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

2013

LỜI CẢM ƠN

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tôi xin gửi lời cảm ơn tới PGS.TS Nguyễn Thanh Hải và PGS.TS Phạm Thị Minh Huệ đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tôi thực hiện và hoàn thành luận văn tốt nghiệp này

Tôi xin gửi lời cảm ơn tới ban giám hiệu nhà trường cùng các thầy cô giáo các

bộ môn, đặc biệt là các thầy cô, anh chị kỹ thuật viên bộ môn Bào chế - Trường Đại học Dược Hà Nội, Viện Công nghệ dược phẩm Quốc gia đã tận tình giảng dạy cho tôi những kiến thức quý báu trong những năm học qua cũng như trong quá trình làm luận văn tốt nghiệp

Xin ghi nhận sự giúp đỡ của của bạn bè đã gắn bó, chia sẻ giúp tôi vượt qua những khó khăn trong suốt thời gian học tập, nghiên cứu và thực hiện khóa luận

Vô cùng biết ơn sự quan tâm, khích lệ, động viên và tạo mọi điều kiện thuận lợi của công ty TNHH MTV Dược Khoa – Trường Đại học Dược Hà Nội, gia đình

và người thân trong suốt thời gian qua

Hà Nội, Tháng 10 năm 2013

Học viên

Hoàng Sỹ Đường

MỤC LỤC

Danh mục các ký hiệu và chữ viết tắt

Danh mục các bảng

Danh mục các hình vẽ và đồ thị

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN 2

1.1.Thuốc giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu 2

1.1.1.Tổng quan về hệ bơm thẩm thấu 2

1.1.2.Các thành phần cơ bản của một hệ thẩm thấu 7

1.1.3.Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng GPDC từ bơm thẩm thấu 9

1.1.4.Ưu, nhược điểm của hệ thẩm thấu 13

1.2.Felodipin 15

1.2.1.Công thức 15

1.2.2.Tính chất 15

1.2.3.Dược động học 15

1.2.4.Tác dụng và chỉ định 16

1.2.5.Tác dụng không mong muốn và chống chỉ định 16

1.2.6.Liều lượng và cách dùng 16

1.2.7.Các sản phẩm chứa felodipin trên thị trường 17

1.3.Các nghiên cứu về felodipin 17

1.3.1.Các nghiên cứu cải thiện độ tan của felodipin 17

1.3.2.Các nghiên cứu về các dạng giải phóng kéo dài chứa felodipin 21

1.3.3.Giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu 21

1.3.4.Giải phóng kéo dài theo cơ chế khác 22

1.3.5.Các nghiên cứu khác 24

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27

2.1 Nguyên vật liệu và thiết bị 27

2.1.1 Nguyên vật liệu 27

2.1.2 Thiết bị 28

2.2 Phương pháp nghiên cứu 28

2.2.1 Phương pháp bào chế viên nhân 28

2.2.2 Phương pháp bao phim 29

2.2.3 Phương pháp tạo miệng giải phóng dược chất 30

2.2.4 Phương pháp đánh giá 30

2.2.4.1 Phương pháp phân tích năng lượng nhiệt vi sai 30

2.2.4.2 Pương pháp đánh giá độ cứng của viên nhân 30

2.2.4.3 Phương pháp đánh giá độ mài mòn viên nhân 31

2.2.4.4 Phương pháp định lượng 31

2.2.4.5 Phương pháp đánh giá bề mặt màng bao 32

2.2.4.6 Phương pháp đo đường kính miệng giải phóng dược chất 32

2.2.4.7 Phương pháp đánh giá khả năng giải phóng dược chất 32

2.2.4.8 Phương pháp đánh giá động học giải phóng 34

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 37

3.1 Xây dựng đường chuẩn 37

3.1.1.Phương pháp đo quang phổ hấp thụ UV-VIS 37

3.1.2 Phương pháp HPLC 38

3.2 Nghiên cứu cải thiện độ hòa tan felodipin 39

3.2.1 Ảnh hưởng của phương pháp bào chế tới độ hòa tan felodipin 39

3.2.2 Ảnh hưởng của tỷ lệ PVP/felodipin tới độ hòa tan felodipin 40

3.2.3 Ảnh hưởng của PEO 200.000 đến độ hòa tan của felodipin 42

3.3 Nghiên cứu xây dựng công thức viên thẩm thấu 43

3.3.1 Lựa chọn tá dược lớp đẩy và lớp dược chất 43

3.3.2 Nghiên cứu xây dựng công thức viên nhân 46

3.3.2.1 Nghiên cứu tỷ lệ PEO 200.000 và PEO 5.000.000 trong viên nhân 46

3.3.2.2 Nghiên cứu ảnh hưởng của tỷ lệ natri clorid đến tốc độ GPDC 48

3.3.3 Nghiên cứu ảnh hưởng của độ dày màng bao đến tốc độ GPDC 50

3.3.4 Nghiên cứu ảnh hưởng của kích thước miệng giải phóng đến tốc độ GPDC 52

3.4 Nghiên cứu ảnh hưởng của các yếu tố môi trường hòa tan đến khả năng GPDC 54 3.4.1 Ảnh hưởng của pH môi trường hòa tan 54

3.4.2 Ảnh hưởng của tốc độ cánh khuấy 55

3.4.3 Ảnh hưởng của áp suất thẩm thấu môi trường hòa tan 55

3.5 Đánh giá các đặc tính của viên và đề xuất tiêu chuẩn 56

3.5.1 Đánh giá các đặc tính của viên bào chế được 56

3.5.2 Đề xuất tiêu chuẩn viên thẩm thấu felodipin 5mg 61

Chương 4: BÀN LUẬN 62

4.1 Về phương pháp bào chế 62

4.1.1 Phương pháp cải thiện độ hòa tan của dược chất 62

4.1.2 Phương pháp dập viên 62

4.1.3 Phương pháp bao màng bán thấm 63

4.1.4 Phương pháp khoan miệng giải phóng dược chất 63

4.2 Về xây dựng công thức viên thẩm thấu 64

4.2.1 Xây dựng công thức viên nhân 64

4.2.2 Lựa chọn độ dày màng bao 66

4.2.3 Lựa chọn kích thước miệng giải phóng dược chất 66

4.3 Về đánh giá mẫu viên bào chế được 67

4.3.1 Các phương pháp đánh giá 67

4.3.2 Đánh giá ảnh hưởng của các yếu tố môi trường hòa tan đến khả năng GPDC 68

4.3.3 Kết quả đánh giá mẫu viên được lựa chọn 68

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 70 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT

ASTT : Áp suất thẩm thấu

CA : Cellulose acetat

DĐVN : Dược điển Việt Nam

DSC : Phân tích nhiệt vi sai

GPDC : Giải phóng dược chất

HPTR : Hệ phân tán rắn

HPLC : Sắc ký lỏng hiệu năng cao

HPMC : Hydroxy propyl methyl cellulose

PEG : Polyethylen glycol

MCC : Cellulose vi tinh thể

NSX : Nhà sản xuất

PVP : Polyvinyl pyrolydon

PLX : Poloxamer

PEO : Polyethylen oxyd

SEM : Kính hiển vi điện tử quét

TEM : Kính hiển vi điện tử truyền qua

USP : Dược điển Mỹ

DANH MỤC CÁC BẢNG

1 Bảng 1.1: Một số chất hay dùng tạo áp suất thẩm thấu 8

2 Bảng 1.2: Áp suất thẩm thấu tạo ra bởi các dung dịch bão hòa 12

3 Bảng 1.3: Một số sản phẩm viên giải phóng kéo dài theo cơ

chế bơm thẩm thấu kéo – đẩy hiện nay

Bảng 3.1: Sự phụ thuộc mật độ quang (D) vào nồng độ felodipin

(C) trong môi trường đệm phosphat 0,1M pH 6,5 có 1%

natrilauryl sulfat ở bước sóng 238nm

18 Bảng 3.11: Độ cứng của viên nhân (kP) 57

19 Bảng 3.12: Độ mài mòn viên nén nhân 57

20 Bảng 3.13: Khối lượng viên sau khi bao 58

21 Bảng 3.14: Kích thước miệng giải phóng dược chất 58

22 Bảng 3.15: Kết quả định lượng mẫu viên lựa chọn bằng phương

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ

1 Hình 1.1: Bơm thẩm thấu Rose – Nelson, Higuchi-Leeper,

2 Hình 1.2: Bơm thẩm thấu cơ bản (EOP) 3

3 Hình 1.3: Bơm thẩm thấu kéo – đẩy 3

4 Hình 1.4: Bơm thẩm thấu kiểm soát độ xốp màng 5

5 Hình 1.5: Bơm thẩm thấu dạng nhiều lớp 5

6 Hình 1.6: Bơm thẩm thấu OROS-CT 6

7 Hình 1.7: Bơm thẩm thấu Liquid – OROS 6

8 Hình 1.8: Hệ nang lồng giải phóng chậm 7

9 Hình 2.1: Nguyên tắc khoan laze 30

11 Hình 3.1: Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ

felodipin và mật độ quang đo tại bước sóng 238nm 37

12 Hình 3.2: Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ và diện

16 Hình 3.6: Đồ thị giải phóng dược chất các mẫu M1, M2, M3,

20 Hình 3.10: Đồ thị giải phóng dược chất từ các mẫu viên có kích

thước miệng giải phóng khác nhau 52

21 Hình 3.11: Đồ thị giải phóng dược chất mẫu M6 trong các môi

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hiện nay trên thị trường dược phẩm các dạng bào chế theo hướng kiểm soát giải phóng dược chất đang phát triển rất mạnh mẽ Ưu điểm chính của các dạng bào chế này là giúp người bệnh tuân thủ điều trị tốt hơn, tối đa tác dụng điều trị và giảm thiểu tác dụng bất lợi Có nhiều phương pháp khác nhau để kiểm soát giải phóng dược chất như bào chế dạng cốt trơ và cốt trương nở, bao màng polyme khuyếch tán, bào chế dạng viên thẩm thấu…Trong đó sử dụng nguyên lý bơm thẩm thấu là một hướng có nhiều ưu điểm, có tính khả thi cao trong nghiên cứu và triển khai Hiện nay nhiều thuốc sử dụng trên lâm sàng đã ứng dụng công nghệ bơm thẩm thấu

để kiểm soát giải phóng dược chất như các thuốc hạ đường huyết và rối loạn chuyển hóa (metformin, glipizid, lovastatin…), các thuốc kháng histamin (chlorpheniramin…), thuốc tác động lên thụ thể adrenergic (salbutamol, pseudoephedrin, phenylpropranolamin…), và đặc biệt các thuốc tim mạch (nifedipin, prazosin, doxazosin, verapamin, isradipin, diltiazem, verapamil,

felodipin, nicardipin…)

Felodipin là một thuốc hạ huyết áp nhóm chẹn kênh calci, có tác dụng chọn lọc lên cơ trơn hệ tiểu động mạch, làm hạ huyết áp, không gây tụt huyết áp thế đứng, an toàn, phù hợp để sử dụng dài ngày và với người già nên nó ngày càng dụng sử dụng rộng rãi Trến thế giới, felodipin đã được nhiều nước phát triển thành công dạng thuốc giải phóng có kiểm soát theo cơ chế bơm thẩm thấu chứa 5 mg felodipin tác dụng kéo dài 24 giờ Tuy nhiên, trong nước chưa có nghiên cứu nào tiếp cận vấn đề bào chế viên thẩm thấu felodipin Vì vậy chúng tôi đặt vấn đề

nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu chứa felodipin” với mục tiêu sau đây:

- Xây dựng được công thức bào chế viên thẩm thấu 2 lớp chứa 5 mg felodipin giải phóng kéo dài 12 giờ và đánh giá các đặc tính của viên bào chế được

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Thuốc giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu

1.1.1 Tổng quan về hệ bơm thẩm thấu

Hiện tượng thẩm thấu là quá trình chuyển dịch của các phân tử dung môi từ nơi có nồng độ chất tan thấp đến nơi có nồng độ cao qua màng bán thấm Hiện tượng này được Abbe Nollet ghi nhận vào năm 1748 Các nghiên cứu về áp suất thẩm thấu bắt đầu từ những năm 1960 và gắn liền với sự phát triển của khoa học về màng bán thấm Ngày nay, hiện tượng thẩm thấu được ứng dụng với nhiều mục đích khác nhau như: lọc nước, xử lý nước thải, loại muối khỏi nước biển, công nghệ thực phẩm, bào chế thuốc giải phóng kéo dài v.v…

Trong lĩnh vực bào chế dược phẩm, đã có nhiều nghiên cứu tìm cách ứng dụng nguyên lý áp suất thẩm thấu để phát triển các dạng bào chế kiểm soát giải phóng dược chất Hệ kiểm soát giải phóng dược chất dựa trên nguyên lý áp suất thẩm thấu gọi chung là hệ bơm thẩm thấu Lịch sử phát triển của hệ bơm thẩm thấu có thể chia thành 2 loại là hệ thẩm thấu cấy dưới da và hệ thẩm thấu đường uống

a Hệ thẩm thấu cấy dưới da

Hệ thẩm thấu cấy dưới da đầu tiên được nghiên cứu là bơm thẩm thấu Rose – Nelson (1955), có cấu tạo gồm một vỏ cứng, có 3 khoang có màng ngăn cách: khoang dược chất, khoang muối và khoang nước Sau đó bơm Rose – Nelson được cải tiến thành bơm Higuchi-Leeper và bơm Higuchi – Theeuwe bằng cách bỏ khoang muối hoặc thay vỏ cứng bằng màng bán thấm đủ bền [29], [38], [45]

Hình 1.1: Bơm thẩm thấu Rose – Nelson, Higuchi-Leeper, Higuchi – Theeuwe

b Hệ thẩm thấu đường uống

Có thể phân loại hệ thẩm thấu đường uống thành các loại sau:

* Bơm thẩm thấu một ngăn:

- Bơm thẩm thấu cơ bản (Elementary osmotic pump – EOP): được Theeuwe

phát triển vào năm 1974, nó là một loại bơm Higuchi – Theeuwe cải tiến bằng cách

bỏ khoang riêng chứa muối đi và tác nhân tạo áp suất thẩm thấu được trộn đồng nhất với dược chất và màng bán thấm được bao bên ngoài viên nhân (hình 1.2) Nước trong đường tiêu hóa sẽ được hút qua màng bán thấm, hòa tan dược chất và dung dịch dược chất sẽ được bơm qua miệng giải phóng [29],[40],[45]

Hình 1.2: Bơm thẩm thấu cơ bản (EOP)

* Bơm thẩm thấu nhiều ngăn:

- Bơm thẩm thấu kéo – đẩy (push-pull osmotic pump – PPOP): Được phát triển

để khắc phục nhược điểm của bơm thẩm thấu cơ bản Bơm thẩm thấu kéo – đẩy được áp dụng để bào chế các thuốc giải phóng kéo dài, có động học giải phóng bậc

0, sử dụng ngày 1 lần, đối với các dược chất khó tan (nhóm thuốc hạ huyết áp, chuyển hóa, hô hấp) và cả các dược chất có độ tan cao (hình 1.3)

Hình 1.3: Bơm thẩm thấu kéo – đẩy

Về mặt cấu tạo, bơm thẩm thấu kéo – đẩy được bào chế dưới dạng viên 2 lớp, trong đó:

+ Lớp thứ nhất chứa dược chất, tá dược tạo áp suất thẩm thấu và các tá dược khác khi thấm nước có thể dễ dàng tạo thành dung dịch, hỗn dịch hoặc dạng gel chứa dược chất dưới dạng tiểu phân phân tán mịn

+ Lớp thứ hai gồm các tá dược tạo áp suất thẩm thấu, polyme có khả năng trương nở khi gặp nước và các tá dược khác

+ Viên được bao bởi màng bán thấm, có khoan miệng giải phóng dược chất

ở chính giữa mặt viên ở lớp chứa dược chất

Khi sử dụng, bơm tiếp xúc với nước, lớp thứ nhất hút nước và tạo thành dung dịch, hỗn dịch hoặc dạng phân tán mịn của dược chất trong gel có thể bơm qua miệng giải phóng dược chất Lớp thứ 2 cũng hút nước và làm trương nở polyme tạo

ra áp suất đẩy dược chất ở lớp thứ nhất qua miệng giải phóng ra ngoài [10], [29],[40],[45]

- Bơm thẩm thấu có ngăn thứ 2 không trương nở: Ngăn thứ 2 được sử dụng để pha loãng dung dịch dược chất trước khi được giải phóng ra ngoài Hệ này được sử dụng vì có một số trường hợp dược chất giải phóng dạng dung dịch bão hòa gây kích ứng đường tiêu hóa Hệ gồm 2 ngăn cứng, ngăn thứ nhất chứa tác nhân thẩm thấu như đường hoặc NaCl, ngăn thứ 2 chứa dược chất Nước được kéo vào cả 2 ngăn qua màng bán thấm, hòa tan tác nhân thẩm thấu trong ngăn 1, dung dịch này được đẩy qua ngăn dược chất qua lỗ liên kết 2 ngăn và pha loãng dung dịch dược chất trước khi dung dịch dược chất được giải phóng ra ngoài qua các lỗ xốp tạo ra trên bề mặt màng bán thấm bao quanh hệ [29],[40]

Hình 1.4: Bơm thẩm thấu kiểm soát độ xốp màng

- Hệ thấm thấu đồng nhất (Monolithic osmotic systems): Cấu tạo của hệ là dạng

phân tán đơn giản của các tác nhân tan trong nước trong cốt polyme Khi hệ tiếp xúc với môi trường nước, quá trình hút nước của các tác nhân hoạt động diễn ra quá trình phá vỡ cấu trúc cốt polyme bao quanh dược chất, giải phóng dược chất ra ngoài môi trường [29],[40]

- Hệ chứa pellet thẩm thấu: loại này mỗi đơn vị liều gồm nhiều pellet chứa dược chất, có hoặc không có tác nhân tạo áp suất thẩm thấu, được bao bằng màng bán thấm Khi sử dụng pellet thấm nước trương nở làm căng màng tạo các lỗ xốp

để giải phóng dược chất [5]

- Bơm thẩm thấu bùng màng (Osmotic bursting osmotic pump): Loại bơm này

không có miệng giải phóng dược chất hoặc miệng giải phóng dược chất quá nhỏ khi

sử dụng áp lực trong viên tăng liên tục đến khi rách màng bao để giải phóng dược chất Loại bơm thẩm thấu này có thời gian tiềm tàng dài và thích hợp để bào chế dạng thuốc giải phóng theo nhịp [29],[40]

- Bơm thẩm thấu dạng nhiều lớp (Sandwiched osmotic tablet – SOTS): được

bào chế dưới dạng viên ba lớp gồm một lớp đóng vai trò đẩy ở giữa và hai lớp chứa dược chất hai bên, được bao bằng màng bao bán thấm Miệng giải phóng dược chất được khoan ở cả hai mặt viên Các dược chất có tính kích ứng đường tiêu hóa khi bào chế dưới dạng này có thể làm giảm tác dụng phụ đó (hình 1.5) [29], [40]

Miệng giải phóng dược

Lớp dược chất

Lớp đẩy

Hình 1.5: Bơm thẩm thấu dạng nhiều lớp

- Bơm thẩm thấu tới đích đại tràng (OROS – CT): được sử dụng để bào chế các thuốc sử dụng ngày 1-2 lần với mục đích đưa thuốc tới giải phóng tại đích là đại tràng OROS – CT có thể là viên thẩm thấu đơn cũng có thể gồm 5-6 viên thẩm thấu kéo - đẩy được bao ngoài bằng một lớp polyme tan trong ruột, nạp trong nang cứng Khi uống vào dạ dày vỏ nang gelatin bị hòa tan nhưng nhờ lớp bao tan trong ruột nên viên không bị thấm dịch tiêu hóa Khi đến ruột non lớp polyme bên ngoài bị hòa tan và viên bắt đầu giải phóng theo cơ chế giải phóng của viên thẩm thấu kéo – đẩy (hình 1.6) [29],[40]

Hình 1.6: Bơm thẩm thấu OROS – CT

- Hệ thẩm thấu lỏng (Liquid – OROS): đây là loại bơm thẩm thấu cải tiến sử

dụng để kiểm soát giải phóng dược chất dưới dạng lỏng hoặc bào chế dưới dạng lỏng Dược chất có thể là chất lỏng thân dầu hoặc bào chế dưới dạng dung dịch dầu,

có thể thêm các tác nhân nhũ hóa để bào chế dưới dạng tự nhũ hóa Về mặt cấu tạo loại bơm này có thể là L-OROS Hardcap hoặc L-OROS Softcap (hình 1.7) [29],[40]

Hình 1.7: Bơm thẩm thấu Liquid – OROS

- Hệ nang lồng giải phóng chậm (Telescopic capsule for delayed release): Được

hãng Alza Corporation (Palo Alto, CA) phát triển Hệ này gồm 2 ngăn: ngăn thứ nhất chứa dược chất và có 1 cổng giải phóng, ngăn thứ 2 chứa tác nhân thẩm thấu Hai ngăn này được nằm trong 2 lớp vỏ nang, được đóng nắp lại với nhau Khi nước được hấp thu vào bên trong hệ lớp thẩm thấu trương nở tạo áp lực trực tiếp lên thanh trượt nối giữa phần vỏ thứ nhất và thứ hai, nắp nang được mở ra và giải phóng dược chất Trong suốt thời gian trì hoãn này thể tích ngăn chứa dược chất không đổi nên chênh lệch áp suất giữa trong và ngoài ngăn chứa không đáng kể, do

đó tốc độ hút nước từ môi trường vào ngăn chứa dược chất rất nhỏ và dược chất không được giải phóng trong giai đoạn này (hình 1.8) [10], [29], [40]

Hình 1.8: Hệ nang lồng giải phóng chậm 1.1.2 Các thành phần cơ bản của một hệ thẩm thấu

- Dược chất: Những dược chất có thời gian bán thải ngắn (2 – 6h), có hiệu lực cao hoặc được sử dụng điều trị kéo dài thường được sử dụng trong hệ thẩm thấu như diltiazem HCl, carbamazepin, metoprolol, oxprenolol, nifedipin, glipizid…

- Tác nhân tạo áp suất thẩm thấu: có vai trò chủ yếu tạo ra áp suất thẩm thấu bên trong hệ để kéo nước vào hòa tan dược chất Bao gồm các muối vô cơ và các carbohydrat Thông thường sử dụng kết hợp các tác nhân thẩm thấu để tăng hiệu quả tạo ra áp suất thẩm thấu trong hệ (bảng 1.1)

- Màng bán thấm: có vai trò quan trọng đối với hệ thẩm thấu, chỉ cho nước thấm qua một chiều và không cho dược chất và các thành phần khác đi qua màng Màng bán thấm nên trơ và luôn nguyên vẹn về kích thước để duy trì áp lực thẩm thấu hằng định trong quá trình giải phóng Các polyme thường được sử dụng là các este

cellulose như cellulose acetat, cellulose acetat butyrat, cellulose triacetat và ethyl cellulose Trong đó thông dụng nhất là cellulose acetat có nồng độ acetyl 32 – 38%

Bảng 1.1: Một số chất hay dùng tạo áp suất thẩm thấu [33]

Muối tan của các acid vô cơ MgCl2, MgSO4, NaCl, KCl, LiCl, Na2SO4, Muối tan của các acid hữu cơ Natri và kali acetat, magnesi succinat, kali

benzoat, natri citrat…

Carbohydrat Arabinose, ribose, xylose, glucose, lactose,

fructose, galactose…

Các amino acid tan trong nước Glycin, leucin, alanin…

Các polyme hữu cơ NaCMC, HPMC, HEPC, PEO, carbopol…

- Các polyme thân nước và kỵ nước: các polyme này có vai trò tạo các cốt chứa dược chất Các polyme thân nước hay dùng như HPMC, hydroxyl ethyl cellulose, carboxy methyl cellulose Các polyme kỵ nước như ethyl cellulose, các loại sáp

- Tác nhân tạo độ xốp viên nhân: có vai trò vận chuyển nước, tạo ra mạng lưới lỗ xốp kéo nước vào bên trong viên nhân Các tác nhân tạo lỗ xốp gồm silicon dioxid, kaolin, titan dioxid, alumina, niaciamid, natri lauryl sulfat

- Chất hóa dẻo: Cải thiện độ dẻo dai của màng bán thấm, như polyethylen glycol, ethylen glycol monoacetat và diacetat, triethylcitrat, diethyl tartarat…

- Tác nhân điều chỉnh khả năng thấm nước qua màng (Flux regulators): được thêm

vào thành phần màng bao để tăng hoặc giảm tính thấm của màng bán thấm Các hợp chất thân nước như PEG (300–600Da), polyhydric alcohol, polyalkylen glycol cải thiện tính thấm nước của màng Các hợp chất sơ nước như diethyl phthalat, dimethoxy ethylphthalat có khuynh hướng làm giảm tính thấm nước

- Tác nhân tạo lỗ: các tác nhân này sử dụng trong các hệ thẩm thấu chứa dược chất khó tan trong nước và trong hệ thẩm thấu kiểm soát độ xốp của màng, tạo ra các lỗ siêu nhỏ trên màng Các tác nhân này có thể là các chất vô cơ hoặc hữu cơ, chất lỏng hoặc chất rắn Ví dụ các muối natri clorid, natri bromid, kali clorid, kali

sulphat, kali phosphat…, các carbohydrat sucrose, glucose, fructose, mannose, lactose, sorbitol, manitol và các polyol như polyvinyl pyrolidon [16],[28]

1.1.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng GPDC từ bơm thẩm thấu

Bơm thẩm thấu giải phóng dược chất theo cách hút nước qua màng bán thấm, hòa tan dược chất và bơm ra ngoài qua miệng giải phóng dược chất Tốc độ thấm nước vào bơm thẩm thấu được mô tả bằng phương trình [5], [9], [33]:

)

L h

A dt

dv

p Δ −Δ

Trong đó:

Δ ,π : Chênh lệch áp suất thẩm thấu, áp suất thủy tĩnh trong và ngoài màng

Với màng bán thấm chuẩn, σ là hằng định Trong hầu hết các hệ thẩm thấu, khi kích thước miệng giải phóng tăng, áp suất thủy tĩnh trong hệ nhỏ nhất và

A dt

dv = với k =L p.σ

Tốc độ giải phóng dược chất ra ngoài môi trường theo phương trình:

C dt

dv dt

C k h

A dt

dM

. π

=

lượng dư chất rắn chưa hòa tan còn tồn tại trong nhân thì cả πvà C có thể được duy trì ở mức không đổi)

Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình giải phóng dược chất từ hệ thẩm thấu gồm:

- Độ tan dược chất

- Kích thước miệng giải phóng dược chất

- Áp suất thẩm thấu tạo ra trong viên nhân

- Các yếu tố thuộc về màng bao: độ dày, diện tích, đặc tính màng bao, chất hóa dẻo

™ Độ tan dược chất:

Tỷ lệ giải phóng dược chất phụ thuộc vào độ tan của các chất tan trong hệ, do

đó độ tan dược chất cần phải thích hợp để giải phóng được qua hệ thẩm thấu Với dạng viên thẩm thấu cơ bản (EOP), dược chất có độ tan cao quá hay thấp quá đều không thích hợp để bào chế Các dược chất có độ tan thấp không tạo ra được áp suất thẩm thấu đủ mạnh để giải phóng dược chất đạt đến nồng độ điều trị Nếu dược chất

có độ tan cao hệ dễ đạt được động học bậc 0 ban đầu nhưng ngắn nên khó kéo dài được tác dụng điều trị và tốc độ giải phóng không ổn định Có nghiên cứu cho rằng thấy độ tan dược chất trong khoảng 50 – 300 mg/ml là thích hợp để bào chế viên thẩm thấu cơ bản (EOP)

Với các dược chất có độ tan thấp, có thể sử dụng các biện pháp cải thiện độ tan như sử dụng kết hợp với các tá dược tăng độ tan, sử dụng dạng muối tan, tạo hệ phân tán rắn…hoặc sử dụng các polyme trương nở để phân tán các dược chất ít tan dưới dạng hỗn dịch Đặc biệt, hệ thẩm thấu kéo đẩy (PPOP) có thể áp dụng cho cả các dược chất có độ tan rất thấp và cả dược chất có độ tan rất cao [5],[9],[16],[38]

™ Kích thước miệng giải phóng dược chất:

Miệng giải phóng là nơi dược chất được giải phóng ra ngoài môi trường Kích thước miệng giải phóng ảnh hưởng tới tốc độ giải phóng dược chất

+ Với hệ thẩm thấu miệng giải phóng được tạo ra nhờ khoan laser, khoan cơ học hoặc tạo lỗ khi dập viên, kích thước miệng phải được thiết kế trong khoảng phù hợp

Nếu kích thước miệng quá bé: khó giải phóng dược chất để đạt kết quả điều trị

và áp suất thủy tĩnh trong viên nhân lớn nên không thể bỏ qua trong quá trình giải phóng dược chất do đó quá trình giải phóng không tuân theo động học bậc 0

Nếu kích thước miệng quá lớn: dược chất ngoài giải phóng do áp suất thẩm thấu mà còn do quá trình khuếch tán, do đó cũng không giải phóng theo động học bậc 0

Đường kính của miệng giải phóng dược chất thường từ 0,250 – 0,500 mm là thích hợp đối với nhiều dược chất

+ Với hệ thẩm thấu miệng giải phóng được tạo ra nhờ các tác nhân tan trong nước (ví dụ hệ CPOP) Với hệ này màng bao là hỗn hợp của polyme tạo màng bán thấm trộn với các tá dược tan trong nước (PG, PEG, NaCl, HPMC…), khi tiếp xúc với môi trường nước sẽ hòa tan các tá dược tạo ra các lỗ nhỏ đóng vai trò là miệng giải phóng dược chất Mật độ lỗ đóng vai trò quan trọng do đó màng phải được thiết

kế sao cho mật độ lỗ vừa đủ tạo tính thấm và khả năng giải phóng nhưng vẫn đảm bảo tính bán thấm và tính nguyên vẹn của màng [5],[9],[16],[38]

™ Áp suất thẩm thấu tạo ra trong viên nhân:

Từ phương trình ta thấy tốc độ giải phóng dược chất tỷ lệ thuận với áp suất thẩm thấu tạo ra trong viên nhân Muốn dược chất giải phóng theo động học bậc 0 cần phải duy trì áp suất thẩm thẩm thấu trong viên nhân đạt giá trị hằng định, do đó phải duy trì nồng độ bão hòa của các chất tạo áp suất thẩm thấu Nếu dược chất không tự tạo ra được áp suất thẩm thấu đủ mạnh thì phải thêm vào công thức các chất tạo áp suất thẩm thấu Tuy nhiên, một số dược chất ít tan hoặc không tan trong nước dù thêm tá dược tạo áp suất thẩm thấu nhưng giải phóng dược chất cũng không đạt hiệu quả điều trị do tỷ lệ dược chất trong tổng thành phần giải phóng thấp Khi đó, phải áp dụng các biện pháp làm tăng độ tan dược chất hoặc có thể bào chế thành hệ thẩm thấu nhiều ngăn [5],[9],[16],[38]

Bảng 1.2: Áp suất thẩm thấu tạo ra bởi các dung dịch bão hòa [16], [40]

Lactose – Fructose 500 Manitol – Sucrose 170

Dextrose – Fructose 450 Sucrose 150

Sucrose – Fructose 430 Manitol – Lactose 130

Manitol – Fructose 415 Dextrose 82

Lactose – Sucrose 250 Na3PO4.12H2O 36

Lactose – Dextrose 225 Na2HPO4.12H2O 31

Manitol – Dextrose 225 NaH2PO4.H2O 28 Dextrose – Sucrose 190 Na2HPO4 21

™ Màng bao:

Màng bao có ảnh hưởng rất lớn đến tốc độ giải phóng dược chất, thể hiện ở

các yếu tố sau:

+ Đặc tính màng bao:

Màng bao là màng polyme bán thấm: màng chỉ cho nước thấm qua mà không

cho các chất tan đi qua Màng bao có tính thấm càng cao thì tốc độ thấm nước càng

cao nên tốc độ giải phóng dược chất càng cao Tính thấm của màng có thể tăng hay

giảm bằng cách lựa chọn loại polyme tạo màng và loại, lượng chất hóa dẻo thích

9 Đủ dầy để chịu được áp suất trong hệ [38]

Các polyme thường được sử dụng tạo màng bán thấm gồm: các este của

cellulose như cellulose acetat, cellulose propionat, cellulose acetat butyrat; các

ether cellulose như ethyl cellulose; các Eudragit Trong đó cellulose acetat hay

được sử dụng nhất do có tính bán thấm cao, chọn lọc và đặc tính dễ biến đổi khi thêm chất hóa dẻo Ethyl cellulose, Eudrgit cũng hay được dùng vì phổ biến, rẻ nhưng khả năng thấm nước thấp hơn cellulose acetat [5]

Các chất hóa dẻo được cho thêm vào để cải thiện tính chất cơ lý cho màng Các chất hóa dẻo tan trong nước hay được sử dụng như PEG, HPMC…vì nhanh tạo ra cấu trúc lỗ xốp, rút ngắn thời gian tiềm tàng giải phóng dược chất; loại không tan trong nước như dầu thầu dầu, triacetin… cũng hay được dùng vì giúp quá trình giải phóng hằng định hơn

Dung dịch màng bao hay sử dụng là dung dịch cellulose acetat 2 – 4% trong aceton (w/v) với tỷ lệ chất hóa dẻo phù hợp tùy thuộc vào mục đích sử dụng

+ Độ dày màng bao: công thức trên đã chỉ ra tốc độ giải phóng dược chất tỷ lệ nghịch với độ dày màng bao và các kết quả thực nghiệm đã chứng minh điều này + Diện tích màng bao: thường không thay đổi nên ít ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất [5],[9],[16],[38]

1.1.4 Ưu, nhược điểm của hệ thẩm thấu

™ Ưu điểm

- Có động học giải phóng dược chất bậc 0 sau thời gian tiềm tàng

- Có thể thiết kế giải phóng chậm hoặc theo nhịp

- Giải phóng dược chất không phụ thuộc vào pH đường tiêu hóa, thức ăn, nhu

động ruột

- Cơ chế giải phóng dược chất không phụ thuộc vào dược chất

- Có sự tương quan cao giữa giải phóng invitro và invivo

- Tỷ lệ giải phóng cao hơn so với các các hệ giải phóng theo cơ chế khuếch

tán thông thường

- Tốc độ giải phóng có thể dự đoán trước và có thể thay đổi theo chương trình

bằng cách điều chỉnh các thông số kiểm soát quá trình giải phóng [16],[38]

™ Nhược điểm

- Kỹ thuật bào chế phức tạp, giá thành sản phẩm đắt

- Có nguy cơ quá liều cao nếu quá trình bao phim bị lỗi gây khuyết tật trên

màng

- Khoan miệng giải phóng là một vấn đề khó khăn [16],[38]

™ Trong các dạng bơm thẩm thấu thì bơm thẩm thẩm thấu kéo - đẩy (PPOP) đã được ứng dụng và thương mại hóa rộng rãi hơn so với các dạng bơm thẩm thấu khác Một số ưu, nhược điểm của bơm PPOP gồm:

+ Có thể nâng cấp lên quy mô sản xuất công nghiệp

- Nhược điểm:

+ Cần thiết bị dập viên 2 lớp

+ Cần sử dụng thêm tá dược màu để phân biệt 2 lớp

+ Cần thiết bị khoan miệng giải phóng dược chất có khả năng tự động xác định đúng mặt cần khoan

Zhi-hong Zhang và cộng sự (2009) đã nghiên cứu khắc phục khó khăn trong việc khoan miệng giải phóng đúng mặt chứa dược chất của viên thẩm thấu loại kéo

- đẩy Các tác giả đã sử dụng các dược chất không tan trong nước (indapamid, gliclazid và dipyridamol) làm mô hình để nghiên cứu, thiết kế các công thức và sử dụng các kỹ thuật truyền thống Nghiên cứu khả năng giải phóng dược chất Invitro

Số liệu giải phóng dược chất từ các viên khoan miệng giải phóng dược chất trên mặt chứa dược chất và khoan miệng cùng đường kính trên cả 2 mặt không có sự khác biệt Do vậy có thể giải quyết bằng cách khoan miệng giải phóng dược chất trên cả

2 mặt viên [47]

Bảng 1.3: Một số sản phẩm viên giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm

thấu kéo – đẩy hiện nay

mại kế (mg)

Alpress LP Prazosin PPOP 2,5 – 5mg Hạ huyết áp

Cardura XL Doxazosin PPOP 4, 8 mg Hạ huyết áp

Covera HS Verapamil PPOP 180, 240 mg Hạ huyết áp

Ditropan XL Oxybutinin chlorid PPOP 5, 10 mg Giãn cơ bàng quang Dynacirc CR Isradipin PPOP 5, 10 mg Hạ huyết áp

Invega Paliperidon PPOP 3, 6, 9 mg Tâm thần phân liệt Glucotrol XL Glipizid PPOP 5, 10 mg Hạ đường huyết Procardia XL Nifedipin PPOP 30, 60, 90mg Hạ huyết áp

1.2 FELODIPIN

1.2.1 Công thức

CTPT: C 18 H 19 Cl 2 NO 4

Khối lượng phân tử: 384,259 g/mol

Tên khoa học:

3-ethyl-5-methyl-4(2,3-

dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate [17], [41], [42]

1.2.2 Tính chất

Felodipin tồn tại dưới dạng bột tinh thể màu trắng hoặc vàng nhạt, nhiệt độ

nóng chảy 145oC, rất ít tan trong nước, độ tan trong nước 19,17 mg/lít ở 250C, tan trong dicloromethan và methanol [41] Felodipin thuộc phân nhóm II theo phân loại

sinh dược học Felodipin là một hỗn hợp racemic [42]

1.2.3 Dược động học:

a) Hấp thu và phân bố:

- Felodipin hấp thu hoàn toàn qua đường tiêu hóa sau khi uống, sinh khả dụng

khoảng 15%

- Nồng độ đỉnh trong huyết tương sau khi uống đạt được sau 2,5 – 5 giờ

- Cả nồng độ đỉnh trong huyết tương và diện tích dưới đường cong (AUC) tăng

tuyến tính với liều lên đến 20 mg

- Gắn với protein huyết tương xấp xỉ 99%, chủ yếu là albumin

b) Chuyển hóa và thải trừ:

- Felodipin được chuyển hóa phần lớn ở gan thành các chất không có hoạt tính

- Felodipin có độ thanh thải trong máu cao, trung bình 1200ml/phút, không có sự tích lũy đáng kể khi sử dụng dài ngày

- Thải trừ chủ yếu qua thận, khoảng 70% dưới dạng các chất chuyển hóa, phần còn lại qua phân, thời gian bán thải t1/2=11 – 25 giờ

1.2.5 Tác dụng không mong muốn và chống chỉ đinh:

a) Tác dụng không mong muốn:

- Thường gặp: đỏ bừng mặt, nhức đầu; phù ngoại biên như phù cổ chân, phù lợi

- Ít gặp: nhịp tim nhanh, đánh trống ngực, choáng váng, buồn nôn, ngứa, mệt mỏi b) Chống chỉ định:

- Viên nén nên được dùng vào buổi sáng, nuốt với nước và không được chia nhỏ

Có thể uống lúc đói hoặc sau khi ăn nhẹ không có chất béo hoặc carbohydrat [2], [3], [4], [8], [39]

1.2.7 Các sản phẩm chứa felodipin trên thị trường:

Bảng 1.4: Các sản phẩm chứa felodipin trên thị trường

Plendil Plus Felodipin 5 mg + metoprolol

succinat 47,5 mg AstraZeneca Felodipin extended –

release 2,5mg;5mg;10 mg

Mutual pharmaceutical Co.inc

1.3 Các nghiên cứu về felodipin

1.3.1 Các nghiên cứu cải thiện độ tan của felodipin

Chu Quỳnh Anh (2013) đã nghiên cứu ảnh hưởng của các chất mang PVP K30, HPMC E5 LV, PEG 4000, PEG 6000 và ảnh hưởng của poloxamer kết hợp với các chất mang đến độ tan và độ hòa tan của felodipin trong HPTR Đánh giá cơ chế cải thiện độ tan và độ hòa tan bằng nghiên cứu nhiễu xạ tia X và phân tích nhiệt

vi sai Kết quả, HPTR bào chế với các chất mang trên đều có độ tan tăng so với nguyên liệu, cao nhất là 2,7 lần với HPTR felodipin:PEG 4000 tỷ lệ 1:4 Khi kết hợp poloxamer và các chất mang thì độ tan và độ hòa tan của felodipin đều tăng lên,

cao nhất là HPTR của felodipin:PEG 4000:PLX tỷ lệ 1:4:1,5 tăng độ tan 3,5 lần

nguyên liệu và độ hòa tan sau 5 giờ đến 98,6% [1]

Murali Monohar Pandey và cộng sự (2012) đã nghiên cứu cải thiện độ tan của

felodipin bằng phương pháp tạo HPTR bằng phương pháp dung môi với Soluplus,

là một polyme phức của polyvinyl caprolactum – polyvinyl acetat – PEG Hệ phân tán rắn được đánh giá bằng phân tích nhiệt vi sai (DSC), nhiễu xạ tia X, quang phổ hồng ngoại (FT-IR) Kết quả nghiên cứu chỉ ra độ tan của felodipin trong hỗn hợp vật lý và hệ phân tán rắn với Solupus đều tăng Hệ phân tán rắn với tỷ lệ felodipin:Soluplus (1:10) có độ tan felodipin tăng gấp 30 lần felodipin tinh khiết Tác giả kết luận đây là phương pháp rất hữu ích để cải thiện độ tan và sinh khả dụng của felodipin [27]

Krit Suknunthaa và cộng sự (2012) đã nghiên cứu bào chế HPTR felodipin trong PVP K90 bằng phương pháp bốc hơi dung môi, sử dụng dicloromethan và ethanol với các tỷ lệ khác nhau Nghiên cứu phân tích nhiệt vi sai (DSC) cho thấy

nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh (T g) của HPTR felodipin/PVP thay đổi, chứng tỏ có

sự tương tác giữa felodipin và PVP, và T g của HPTR felodipin/PVP sử dụng hệ dung môi dicloromethan:ethanol (5:5) là cao nhất Các tác giả đã giải thích nguyên nhân do mạch PVP bị kéo dài hơn nên sự tương tác với felodipin tốt hơn Nghiên cứu quang phổ hồng ngoại (FT-IR) cũng cho kết quả tương tự Các tác giả đã kết luận HPTR felodipin/PVP sử dụng hệ dung môi dicloromethan:ethanol (5:5) có độ

ổn định tốt nhất, duy trì trạng thái vô định hình trong thời gian 2 tháng [25]

B.Bhavani và cộng sự (2012) đã nghiên cứu bào chế phức hệ của felodipin với betacyclodextrin(β-CD) và hydroxypropyl β-cyclodextrin(HP β-CD) với mục đích tăng tỷ lệ hòa tan và sinh khả dụng của felodipin Phức hệ gồm 2 thành phần felodipin-cyclodextrin theo các tỷ lệ khác nhau được bào chế bằng các phương pháp khác nhau Đánh giá đặc tính của phức hệ bằng quang phổ hồng ngoại (FT-IR) và

nghiên cứu độ hòa tan invitro theo USP XXII kết hợp với đo quang ở bước sóng

362 nm Kết quả nghiên cứu chỉ ra rằng hệ phức 2 thành phần có thể cải thiện độ tan của felodipin từ 2,5 – 120 lần, phụ thuộc vào cả loại cyclodextrin sử dụng và

phương pháp tiến hành Phức hệ của felodipin - HPβ-CD tỷ lệ 1:1 bào chế bằng

phương pháp nhào trộn có độ tan cao nhất và cao hơn dược chất tinh khiết [14]

Aniket Ashokbhai Ladani và cộng sự (2011) đã nghiên cứu cải thiên độ tan và

độ hòa tan của felodipin bằng kỹ thuật tạo phức với cyclodextrin, sử dụng β-CD và

HP β-CD với tỷ lệ khác nhau và lượng PVP K30 khác nhau Kết quả nghiên cứu DSC chứng minh felodipin đơn chất đã chuyển sang trạng thái tạo phức với β-CD

và HP β-CD Kết quả nghiên cứu giải phóng invitro chỉ ra rằng phức hệ felodipin và

HP β-CD giải phóng 95% dược chất trong 30 phút so với felodipin chỉ giải phóng 55% Hỗn hợp bao gồm phức hệ của felodipin và HP β-CD với sự có mặt của PVP

K30 có tỷ lệ hòa tan tốt hơn so với cả felodipin và phức của nó với HP β-CD [11]

A.R Tapas và cộng sự (2009) đã nghiên cứu cải thiện tỷ lệ hòa tan của

felodipin bằng kỹ thuật đông tụ sử dụng aceton, nước và dicloromethan là dung môi hòa tan, dung môi không hòa tan và chất lỏng tạo cầu tương ứng Kết quả nghiên cứu FTIR và DSC chỉ ra không có sự thay đổi dược chất sau quá trình kết tinh Nghiên cứu nhiễu xạ tia X cho thấy phổ nhiễu xạ của vi cầu có sự giảm chiều cao của các pic Kích thước vi cầu khoảng 134,33 ± 13,57µm, n=3 và độ hòa tan của felodipin tăng 4 lần trong đệm phosphat pH 6,8 chứa 1,8% Tween 80 trong 120 phút Kết quả nghiên cứu đã chỉ ra kỹ thuật đông tụ đã cải thiện độ hòa tan của felodipin so với bột thông thường, có thể do sự chuyển cục bộ từ thể kết tinh sang thể vô định hình [12]

Lee KR và cộng sự (2008) đã chứng minh ảnh hưởng của HPMC và poloxamer đến độ hòa tan của felodipin và từ đó phát triển dạng viên nén kiểm soát giải phóng sử dụng cốt polyme trương nở Các tác giả chỉ ra rằng việc nghiền felodipin và polyme làm tăng nhẹ tỷ lệ hòa tan so với hỗn hợp vật lý Kết quả nghiên cứu nhiễu xạ tia X cho thấy felodipin vẫn duy trì dạng tinh thể sau khi nghiền cùng với poloxamer Do đó việc tăng tỷ lệ hòa tan sau khi nghiền felodipin cùng HPMC hoặc poloxamer được gây ra bởi tác dụng tăng độ tan của các polyme

và cả việc nghiền Ảnh hưởng của poloxamer nhiều hơn so với HPMC Từ đó các tác giả đã nghiên cứu dạng viên sử dụng poloxamer cải thiện độ hòa tan và Carbopol là polyme tạo cốt kiểm soát giải phóng [26]

Bhanudas Shankar Kuchekara và cộng sự (2007) đã khảo sát sự ảnh hưởng của HPMC, PVP, PEG 6000 lên độ tan và khả năng tạo phức hệ của felodipin với β-CD

và HP-βCD Các tác giả cho rằng việc thêm một lượng nhỏ polyme thân nước (0,25 – 0,5%)rất hiệu quả để cải thiện độ tan và khả năng tạo phức với cyclodextrin vì vậy chỉ cần ít cyclodextrin hơn để tăng độ tan cho felodipin Tất cả các polyme nghiên cứu ở trên đều có tác dụng tăng độ tan của felodipin - cyclodextrin bằng cách tăng hiệu quả phức hợp hóa Độ tan cao nhất được cải thiện lên 81,8% với hệ 3 chất chứa

β-CD và 0,25% (w/v) PVP [13]

Vasilios I.Teberekidis và cộng sự (2007) đã nghiên cứu các liên kết hydro trong các hệ phân tán rắn của felodipin với các polyme tan trong nước như PVP hoặc PEG Mức độ liên kết hydro trong hệ phân tán rắn có thể ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất từ hệ Các tác giả nhận thấy felodipin có liên kết hydro với PVP mạnh hơn với PEG, điều này thể hiện ở sự khác nhau về tốc độ hòa tan felodipin từ hệ phân tán rắn sử dụng polyme khác nhau [44]

Evangelos Karavas và cộng sự (2006) đã nghiên cứu cơ chế giải phóng dược chất từ HPTR của felodipin và PVP K30 dựa trên tương quan liên kết hydro giữa chúng và cường độ tương tác Hệ phân tán rắn được tạo ra bằng phương pháp dung môi, sử dụng ethanol tuyệt đối để hòa tan PVP và felodipin Tương tác được đánh giá bằng phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) và phổ UV Nghiên cứu chỉ ra tương tác giữa PVP và felodipin xảy ra tương ứng với sự xuất hiện liên kết hydro và tương tác tăng lên đáng kể khi nồng độ PVP cao hơn 75%(w/w) Tác giả kết luận tương tác liên kết hydro trong hệ phân tán rắn felodipin/PVP là nguyên nhân chính làm tăng độ hòa tan của felodipin và khi có nồng độ thì đặc tính thân nước của PVP không còn có ý nghĩa trong tăng độ hòa tan [22]

Eun-Jung Kim và cộng sự (2006) đã nghiên cứu chế tạo HPTR của felodipin

và PVP, HPMC, poloxamer bằng phương pháp dung môi Kết quả nghiên cứu nhiễu

xạ tia X và phân tích nhiệt chỉ ra felodipin đã chuyển sang trạng thái vô định hình trong HPTR Độ hòa tan của felodipin trong các HPTR cũng tăng so với các hỗn hợp vật lý tương ứng, phụ thuộc vào chất mang sử dụng và tỷ lệ felodipin/chất mang đó Tác ra chỉ ra chất mang HPMC làm tăng độ hòa tan thấp nhất so với PVP

và poloxamer Trong khi đó sử dụng sorbitol và mannitol làm chất mang thì felodipin không thay đổi dạng thù hình và tỷ lệ hòa tan cũng không thay đổi [20] E.Karavas và cộng sự (2001) đã nghiên cứu bào chế HPTR của felodipin với NaCMC, HEC và HPMC với các tỷ lệ khác nhau (50:50, 75:25, 90:10) bằng phương pháp dung môi Tương tác giữa dược chất và polyme được nghiên cứu bằng

phương pháp phân tích nhiệt vi sai và phổ IR Đánh giá giải phóng dược chất invitro

bằng thiết bị thử độ hòa tan có đĩa cố định, cánh khuấy 100rpm, môi trường hòa tan

500 ml 0,1M đệm phosphat pH 6,5 chứa 2% Tween Định lượng hàm lượng felodipin bằng phương pháp quang phổ UV ở bước sóng 237 nm Kết quả nghiên cứu cho thấy không có sự tương tác và phân hủy của dược chất sau thời gian bảo quản 3 tháng ở nhiệt độ 40oC Kết quả cũng chỉ ra HPTR của felodipin và HPMC tác dụng kéo dài và giải phóng tuyến tính hơn với HEC [21]

1.3.2 Các nghiên cứu về các dạng giải phóng kéo dài chứa felodipin

1.3.2.1 Giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu

Wichan Ketjinda và cộng sự (2011) đã nghiên cứu bào chế viên thẩm thấu 2 lớp giải phóng theo cơ chế kéo – đẩy (PPOP) chứa felodipin sử dụng phức hệ polyme chitosan (CS) và polyacrylic acid (PPA) như là polyme thẩm thấu

(osmopolymer), nghiên cứu cơ chế giải phóng dược chất của viên Định lượng hàm

lượng felodipin trong viên bằng phương pháp HPLC theo chuyên luận trong USP

31, nghiên cứu giải phóng dược chất invitro bằng thiết bị thử hòa tan tự động , có

kết nối với máy đo quang phổ hấp thụ ở bước sóng 362 nm Kết quả nghiên cứu cho thấy dược chất giải phóng từ hệ PPOP theo động học giải phóng bậc 0 và có thể kéo dài lên 12-24 giờ phụ thuộc vào chất hóa dẻo sử dụng, sử dụng chất hóa dẻo là

dibutyl sebacate có thời gian lag-time dài hơn và giải phóng dược chất chậm hơn sử

dụng PEG 400 Trong trường hợp sử dụng PEG 400, tăng tỷ lệ CS sẽ làm tăng tỷ lệ giải phóng dược chất Lực dập không có ảnh hưởng đến giải phóng dược chất từ hệ PPOP Tác giả cũng giải thích cơ chế giải phóng dược chất được điều khiển bởi 2

cơ chế nối tiếp nhau: bơm thẩm thấu đẩy lớp dược chất trong viên và sau đó quá trình ăn mòn và hoà tan lớp dược chất trong môi trường hòa tan Tác giả cũng đã

chứng minh được tính tương đồng giữa dự đoán và kết quả thu được dựa trên mô hình toán học động học bậc 0 [46]

1.3.2.2 Giải phóng kéo dài theo các cơ chế khác

Lê Huy Nghị (2013) đã nghiên cứu bào chế viên nén felodipin 5 mg giải phóng kéo dài Tác giả đã sử dụng PVP K30 và poloxamer làm chất mang trong HPTR theo tỷ lệ felodipin:PVP:PLX là 1:9:1,5 bằng phương pháp dung môi Kết hợp với HPMC E4M và HPMC K4M để kiểm soát giải phóng Kết quả nghiên cứu cho thấy HPTR với PVP và poloxamer cải thiện độ tan và độ hòa tan của felodipin

và CT11 được bào chế bằng phương pháp dập thẳng cho dữ liệu hòa tan gần giống viên đối chiếu Plendil® 5mg nhất (f2=75,54%) Tác giả cũng chứng minh tỷ lệ tá dược trơn và lực dập không ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất [7]

S Kiran Kumar và cộng sự (2013) đã nghiên cứu bào chế viên felodipin giải phóng 24h sử dụng cốt sơ nước là glyceryl monostearat và sáp Carnauba Mẫu viên

được đánh giá độ đồng đều khối lượng, độ cứng, giải phóng invitro Nghiên cứu

FT-IR, DSC sử dụng để đánh giá tương tác giữa dược chất và tá dược Các tác giả

đã đưa ra 1 công thức tối ưu nhất, giải phóng 100% felodipin sau 24h Các tác giả kết luận dược chất giải phóng theo mô hình động học Higuchi, theo cơ chế khuếch tán và ăn mòn [37]

Bhanu P Sahu và cộng sự (2011) đã nghiên cứu dạng thuốc dùng qua đường mũi bằng cốt thân nước chứa felodipin để tăng sinh khả dụng Dược chất được chứa trong gel HPMC trương nở Các đặc tính lý hóa của gel được đánh giá như pH của gel, độ nhớt, nồng độ dược chất, tốc độ thấm qua màng Kết quả nghiên cứu cho thấy cốt HPMC có hình thái bề mặt tốt, cho hiệu quả thấm dược chất qua nhanh Độ nhớt của gel nằm trong khoảng thích hợp khi dùng qua đường mũi Công thức gel chứa PEG 400 có tốc độ thấm nhanh hơn công thức chứa Tween 80 Nghiên cứu phổ FT-IR và phân tích nhiệt vi sai(DSC) cho thấy không có tương tác giữa HPMC

và felodipin Kết quả chỉ ra tính khả thi của việc phát triển hệ cốt thân nước giải phóng felodipin qua đường mũi và cải thiện sinh khả dụng của thuốc [15]

Rares I.Iovanov và cộng sự (2009) đã nghiên cứu ảnh hưởng của các yếu tố đến quá trình giải phóng felodipin từ viên giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước

Các polyme được sử dụng là HPMC và PEO Sử dụng phần mềm tối ưu hóa Modde 6.0 để thiết kế thí nghiệm Các biến độc lập bao gồm: tỷ lệ phần trăm các polyme, loại HPMC và tỷ lệ giữa các polyme trong viên Nghiên cứu kết luận yếu tố quan trọng nhất ảnh hưởng tới giải phóng felodipin là tỷ lệ polyme thân nước (HPMC và PEO) trong viên, nếu tăng tỷ lệ polyme sẽ kéo dài đáng kể thời gian giải phóng felodipin từ viên Các tác giả cũng đã bào chế được 1 công thức tối ưu nhất có sự giải phóng felodipin tương tự như viên đối chiếu Plendil® 10mg và kéo dài giải

phóng invitro lên đến 10 giờ [34]

Pradeep R.Patil và cộng sự (2009) đã nghiên cứu bào chế hệ tự tạo nano nhũ

tương (SNES) chứa felodipin nhằm mục đích tăng độ hòa tan của felodipin Kết quả

chỉ ra, tỷ lệ khối lượng chất dầu:chất diện hoạt:chất đồng diện hoạt là 3,5:1:1 tương ứng có khả năng nhũ tương hóa tốt, kích thước tiểu phân trung bình 421 nm và giải phóng nhanh (>90% trong 15 phút) Để kéo dài giải phóng, gel SNES được bao bằng một chất không thấm nước Gelucire®43/01(GEL) với Caprol® PGE – 860 (CAP) được thêm vào màng bao để tăng giải phóng dược chất Đánh giá ảnh hưởng của tác nhân tạo gel Aerosil®200(A200) và tác nhân tăng giải phóng(CAP) cho thấy CAP có tác dụng như như kênh tạo ra trong màng GEL để giải phóng dược chất và A200 kéo dài giải phóng bằng cách tạo thể gel Các tác giả kết luận phát triển hệ gel SNES bao trong GEL có thể được ứng dụng để giải phóng kéo dài các dược chất thân dầu khác [30]

Rares I.Iovanov và cộng sự (2008) đã nghiên cứu bào chế và tối ưu hóa viên giải phóng kéo dài dạng cốt chứa felodipin sử dụng Kollidon SR, so sánh với viên đối chiếu Plendil® 10 mg Thiết kế thí nghiệm với 2 biến độc lập là phần trăm Kollidon SR sử dụng và tá dược độn, với 3 mức khác nhau ở mỗi biến Tiến hành bào chế các mẫu viên, đánh giá các đặc tính của các viên bào chế được (độ cứng, độ

mài mòn, giải phóng dược chất invitro) Kết quả nghiên cứu chỉ ra phần trăm

Kollidon SR ảnh hưởng lớn nhất đến giải phóng dược chất Từ các dữ liệu thí nghiệm, các tác giả cũng đã tối ưu hóa được 1 công thức bào chế có đặc tính giải phóng tương tự sản phẩm đối chiếu (chứa 31% Kollidon SR và Ludipress là tá dược độn), có hệ số f2=66,23 [35]

Jeong-Sook Park và cộng sự (2007) đã nghiên cứu đánh giá và phát triển các pellet bao màng Eudragit dựa trên thử nghiệm hòa tan sử dụng phương pháp cánh khuấy Hai loại Eudragit (RS và RL) đã được sử dụng cho 2 dạng giải phóng kéo dài và giải phóng nhanh Kết quả cho thấy độ hòa tan felodipin ở 30 phút từ pellet bao Eudragit RS và RL tương ứng là 0,96% và 99,6% Tác giả đã chỉ ra tỷ lệ màng bao là yếu tố chính ảnh hưởng đến tỷ lệ giải phóng và đã tìm ra 1 tỷ lệ Eudragit RS 30D tối ưu nhất có độ hòa tan tương tự như sản phẩm đối chiếu Plendil [24]

1.3.3 Các nghiên cứu khác

Mẫn Văn Hưng (2013) đã nghiên cứu bào chế HPTR của felodipin với các chất mang PVP K30, PEG 4000, HPMC E6 và xây dựng công thức viên nén rã nhanh từ HPTR đó Tác giả kết luận HPTR của felodipin với chất mang HPMC E6

tỷ lệ 1:3 bằng phương pháp dung môi có độ hòa tan tốt nhất HPTR được đánh giá bằng nghiên cứu phổ hồng ngoại IR và phân tích nhiệt vi sai để chứng minh cơ chế cải thiện hòa tan felodipin là sự chuyển sang trạng thái vô định hình Đánh giá ảnh hưởng của các loại tá dược, phương pháp bào chế, kích thước chày cối, độ cứng tới thời gian rã của viên nén Sử dụng phần mềm MODDE 8.0 để thiết kế thí nghiệm và INFORM 3.1 để tối ưu hóa tác giả đã đưa ra được một công thức tối ưu có tốc độ giải phóng sau 5 phút là 87,14±1,35%, thời gian rã 26,67±1,15 giây, độ mài mòn 0,3% [6]

D SandeepKumar và cộng sự (2011) đã nghiên cứu bào chế viên rã nhanh chứa felodipin bằng phương pháp dập thẳng sử dụng các tá dược crosspovidon , avicel và manitol điều vị Các đặc tính của viên được đánh giá bao gồm độ cứng, độ mài mòn, độ đồng đều hàm lượng, thời gian thấm ẩm, tỷ lệ hấp thụ nước và thời

gian rã invitro Dựa trên thời gian rã invitro (xấp xỉ 8 – 14 giây) chọn ra được 1 công thức để đánh giá giải phóng dược chất invitro và nghiên cứu tương tác dược

chât – tá dược bằng phổ IR Kết quả chỉ ra công thức có chứa 2% crospovidon và 15% MCC có kết quả giải phóng 98,75±1,42% dược chất trong 10 phút, tỷ lệ hấp thụ nước 70,55± 0,44%, thời gian rã Invitro 10,02±0,15 giây [19]

Sagar Balaso Sangale và cộng sự (2011) đã nghiên cứu bào chế vi cầu nổi chứa felodipin bằng phương pháp bốc hơi dung môi Vi cầu tạo ra được đánh giá

khả năng giữ dược chất, tỷ trọng, góc nghỉ, kích thước tiểu phân và giải phóng dược

chất invitro Kết quả nghiên cứu chỉ ra kích thước của vi cầu trong khoảng 130 –

140nm Ảnh chụp kính hiển vi và kiến hiển vi điện tử quét cho thấy các tiểu phân có hình dạng hình cầu Hàm lượng dược chất trong vi cầu từ 86 – 88%, và có thể giải phóng kéo dài lên đến 8 giờ [36]

Hariprasanna R.C và công sự(2010) đã nghiên cứu bào chế viên giải phóng nhanh chứa felodipin sử dụng tá dược siêu rã natri croscarmelose và hệ phân tán rắn

sử dụng polyvinyl alcohol (PVA) là chất chất mang Trước khi dập viên các chỉ số góc nghỉ, % hệ số nén, hệ số Houness được đánh giá Sau khi dập viên các chỉ số về

độ cứng, độ mài mòn, thời gian rã invitro, thời gian hút ẩm và giải phóng dược chất invitro được đánh giá Nghiên cứu độ ổn định được tiến hành theo hướng dẫn của

ICH trong thời gian 3 tháng Kết quả nghiên cứu đã chỉ ra viên được tạo bởi HPTR

của felodipin với chất mang PVA tỷ lệ 1:9 có kết quả tốt nhất, tốc độ hòa tan invitro

nhanh nhất( t90%= 5,32± 0,42) Đánh giá độ ổn định cũng cho thấy các chỉ số trên không thay đổi sau thời gian bảo quản [23]

Raghavendra Rao N.G và cộng sự (2010) đã nghiên cứu bào chế viên felodipin giải phóng nhanh bằng phương pháp dập thẳng, sử dụng các kỹ thuật khác nhau: dập thẳng felodipin và các tá dược, tạo HPTR của felodipin rồi mới dập thẳng

và kỹ thuật thăng hoa camphor Nghiên cứu nhiễu xạ tia X và quang phổ FT-IR chỉ

ra rằng tất cả các hệ phân tán rắn đều có dạng vô định hình và không có tương kỵ giữa dược chất và các tá dược sử dụng Các tác giả đã kết luận tỷ lệ hòa tan của felodipin có thể được cải thiện bằng phương pháp bào chế chứa HPTR của felodipin

và PVP (1:4), PEG (1:4) hoặc manitol (1:9) hoặc bằng kỹ thuật thăng hoa camphor thì viên chứa 40% camphor có tỷ lệ hòa tan tốt nhất [31]

Raghavendra Rao N.G và cộng sự (2010) đã nghiên cứu bào chế viên giải phóng nhanh sử dụng đồng thời các tá dược siêu rã bằng phương pháp bốc hơi dung môi Crospovidon và natri starch glycolat được sử dụng theo các tỷ lệ khác nhau(1:1, 1:2 và 1:3) Trong các công thức bào chế, công thức chứa 4% (w/w) hệ đồng siêu rã (tỷ lệ crospovidon và natri starch glycolat là 1:1) cho kết quả tốt nhất,

có thời gian giải phóng 50% dược chất (t50%) là 1,97 phút Nghiên cứu độ ổn định

cho thấy không có sự thay đổi đáng kể nào về nồng độ dược chất và thời gian phân

tán invitro (p<0,05) Các tác giả kết luận độ hòa tan của felodipin có thể được cải

thiện trong viên giải phóng nhanh bằng cách sử dụng đồng tá dược siêu rã [32] Upendra Kulkarni và cộng sự (2010) đã nghiên cứu dạng bào chế đặt dưới lưỡi bằng phương pháp đổ khuôn Định lượng hàm lượng felodipin trong mỗi mảnh 1×1

cm2 bằng phương pháp đo quang ở bước sóng 362 nm trong dung dịch đệm phosphat pH 6,5 chứa 0,1% SLS Kết quả nghiên cứu cho thấy các film ngậm dưới lưỡi đảm bảo các đặc tính về toàn vẹn, sự mềm dẻo, phân tán dược chất và các chỉ tiêu chất lượng khác Kết quả chỉ ra 25,54% dược chất được hấp thu qua niêm mạc

lưỡi trong 5 phút ở liều sử dụng 5 mg Nghiên cứu giải phóng dược chất invitro các

công thức cho kết quả giải phóng từ 71,68% đến 97,27% trong 90 phút Kết quả nghiên cứu độ ổn định cho thấy hàm lượng dược chất giảm từ 1,15 – 1,9% khi bảo quản ở 40±2oC, độ ẩm 75±5% trong 30 ngày [43]

Chinna Reddy Palem và cộng sự (2010) đã nghiên cứu bào chế màng kết dính

niêm mạc miệng 2 lớp để giải phóng felodipin dưới lưỡi bằng kỹ thuật đổ khuôn Các tác giả đã đưa ra 1 công thức có tỷ lệ giải phóng dược chất 94,6% theo động học giải phóng bậc 0, tính thấm 41,6% dược chất với lưu lượng 0,113 mg/h/cm2 qua màng dưới lưỡi lợn Nghiên cứu phổ FTIR cho thấy không có bất kỳ tương tác nào giữa felodipin và các polyme Nghiên cứu độ ổn định cho thấy cả dược chất và màng đều ổn định trong dịch nước bọt người [18]

Như vậy, phần lớn các nghiên cứu tập trung nghiên cứu cải thiện độ tan và độ hòa

tan của felodipin trước khi đưa vào dạng bào chế và phần lớn theo hướng bào chế HPTR của felodipin với các polyme thân nước Các nghiên cứu về dạng giải phóng kéo dài cũng rất hạn chế, chủ yếu sử dụng cốt polyme thân nước Do đó, nghiên cứu bào chế viên thẩm thấu felodipin giải phóng kéo dài theo cơ chế kéo – đẩy là một hướng mới, có tính khả thi cao để tạo ra một dạng bào chế kiểm soát quá trình giải

phóng dược chất có tính ổn định cao và có nhiều ý nghĩa lâm sàng

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Nguyên vật liệu và thiết bị

2.1.1 Nguyên vật liệu

Bảng 2.1: Nguyên vật liệu

4 Natri starch glycolat Trung Quốc BP

6 Natri clorid Việt Nam DĐVN IV

10 Magnesi stearat Việt Nam BP

14 Cellulose acetat (Opadry® CA) Mỹ (Colorcon) NSX

16 Aceton Trung Quốc Tinh khiết hóa học

17 Ethanol 90% Việt Nam DĐVN IV

2.1.2 Thiết bị

- Máy dập viên tâm sai Korsch (Pháp), bộ chày cối đường kính Ɵ=9 mm

- Máy bao phim tự động Vanguard

- Thiết bị khoan laze EPILOG Helix

- Cân phân tích Mettler Toledo AB 204S (Thụy Sỹ)

- Cân kỹ thuật Sartorius TE 3102 S (Đức)

- Máy quang phổ UV – VIS Hitachi U1800 (Nhật Bản)

- Hệ thống sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC)

- Máy thử hòa tan ValKen – Varian 7010

- Máy đo pH InoLab PH 730

- Máy đo độ ẩm Precisa XM 60 (Thụy Sỹ)

- Máy đo độ cứng viên nén ERWEKA TBH 20 (Đức)

- Máy thử độ mài mòn ERWEKA TA 10

- Tủ sấy tĩnh

- Rây, bát sứ, dụng cụ thủy tinh các loại v.v…

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Phương pháp bào chế viên nhân

Bào chế viên nén 2 lớp, mỗi mẻ 100 viên:

- Phương pháp bào chế lớp dược chất: xát hạt ướt

+ Nghiền, rây các nguyên liệu qua rây 0,18 mm Cân felodipin và các tá dược

+ Phân tán felodipin vào dung dịch ethanol 90%, khuấy 5 phút cho felodipin tan tối đa

+ Cho PVP K30 vào dịch trên, khuấy trộn cho đến khi PVP tan hết

+ Nhào ẩm hỗn hợp bột tá dược và dịch trên trong cối sứ Xát hạt qua rây 0,8 mm + Sấy hạt ở 40 – 50oC đến khi hạt có độ ẩm đạt từ 1- 3%, sửa hạt qua rây 0,6 mm + Tá dược trơn được nghiền, rây qua rây 0,18 mm Trộn tá dược trơn với cốm thu được sau khi sửa hạt

- Phương pháp bào chế lớp đẩy: Nghiền, rây các nguyên liệu qua rây 0,18 mm

Cân các tá dược lớp đẩy, trộn đều hỗn hợp bột theo nguyên tắc trộn bột kép Hỗn hợp bột được đem dập thẳng

- Dập viên: Dập viên 2 lớp bằng máy dập viên tâm sai Korsch với chày cối đường

kính Ɵ=9 mm

+ Cân lớp dược chất cho vào cối, dập sơ bộ lớp dược chất Đưa chày trên ra khỏi

cối nhưng không đẩy chày dưới lên, để lớp dược chất vẫn nằm trong cối

+ Cân lớp đẩy, cho vào trên lớp dược chất, dập hoàn toàn viên thu được viên nén 2 lớp

+ Điều chỉnh lực dập để độ cứng viên trong khoảng 10 – 12kP

2.2.2 Phương pháp bao phim

a) Chuẩn bị dịch bao phim:

Công thức dịch bao: Opadry® CA (CA:PEG 3350=9:1) 14 g

Nước cất 6,7 g

Aceton 300 ml

Dịch bao được chuẩn bị theo phương pháp sau:

+ Hòa tan nước cất và aceton với nhau thành hỗn hợp dung môi

+ Rắc từ từ bột Opadry CA vào hỗn hợp dung môi

+ Khuấy trộn liên tục bằng máy khuấy từ trong 1h đến khi polyme tan hết và duy trì khuấy trộn trong suốt quá trình bao

b) Tiến hành bao phim:

Sử dụng máy bao phim tự động, mỗi mẻ bao khoảng 0,5 kg gồm 50 viên thử và các viên trơ độn thêm Theo dõi khối lượng viên tăng lên trong quá trình bao Sau khi bao xong để ổn định màng bao 24h ở 40oC Các thông số của quá trình bao:

+ Nhiệt độ gió vào: 50oC

+ Nhiệt độ gió ra: 40oC

+ Tốc độ nồi bao: 15 vòng/phút

+ Vận tốc gió vào: 12m3/h

+ Vận tốc gió ra: 15m3/h

+ Tốc độ bơm dịch nhu động: 15 vòng/phút

+ Áp suất khí nén phun dịch bao: 8 Pa

c) Phương pháp tính khối lượng màng bao:

Khối lượng màng bao là phần khối lượng viên tăng lên sau khi bao màng

Phần trăm khối lượng tăng của viên trước và sau khi bao được tính theo công thức: