Đểđảm bảo đồng đều chất lượng màng bao quá trình bao màng bán thấm được tiến hành bằng máy bao phim tựđộng. Cellulose acetat là polyme sử dụng phổ biến tạo màng bán thấm trong công thức viên thẩm thấu, trong thành phần dịch bao thường cho thêm chất hóa dẻo, chất chống dính. Chúng tôi sử dụng cellulose acetat
được trộn sẵn với chất hóa dẻo là PEG 3350 theo tỷ lệ CA:PEG 3350=9:1, được hãng dược phẩm Colorcon thương mại hóa với tên gọi Opadry® CA. Sử dụng Opadry® CA có nhiều ưu điểm: dễ hòa tan trong dung môi aceton, không phải thêm chất hóa dẻo, chất chống dính, chất lượng màng bao tốt, đồng đều, bề mặt nhẵn, dễ
sấy khô. Tuy nhiên khi sử dụng Opadry® CA trong dịch bao có thêm nước nên nước dễ bị hút vào viên nhân làm mềm viên nhân và dễ xuất hiện lớp bột trắng của PEG trên bề mặt viên khi nhiệt độ cao quá. Do đó phải kiểm soát nhiệt độ thích hợp (thấp hơn 500C) trong quá trình bao.
4.2.3. Phương pháp khoan miệng giải phóng dược chất
Có nhiều phương pháp tạo miệng giải phóng dược chất như tạo miệng giải phóng ngay trong quá trình dập viên, khoan cơ học, khoan laze. Trong đó khoan laze là phương pháp mới, có kỹ thuật cao, sử dụng thiết bị khoan tự đông. Phương pháp có nhiều ưu điểm, nổi bật nhất là có thể điều chỉnh đường kính miệng giải phóng dễ dàng và có thể áp dụng sản xuất quy mô công nghiệp. Sử dụng máy khoan laze EPILOG LAZER Helix là thiết bị tiên tiến, gọn nhẹ, dễ vận hành. Máy sử dụng nguồn laser CO2 công suất 25W, chỉ cần sử dụng ở mức công suất 4 – 10% công suất máy là có thể khoan thu được miệng giải phóng dược chất thích hợp. Trong quá trình khoan điều chỉnh hai thông số thích hợp là cường độ phát tia và thời gian
tác động để thu được miệng giải phóng dược chất kích thước và độ sâu phù hợp. Từ
kết quả đánh giá độ đồng đều kích thước miệng giải phóng ta thấy phương pháp khoan laze có độ đồng đều kích thước miệng giải phóng cao. Do đó có thểổn định
được quy trình bào chế vì kích thước miệng giải phóng ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất.
4.2. Về xây dựng công thức viên thẩm thấu
Do dược chất felodipin có thời gian bán thải dài(t1/2=11 – 25 giờ) nên hầu hết các nghiên cứu về dạng giải phóng kéo dài chỉ xây dựng kéo dài giải phóng đến 10 – 12 giờ. Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất từ dạng bào chế viên thẩm thấu, trong nghiên cứu này chúng tôi chỉ khảo sát, xây dựng công thức viên nhân, lựa chọn độ dày màng bán thấm và kích thước miệng giải phóng dược chất. Cơ sở của việc lựa chọn công thức viên thẩm thấu căn cứ trên tốc độ giải phóng dược chất của các mẫu thử (tỷ lệ dược chất giải phóng sau 12 giờ phải > 80%), độ dài khoảng tuyến tính trong đồ thị giải phóng, thuận lợi trong quá trình bào chế và các yếu tố về cảm quan, hình thức viên bên ngoài.
4.2.1. Xây dựng công thức viên nhân
¾Lựa chọn polyme trương nở trong viên nhân
Theo cơ chế giải phóng của viên thẩm thấu kéo – đẩy, do chênh lệch áp suất thẩm thấu giữa trong và ngoài màng nước được kéo vào trong viên, dược chất được phân tán trong dạng gel của polyme lớp dược chất và được đẩy ra ngoài khi polyme lớp đẩy trương nở tạo lực đẩy tác động lên lớp dược chất. Theo đó, thành phần không thể thiếu trong cả lớp dược chât và lớp đẩy là tá dược tạo áp suất thẩm thấu và tá dược trương nở. Tá dược tạo áp suất thẩm thấu sử dụng phổ biến là natri clorid. Tá dược trương nở là các polyme thân nước. Kết quả nghiên cứu cho thấy sử
dụng tá dược PEO 200.000 trong lớp dược chất và PEO 5.000.000 trong lớp đẩy có khả năng kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất tốt nhất, giải phóng > 90% dược chất sau 12 giờ và quá trình giải phóng tuân theo động học bậc 0. Như vậy có thể
Việc lựa chọn tá dược PEO làm tá dược trương nở trong công thức viên nhân có vai trò quan trọng bởi PEO có khả năng kiểm soát giải phóng dược chất tốt, khả
năng trơn chảy và chịu nén cao, có thể bào chế bằng phương pháp dập thẳng hoặc xát hạt. Hơn nữa PEO khối lượng phân tử thấp còn có khả năng cải thiện độ hòa tan của các dược chất ít tan. Do đó hiện nay PEO được sử dụng rộng rãi trong công nghệ bào chế, đặc biệt là dạng viên thẩm thấu. Tuy nhiên các PEO có thể kéo dài thời gian tiềm tàng của dạng bào chế do tốc độ hấp thụ nước và hydrat hóa chậm.
¾Tỷ lệ PEO trong viên nhân
Theo nguyên tắc thì tỷ lệ PEO trong 2 lớp càng nhiều thì tốc độ giải phóng càng cao. Thử nghiệm cho thấy mẫu M6 có tỷ lệ PEO 200.000 trong lớp dược chất và PEO 5.000.000 lớp đẩy tương ứng 90 mg và 40 mg có thời gian lag – time 1 giờ, giải phóng 95% dược chất sau 12 giờ, có đồ thị giải phóng tuyến tính trong khoảng 1 – 10 giờ. Các mẫu viên M7, M8, M9 sau 12 giờ giải phóng <80%. Do tốc độ giải phóng dược chất từ viên thẩm thấu phụ thuộc vào nhiều yếu tố nên tỷ lệ PEO thích hợp nhất trong viên nhân có thể thay đổi, khi đó phải thay đổi độ dày màng bao và kích thước miệng giải phóng dược chất tương ứng để vẫn đáp ứng được tỷ lệ giải phóng như mong muốn. Trên cơ sở thử nghiệm hòa tan của mẫu viên M6 như vậy chúng tôi đã lựa chọn công thức mẫu viên M6 để tiến hành các nghiên cứu tiếp theo.
¾Về tỷ lệ tá dược tạo áp suất thẩm thấu
Tỷ lệ tá dược tạo áp suất thẩm thấu trong viên nhân có vai trò quan trọng vì nó tạo ra chênh lệch áp suất thẩm thấu trong và ngoài màng, kéo nước từ môi trường bên ngoài qua màng bán thấm vào viên nhân, từ đó mới hòa tan các thành phần và làm trương nở các polyme. Theo lý thuyết, để quá trình giải phóng dược chất ổn
định theo động học bậc 0 cần phải duy trì áp suất thẩm thấu trong viên nhân đạt giá trị hằng định, do đó phải duy trì nồng độ bão hòa của các chất tạo áp suất thẩm thấu. Từ kết quả nghiên cứu cho thấy không sử dụng NaCl trong cả lớp dược chất và lớp
đẩy thì tốc độ giải phóng dược chất chậm, chỉ giải phóng khoảng 40,9% dược chất sau 12 giờ, khi đó lactose đóng vai trò tá dược tạo áp suất thẩm thấu chính, nhưng
chênh lệch áp suất thẩm thấu lactose tạo ra không đủ lớn, làm giảm tốc độ giải phóng dược chất. Nếu sử dụng tỷ lệ NaCl nhiều quá sẽ khó khăn trong quá trình bào chế vì NaCl hút ẩm mạnh, khả năng chịu nén kém… Mẫu viên M6 có tỷ lệ NaCl phù hợp nhất được sử dụng trong các nghiên cứu tiếp theo.
4.2.2. Lựa chọn độ dày màng bao
Do đặc điểm là màng bán thấm nên độ dày màng bao ảnh hưởng đến tốc độ hút nước từ môi trường vào viên nhân. Độ dày màng bao tỷ lệ thuận với khối lượng màng bao. Do đó để có quá trình giải phóng dược chất như mong muốn cần phải lựa chọn được khối lượng màng bao thích hợp. Từ kết quả thực nghiệm so sánh khả
năng giải phóng dược chất các mẫu viên có khối lượng màng bao tăng lên khác nhau 10±0,12%, 12,5±0,15% và 15±0,16% ta thấy độ tăng khối lượng màng bao càng lớn thì thời gian tiềm tàng càng dài, tốc độ giải phóng dược chất càng chậm và ngược lại. Tất cả các mẫu viên đều giải phóng theo động học bậc 0, chỉ khác nhau về tốc độ giải phóng dược chất, không có hiện tượng nứt màng. Do đó có thể thấy sử dụng Opadry® CA tạo ra màng bán thấm rất dẻo dai, có khả năng kiểm soát giải phóng rất tốt, có tốc độ hút nước qua màng ổn định dù có độ dày khác nhau. Từ kết quả nghiên cứu, độ tăng khối lượng màng bao so với viên nhân 12,5±0,15% là tối
ưu nhất vừa đảm bảo tốc độ giải phóng, hình thức viên đẹp và rút ngắn thời gian bao, nguyên liệu màng bao.
4.2.3. Lựa chọn kích thước miệng giải phóng dược chất
Do màng cellulose acetat là màng bán thấm nên các phân tử dược chất không bị
khuếch tán qua màng mà chỉ được giải phóng qua miệng giải phóng dược chất. Do
đó kích thước miệng giải phóng ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất. So sánh kết quả nghiên cứu độ hòa tan các mẫu viên có kích thước miệng giải phóng khác nhau 0,5±0,025 mm, 0,8±0,02 mm, 1±0,03 mm ta thấy kích thước miệng giải phóng ít ảnh hưởng đến thời gian tiềm tàng, ảnh hưởng nhiều đến tốc độ giải phóng dược chất, đường kính miệng giải phóng càng lớn thì dược chất được giải phóng càng nhanh. Kết quả chỉ ra kích thước miệng giải phóng 0,5±0,025 mm là thích hợp nhất trong nghiên cứu này vì kéo dài nhất thời gian giải phóng và có khoảng tuyến
tính dài nhất trong đồ thị giải phóng dược chất. Phần lớn các nghiên cứu về viên thẩm thấu đều khoan miệng giải phóng có đường kính 0,25 – 0,5mm. Trong nghiên cứu này nếu khoan nhỏ hơn 0,5mm có thể kéo dài hơn giải phóng dược chất nhưng kỹ thuật khoan khó hơn và độđồng đều kích thước giảm.
4.3. Vềđánh giá mẫu viên bào chếđược 4.3.1. Các phương pháp đánh giá 4.3.1. Các phương pháp đánh giá
- Phương pháp định lượng và thửđộ hòa tan:
Từ kết quả xây dựng đường chuẩn của felodipin khi định lượng bằng phương pháp UV – VIS và phương pháp HPLC có thể sử dụng cả 2 phương pháp này để định lượng felodipin. Dược điển Mỹ USP 35 quy định phương pháp định lượng bằng HPLC. Đây là phương pháp cho kết quả có độ chính xác cao. Tuy nhiên để sử
dụng phương pháp này định lượng hàm lượng felodipin giải phóng trong 12 giờ khó thực hiện. Phần lớn trong các nghiên cứu về felodipin các tác giả đều sử dụng phương pháp đo quang ở 2 bước sóng cực đại là 238 nm hoặc 362 nm. Phương pháp này có độ chính xác không cao, do hàm lượng dược chất thấp nên mật độ quang thấp, đặc biệt trong những giờ giải phóng đầu tiên. Tuy nhiên phương pháp đo quang dễ thực hiện, có thể kết hợp thửđộ hòa tan và đo quang tựđộng nên thuận lợi cho thí nghiệm đánh tốc độ giải phóng dược chất 12 giờ. Do đó chúng tôi lựa chọn phương pháp đo quang ở bước sóng 238 nm khi đánh giá tốc độ giải phóng dược chất trong 12 giờ bằng thiết bị thử hòa tan tự động VanKel – Varian 7010 có kết hợp máy thử độ hòa tan và máy đo quang. Phương pháp HPLC được sử dụng để định lượng hàm lượng felodipin trong viên thẩm thấu theo USP 35.
Đểđánh khắc phục nhược điểm về mật độ quang thấp ở những giờ đầu tiên sử
dụng phương pháp thêm chuẩn để kết quảđịnh lượng chính xác hơn, từđó xác định
đúng tỷ lệ dược chất giải phóng.
- Các phương pháp đánh giá khác
Sử dụng các phương pháp đánh giá thông thường. Trong đó phương pháp đo kích thước miệng giải phóng bằng kính hiển vi quang học sử dụng nguồn sáng bên
ngoài chiếu xuống có độ chính xác kém nhất, tuy nhiên có thể thực hiện được. Để đo chính xác kích thước miệng giải phóng phải sử dụng kính hiển vi điện tử quét (SEM) tuy nhiên để đánh giá 12 mẫu phương pháp chụp SEM cũng không thuận lợi.
4.3.2. Đánh giá ảnh hưởng của các yếu tố môi trường hòa tan đến khả năng giải phóng dược chất giải phóng dược chất
Kết quả thí nghiệm chứng tỏ tốc độ giải phóng dược chất mẫu thử không thay
đổi khi tiến hành ở môi trường pH và tốc độ cánh khuấy khác nhau. Điều này chứng minh rằng viên thẩm thấu giải phóng dược chât không bị ảnh hưởng bởi pH
đường tiêu hóa và nhu động ruột, đây là ưu điểm của viên thẩm thấu so với các dạng bào chế sử dụng đường uống khác. Tuy nhiên áp suất thẩm thấu của môi trường lại ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng. Kết quả thực nghiệm cho thấy nếu cho thêm vào môi trường hòa tan một tỷ lệ NaCl thì làm giảm tốc độ giải phóng. Nguyên nhân do sự có mặt NaCl trong môi trường hòa tan làm giảm chênh lệch áp suất thẩm thấu trong và ngoài màng, nước bị kéo vào bên trong chậm hơn nên tốc
độ giải phóng chậm đi.
4.3.3. Kết quảđánh giá mẫu viên được lựa chọn
Mẫu viên được lựa chọn cuối cùng M6 được đánh giá các đặc tính vềđộ mài mòn, độ cứng, đồng đều khối lượng sau khi bao, đồng đều kích thước miệng giải phóng, hàm lượng felodipin và khả năng giải phóng dược chất 12 giờ. Kết quả các tiêu chí đánh giá đều nằm trong khoảng giới hạn yêu cầu. Kết quả thử nghiệm hòa tan cho thấy mẫu viên M6 đáp ứng được yêu cầu vềđộ hòa tan trong USP 35, hơn nữa kéo dài giải phóng 12 giờ, trong đó có khoảng tuyến tính từ 1 – 10 giờ, giải phóng dược chất theo động học bậc 0. Như vậy mẫu viên M6 đã đáp ứng được các yêu cầu của dạng bào chế viên thẩm thấu.
Từ kết quả thử độ hòa tan viên Felutam CR (Vellpharm Việt Nam, ngày sản xuất: 18/01/2013, số lô 0030113, hạn dùng: 01/2016) ở các môi trường pH khác nhau (Hình 1 – Phụ lục 6) ta thấy ở môi trường pH khác nhau thì viên Felutam giải
phóng khác nhau. Với môi trường pH 1,2; 4,5 và 6,5 ngay giờ đầu tiên đã giải phóng khác nhau rất nhiều, 30,2±2,2%; 45,6±2,8%; 19,1±2,1% tương ứng. So với viên Felutam, mẫu viên lựa chọn có quá trình giải phóng dược chất không bị ảnh hưởng bởi pH môi trường hòa tan.
So sánh đồ thị giải phóng mẫu viên M6 và viên đối chiếu Felutam CR (Hình 2 – Phụ lục 6) cho thấy mẫu viên M6 và viên đối chiếu có tốc độ giải phóng dược chất sau thời gian lag – time tương đươg nhau, chỉ khác nhau về liều giải phóng giờ đầu tiên do viên đối chiếu sử dụng khoảng 20% dược chất ở màng bao bảo vệ bên ngoài màng bán thấm, bởi dạng bào chế viên thẩm thấu kéo – đẩy khó đạt được tỷ lệ
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận
Sau một thời gian thực nghiệm nghiên cứu bào chế viên giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu chứa felodipin chúng tôi thu được một số kết quả sau:
1. Đã xây dựng được công thức bào chế viên thẩm thấu 2 lớp chứa 5 mg felodipin giải phóng kéo dài trong 12 giờ theo cơ chế bơm thẩm thấu kéo – đẩy đạt
độ hòa tan theo USP 35. Công thức viên như sau: Viên nhân(1 viên)
Lớp dược chất Felodipin 5 mg PVP K30 5 mg PEO 200.000 90 mg Natri clorid 15 mg Avicel PH 101 25 mg Lactose 45 mg Magnesi stearat 0,9 mg Lớp đẩy PEO 5.000.000 50 mg Natri clorid 15 mg Avicel PH 101 25 mg Lactose 30 mg Oxid sắt đỏ 0,55 mg Magnesi stearat 0,55 mg Công thức dịch bao Opadry® CA (CA:PEG 3350=9:1) 14 g Nước cất 6,7 g Aceton 300 ml Khối lượng màng bao: 12,5% so với viên nhân
2. Đã nghiên cứu một số yếu tố ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất của viên bào chếđược.
- Khi độ dày màng bao tăng thì tốc độ giải phóng dược chất giảm.
- Khi đường kính miệng giải phóng dược chất tăng thì tốc độ giải phóng dược chất tăng.
- pH và tốc độ cánh khuấy không ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất
- Nồng độ chất tạo áp suất thẩm thấu trong môi trường hòa tan càng cao thì tốc độ
giải phóng càng giảm.
Kiến nghị
- Triển khai bào chế viên thẩm thấu ở quy mô lớn hơn.