4.3.1. Các phương pháp đánh giá
- Phương pháp định lượng và thửđộ hòa tan:
Từ kết quả xây dựng đường chuẩn của felodipin khi định lượng bằng phương pháp UV – VIS và phương pháp HPLC có thể sử dụng cả 2 phương pháp này để định lượng felodipin. Dược điển Mỹ USP 35 quy định phương pháp định lượng bằng HPLC. Đây là phương pháp cho kết quả có độ chính xác cao. Tuy nhiên để sử
dụng phương pháp này định lượng hàm lượng felodipin giải phóng trong 12 giờ khó thực hiện. Phần lớn trong các nghiên cứu về felodipin các tác giả đều sử dụng phương pháp đo quang ở 2 bước sóng cực đại là 238 nm hoặc 362 nm. Phương pháp này có độ chính xác không cao, do hàm lượng dược chất thấp nên mật độ quang thấp, đặc biệt trong những giờ giải phóng đầu tiên. Tuy nhiên phương pháp đo quang dễ thực hiện, có thể kết hợp thửđộ hòa tan và đo quang tựđộng nên thuận lợi cho thí nghiệm đánh tốc độ giải phóng dược chất 12 giờ. Do đó chúng tôi lựa chọn phương pháp đo quang ở bước sóng 238 nm khi đánh giá tốc độ giải phóng dược chất trong 12 giờ bằng thiết bị thử hòa tan tự động VanKel – Varian 7010 có kết hợp máy thử độ hòa tan và máy đo quang. Phương pháp HPLC được sử dụng để định lượng hàm lượng felodipin trong viên thẩm thấu theo USP 35.
Đểđánh khắc phục nhược điểm về mật độ quang thấp ở những giờ đầu tiên sử
dụng phương pháp thêm chuẩn để kết quảđịnh lượng chính xác hơn, từđó xác định
đúng tỷ lệ dược chất giải phóng.
- Các phương pháp đánh giá khác
Sử dụng các phương pháp đánh giá thông thường. Trong đó phương pháp đo kích thước miệng giải phóng bằng kính hiển vi quang học sử dụng nguồn sáng bên
ngoài chiếu xuống có độ chính xác kém nhất, tuy nhiên có thể thực hiện được. Để đo chính xác kích thước miệng giải phóng phải sử dụng kính hiển vi điện tử quét (SEM) tuy nhiên để đánh giá 12 mẫu phương pháp chụp SEM cũng không thuận lợi.
4.3.2. Đánh giá ảnh hưởng của các yếu tố môi trường hòa tan đến khả năng giải phóng dược chất giải phóng dược chất
Kết quả thí nghiệm chứng tỏ tốc độ giải phóng dược chất mẫu thử không thay
đổi khi tiến hành ở môi trường pH và tốc độ cánh khuấy khác nhau. Điều này chứng minh rằng viên thẩm thấu giải phóng dược chât không bị ảnh hưởng bởi pH
đường tiêu hóa và nhu động ruột, đây là ưu điểm của viên thẩm thấu so với các dạng bào chế sử dụng đường uống khác. Tuy nhiên áp suất thẩm thấu của môi trường lại ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng. Kết quả thực nghiệm cho thấy nếu cho thêm vào môi trường hòa tan một tỷ lệ NaCl thì làm giảm tốc độ giải phóng. Nguyên nhân do sự có mặt NaCl trong môi trường hòa tan làm giảm chênh lệch áp suất thẩm thấu trong và ngoài màng, nước bị kéo vào bên trong chậm hơn nên tốc
độ giải phóng chậm đi.
4.3.3. Kết quảđánh giá mẫu viên được lựa chọn
Mẫu viên được lựa chọn cuối cùng M6 được đánh giá các đặc tính vềđộ mài mòn, độ cứng, đồng đều khối lượng sau khi bao, đồng đều kích thước miệng giải phóng, hàm lượng felodipin và khả năng giải phóng dược chất 12 giờ. Kết quả các tiêu chí đánh giá đều nằm trong khoảng giới hạn yêu cầu. Kết quả thử nghiệm hòa tan cho thấy mẫu viên M6 đáp ứng được yêu cầu vềđộ hòa tan trong USP 35, hơn nữa kéo dài giải phóng 12 giờ, trong đó có khoảng tuyến tính từ 1 – 10 giờ, giải phóng dược chất theo động học bậc 0. Như vậy mẫu viên M6 đã đáp ứng được các yêu cầu của dạng bào chế viên thẩm thấu.
Từ kết quả thử độ hòa tan viên Felutam CR (Vellpharm Việt Nam, ngày sản xuất: 18/01/2013, số lô 0030113, hạn dùng: 01/2016) ở các môi trường pH khác nhau (Hình 1 – Phụ lục 6) ta thấy ở môi trường pH khác nhau thì viên Felutam giải
phóng khác nhau. Với môi trường pH 1,2; 4,5 và 6,5 ngay giờ đầu tiên đã giải phóng khác nhau rất nhiều, 30,2±2,2%; 45,6±2,8%; 19,1±2,1% tương ứng. So với viên Felutam, mẫu viên lựa chọn có quá trình giải phóng dược chất không bị ảnh hưởng bởi pH môi trường hòa tan.
So sánh đồ thị giải phóng mẫu viên M6 và viên đối chiếu Felutam CR (Hình 2 – Phụ lục 6) cho thấy mẫu viên M6 và viên đối chiếu có tốc độ giải phóng dược chất sau thời gian lag – time tương đươg nhau, chỉ khác nhau về liều giải phóng giờ đầu tiên do viên đối chiếu sử dụng khoảng 20% dược chất ở màng bao bảo vệ bên ngoài màng bán thấm, bởi dạng bào chế viên thẩm thấu kéo – đẩy khó đạt được tỷ lệ
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận
Sau một thời gian thực nghiệm nghiên cứu bào chế viên giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu chứa felodipin chúng tôi thu được một số kết quả sau:
1. Đã xây dựng được công thức bào chế viên thẩm thấu 2 lớp chứa 5 mg felodipin giải phóng kéo dài trong 12 giờ theo cơ chế bơm thẩm thấu kéo – đẩy đạt
độ hòa tan theo USP 35. Công thức viên như sau: Viên nhân(1 viên)
Lớp dược chất Felodipin 5 mg PVP K30 5 mg PEO 200.000 90 mg Natri clorid 15 mg Avicel PH 101 25 mg Lactose 45 mg Magnesi stearat 0,9 mg Lớp đẩy PEO 5.000.000 50 mg Natri clorid 15 mg Avicel PH 101 25 mg Lactose 30 mg Oxid sắt đỏ 0,55 mg Magnesi stearat 0,55 mg Công thức dịch bao Opadry® CA (CA:PEG 3350=9:1) 14 g Nước cất 6,7 g Aceton 300 ml Khối lượng màng bao: 12,5% so với viên nhân
2. Đã nghiên cứu một số yếu tố ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất của viên bào chếđược.
- Khi độ dày màng bao tăng thì tốc độ giải phóng dược chất giảm.
- Khi đường kính miệng giải phóng dược chất tăng thì tốc độ giải phóng dược chất tăng.
- pH và tốc độ cánh khuấy không ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất
- Nồng độ chất tạo áp suất thẩm thấu trong môi trường hòa tan càng cao thì tốc độ
giải phóng càng giảm.
Kiến nghị
- Triển khai bào chế viên thẩm thấu ở quy mô lớn hơn.
TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt:
1. Chu Quỳnh Anh (2013), “Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ tan và độ hòa tan của felodipin”, Khóa luận tốt nghiệp dược sỹ, Trường Đại học dược Hà Nội.
2. Bộ Y tế (2007), Dược lý học, tập 2, Nhà xuất bản Y học, tr.49.
3. Bộ Y tế (2002), Dược thư Quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, tr.523 – 525.
4. Bộ Y tế (2007), Hóa dược, tập 1, Nhà xuất bản Y học, tr.154.
5. Hoàng Sỹ Đường (2010), Nghiên cứu bào chế viên thẩm thấu natri diclofenac tạo miệng giải phóng dược chất bằng phương pháp dập, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường đại học Dược Hà Nội.
6. Mẫn Văn Hưng (2013), “Nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh chứa felodipin”, Khóa luận tốt nghiệp dược sỹ, Trường Đại học Dược Hà Nội.
7. Lê Huy Nghị (2013), “ Nghiên cứu bào chế viên nén felodipin 5 mg giải phóng kéo dài”, Khóa luận tốt nghiệp dược sỹ, Trường Đại học dược Hà Nội.
8. Vidal Việt Nam (2009), tr.525 – 529.
9. Phạm Hải Yến (2008), Nghiên cứu bào chế viên bao natri diclofenac tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu, Luận văn thạc sĩ dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội.
Tài liệu tiếng Anh
10. Aditya M.Kaushal, Sanjay Garg (2003), “An Update on Osmotic Drug Delivery Patents”, Pharmaceutical Technology, p.38-97.
11. Aniket Ashokbhai Ladani, Dr Mandev . B. Patel (2011), “Enhancement of solubility and dissolution attributes of felodipine by complexation using beta-
cyclodextrin anhd it’s derivative”, International Journal of Advances in Pharmacy and Nanotechnology, 1(2), p.64-70.
12. A.R. Tapas, P.S. Kawtikwar, D.M. Sakarkar (2009), “Enhanced dissolution rate of felodipine using spherical agglomeration with Inutec SP1 by quasi emulsion solvent diffusion method”, Research in Pharmaceutical Sciences, 4(2), p.77-84. 13. Bhanudas Shankar Kuchekara, Minal Raghunath Narkhedeb (2007), “The
Effect of Water Soluble Polymers on Felodipine Aqueous Solubility and Complexing Abilities with Natural and Modified β-Cyclodextrin”, Iranian Journal of Pharmaceutical Sciences, 3(4), p. 197-202.
14. B.Bhavani, K. Santosh KumarandJ. Vijaya Ratna (2012), “Preparation and evaluation of inclusion complexes of felodipine”, Journal of Global Trends in Pharmaceutical Sciences, 3(1), p. 576-584.
15. Bhanu P Sahu, H.K. Shamar, Malay K Das (2011), “Nasal delivery of folodipine using hydrogel matrix”, Journal of global trends pharmaceutical sciences, 2(3), p. 296-309.
16. Brahma P Gupta, Navneet Thakur, Nishi P Jain, Jitendra Banweer, Surendra Jain (2010), “Osmotically Controlled Drug Delivery System with Associated Drugs”, J Pharm Pharmaceut Sci, 13(3) p. 571 - 588.
17. Bristish pharmacopoeia (2009), “Monographs – Felodipine”, 1, p.2443 – 2447. 18. Chinna Reddy Palem, Ramesh Gannu, Vamshi Vishnu Yamsani, Shravan
Kumar Yamsani và Madhusudan Rao Yamsani(2010), “Development of bilayered mucoadhesive patches for buccal delivery of felodipine: in vitro and ex vivo characterization”, Current trends in Biotechnology and Pharmacy, 4(2), p.673-681.
19. D. SandeepKumar, B Ashish Reddy, Amit Kumar Tiwari, B Switha và Suddhasattya Dey (2011), “Formulation and evaluation of mouth disolving tablets of Felodipine”, Asian Journal of Pharmaceutical and Clinical Research, 4(1), p.47-51.
20. Eun-Jung Kim, Myung-Kwan Chun, Jea-Sang Jang, In-Hwa Lee, Kyeo-Re Lee, Hoo-Kyun Choi (2006), “Preparation of a solid dispersion of felodipine using a
solvent wetting method”, European Journal of pharmaceuticals and biopharmaceutics, 64(2), p. 200–205.
21. E.Karavas, E.Georgarakis, D.Bikiaris, T.Thomas, V.Katsos, A.Xenakis (2001), “Hydrophyllic matrices as carriers in felodipine solid dispersion systems”,
Colloid in Pharmaceutical and Biological Applications, 118, p. 149-152.
22. Evangelos Karavas, Georgios Ktistis, Aristotelis Xenakis, Emmanouel Georgarakis (2006), “Effect of hydrogen bonding interactions on the release mechanism of felodipine from nanodispersions with polyvinylpyrrolydone”,
European Journal of pharmaceutics and Biopharmaceutics.
23. Hariprasanna R.C, Upendra Kulkarni, Qamar Jamal Ahmad, Gurura J S.K, Srinath B (2010), “A study on formulation and processing factor influencing the release of felodipine”, International Journal of Current Pharmaceutical Research, 2(3).
24. Jeong-Sook Park, Kyung-wan Nam, Kwang-Hyun Shin, Jong-Bum Park, Min- Soo Kim, Sung-Joo Hwang (2007), “Invitro dissolution of felodipine from extended release pellets”,J. Kor. Pharm Sci., 37(3), p.193 – 196.
25. Krit Suknunthaa, David S.Jonesb, Vimon Tantishaiyakul (2012), “Properties of felodipine - poly(vinylpyrrolidone) solid dispersion films and the impact of solvents”, ScienceAsia, 38, p.188–195.
26. Lee KR, Kim EJ, Seo SW, Choi HK (2008), “Effect of poloxamer on dissolution of felodipine and preparation of controlled release matrix tablet containing felodipine”, Arch Pharm Res;31(8), p. 1023-1028.
27. Murali Monohar Pandey, G Krishna Kumar, Ramakrishna R., Dr. Shrikant Chardet (2012), “Solubility enhancement of felodipine by solid dispersions with a novel polymeric solubilizer Soluplus®”, 3rd World Congress on Bioavailability & Bioequivalence.
28. Pandey Shivanand, Viral Devmurari (2010), “Formulation and evaluation of Osmotic Pumps: An Overview”, Der Pharmacia Lettre, 2 (1), p. 189-195.
29. Pandey Shivanand, Viral Devmurari (2010), “Osmotic pump drug delivery devices: From implant to sandwiched oral therapeutic system”, International Journal of PharmTech Research, 2(1), p. 693-699.
30. Pradeep R.Patil, Shailesh V.Biradar,AnantR.Paradkar (2009), “Extended release felodipine self-nanoemulsifying system”, AAPSPharmSciTech, 10(2).
31. Raghavendra Rao N.G, Upendra Kulkarni, Setty C.M (2010), “Comparative study on effect of different techniques use in the formulation of felodipine fast dissolving tablets”, International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 2, Suppl 2.
32. Raghavendra Rao N.G, Upendra Kulkarni (2010), “Formulation and design of fast dissolving tablets of felodipine using novel co-processed superdisintegrants”, International Journal of Pharma.Research & Development,
2(9), p. 017.
33. Rajan K. Verma, Divi Murali Krishna, Sanjay Garg (2002), “Formulation aspects in the development of osmotically controlled oral drug delivery systems”, Journal of Controlled Release, 79, p.7–27.
34. Rares I.Iovanov, Ioan Tomuta, Sorin E.Leucuta (2009),“Influence of some formulation factors on the realease of felodipine from extended release hydrophilic matrix tablets”, FARMACIA, 57(5), p. 582-589.
35. Rares I.Iovanov, Ioan Tomuta, Sorin E.Leucuta (2008), “The optimization of prolonged release of matrix tablets with Felodipine”, FARMACIA, Vol. LVI, 3. 36. Sagar Balaso Sangale, Dr. S. D. Barhate, B.V. Jain, Mrugendra Potdar (2011),
“Formulation and evaluation of floating felodipine microsphere”, International Journal of pharma.Research and Development, 3(2).
37. S. Kiran Kumar, T. Ramarao , D.B.R.N. Bikshapathi , K.N. Jayaveera (2013), “Controlled release formulation development and evaluation of Felodipine matrix tablets by using hydrophobic polymers”, International Journal of Pharmaceutical Sciense and Research(2013), 4(1), p. 506-511.
38. Stuti Gupta, Ravindra Pal Singh, Rohitashva Sharma, Renu Kalyanwat, Priyanka Lokwani (2011), “Osmotic pumps: A review”, Pharmacie Globale
(IJCP) 2011, 6 (01).
39. Sweetman S.C, Martindale, 36th, Pharmaceutical Press.
40. Tanmoy Ghosh, Amitava Ghosh (2011), “Drug delivery through osmotic systems – An overview”, Journal of Applied Pharmaceutical Science , 01(02), pp. 38-49.
41. The Merck Index (2001), 13th, p.3981. 42. The United Stated Pharmacopoeia 35.
43. Upendra Kulkarni, Siddarth S.Desai(2010) , “Design and development of felodipin buccal mucoadhesive patches”, International Journal of Current Pharmaceutical Research, 2(3).
44. Vasilios I.Teberekidis, Michael P.Sigalas (2007), “Theoretical study of hydrogen bond interaction of felodipin with polyvinylpyrrolidone and polyethyleneglycol”, Journal of Molecular Structure: THEOCHEM, 803, 1-3, 18, p.29-38.
45. Vincent Malaterre, Joerg Ogorka, Nicoletta Loggia, Robert Gurny (2009), “Oral osmotically driven systems : 30years of development and clinical use”,
European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 73, p.311–323. 46. Wichan Ketjinda, Nuttanan Sinchaipanid, Pichet Limsuwan, Hans Leuenberger,
Ampol Mitrevej (2011), “Development of Push–Pull osmotic tablets using Chitosan – Poly(Acrylic Acid) interpolymer complexasan osmopolymer”,
AAPSPharmSciTech, 12(1).
47. Zhi-hong Zhang, Wei li, Shu-fang Nie, Xin Tang, Bo Peng, Lei Tian, Wei-san Pan(2009) “Overcome side identification in PPOP by making orifices on both layers”, International Journal of Pharmaceutics, 371, 1-2, p. 1-7.
PHỤ LỤC
PHỤ LỤC 1: PHỔ HẤP THỤ UV-VIS
1. Phổ UV-VIS của dung dịch felodipin 20µg/ml trong đệm phosphat 0,1M pH 6,5 có 1% natri lauryl sulfat
2. Phổ UV-VIS của dung dịch đệm phosphat 0,1M pH 6,5 có 1% natri lauryl sulfat
PHỤ LỤC 3: HÌNH ẢNH DSC 1. Hình ảnh DSC của cốm N2 và felodipin nguyên liệu
2. Hình ảnh DSC của hỗn hợp vật lý felodipin và PEO 200.000 và felodipin nguyên liệu
PHỤ LỤC 4: THIẾT BỊ KHOAN LAZE EPILOG Helix 1.Hình ảnh thiết bị khoan laze trạng thái không hoạt động
2.Hình ảnh thiết bị khoan laze khi hoạt động
PHỤ LỤC 5: HÌNH ẢNH VIÊN
2.Hình ảnh viên sau khi giải phóng
Hình ảnh SEM bề mặt màng bao trước và sau khi giải phóng
Trước khi giải phóng
PHỤ LỤC 6: KẾT QUẢ THỬĐỘ HÒA TAN
Danh mục các bảng kết quả thửđộ hòa tan:
Bảng 1: Kết quả thửđộ hòa tan các mẫu M1, M2, M3, M4, M5 Bảng 2: Kết quả thửđộ hòa tan các mẫu M6, M7, M8, M9 Bảng 3: Kết quả thửđộ hòa tan các mẫu M10, M11
Bảng 4: Kết quả thửđộ hòa tan các mẫu có kích thước miệng giải phóng khác nhau Bảng 5: Kết quả thửđộ hòa tan các mẫu có kích thước miệng giải phóng khác nhau Bảng 6: : Kết quả thửđộ hòa tan mẫu M6 ở các môi trường pH khác nhau
Bảng 7: Kết quả thửđộ hòa tan mẫu M6 với tốc độ cánh khuấy khác nhau
Bảng 8: Kết quả thửđộ hòa tan mẫu M6 ở các môi trường nồng độ NaCl khác nhau Bảng 9: Kết quả thửđộ hòa tan viên Felutam trong các môi trường pH khác nhau
Hình 1: Đồ thị giải phóng dược chất từ viên Felutam ở các môi trường pH khác nhau
Hình 2: So sánh độ hòa tan giữa mẫu viên lựa chọn và viên Felutam ở môi trường pH 6,5 Bảng 1: Kết quả thửđộ hòa tan các mẫu M1, M2, M3, M4, M5 (n=3) Tỷ lệ felodipin giải phóng(%±SD) Thời gian(giờ) M1 M2 M3 M4 M5 0 0 0 0 0 0 1 0 1,4±0,2 0 4,3±0,2 2,3±0,2 2 13,2±0,1 12,5±0,8 0 19,4±0,6 23,4±1,0 3 28,4±1,1 25,1±0,8 11,9±0,5 34,6±1,3 42,2±2,0 4 42,4±1,5 37,3±1,6 20,1±0,9 51,3±2,6 60,5±2,3 5 55,3±2,3 50,0±2,3 26,8±1,5 66,1±2,7 79,6±1,6 6 65,8±2,0 61,5±2,3 34,2±1,1 71,3±3,0 93,2±3,3 7 72,5±2,0 71,8±2,5 42,0±2,0 90,0±1,1 98,0±3,5 8 78,6±3,1 79,4±2,8 50,1±3,1 98,5±1,9 100,0±2,8 9 83,2±1,6 85,5±3,5 57,9±2,2 99,5±3,5 10 87,6±2,5 91,5±3,1 65,4±2,6 100,0±3,6 11 90,5±3,1 96,0±2,9 70,2±3,3 12 93,1±3,5 98,3±3,6 74,3±3,2
Bảng 2: Kết quả thửđộ hòa tan các mẫu M6, M7, M8, M9(n=3) Tỷ lệ felodipin giải phóng(%±SD) Thời gian(giờ) M6 M7 M8 M9 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 2 12,2±1,2 3,2±0,5 0,5±0,1 0 3 21,1±1,5 9,0±2,2 2,8±0,5 2,7±0,1 4 31,8±2,0 15,6±1,6 5,5±1,2 5,0±0,1 5 42,8±2,5 21,8±3,2 7,3±1,5 6,9±0,1 6 53,8±3,1 29,1±2,5 9,0±1,6 8,6±0,1 7 64,1±3,3 37,3±2,6 11,0±2,0 10,1±0,6
