3.3.1. Lựa chọn tá dược lớp đẩy và lớp dược chất
Để lựa chọn các tá dược sử dụng trong công thức tiến hành bào chế các mẫu viên có thành phần khác nhau như trong bảng 3.7. Các mẫu M1, M2, M3 có lớp dược chất khác nhau lần lượt sử dụng natri croscarmelose (Disolcel), crospovidone, natri starch glycolat; lớp đẩy cùng sử dụng gôm xanthan làm tá dược trương nở. Các
mẫu M4, M5 có lớp dược chất giống nhau PEO 200.000 (POLYOX™ WSR N-80), lớp đẩy sử dụng lần lượt PEO 5.000.000 (POLYOX™ WSR Coagulant) và PEO 7.000.000 (POLYOX™ WSR 303).
Bảng 3.7: Thành phần công thức các mẫu viên M1, M2, M3, M4, M5
Thành phần 1 viên (mg) M1 M2 M3 M4 M5
Felodipine 5 5 5 5 5
PVP K30 5 5 5 5 5
Natri croscarmelose (Disolcel) 40 0 0 0 0
Crospovidone 0 40 0 0 0
Natri starch glycolat 0 0 40 0 0
PEO 200.000(POLYOX™ WSR N-80) 0 0 0 90 90 Natri clorid 30 30 30 0 0 Lactose 40 40 40 45 45 Lớp dược chất Magnesi stearat 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 Gôm Xanthan 60 60 60 0 0 PEO 5.000.000(POLYOX™ WSR Coagulant) 0 0 0 75 0 PEO 7.000.000(POLYOX™ WSR 303) 0 0 0 0 75 PVP K30 5 5 5 0 0 Natri clorid 20 20 20 35 35 Avicel PH101 40 40 40 0 0 Lactose 0 0 0 30 30 Oxid sắt đỏ 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 Lớp đẩy Magnesi stearat 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6
Khối lượng màng bao so với viên nhân 8,50 ± 0,15% Kích thước miệng GPDC 0,5 ± 0,025 mm
Tiến hành thử độ hòa tan các mẫu viên theo phương pháp 2.2.4.7. Kết quả được trình bày trong hình 3.6.
Hình 3.6: Đồ thị giải phóng dược chất các mẫu M1, M2, M3, M4,M5
Nhận xét
Từ kêt quả thử thử nghiệm hòa tan ta thấy thành phần lớp dược chất, lớp đẩy khác nhau cho kết quả giải phóng dược chất khác nhau. Mẫu M3 sử dụng natri starch glycolat trong lớp dược chất làm cản trở quá trình giải phóng dược chất, chỉ
giải phóng được 74,3% sau 12 giờ. Nguyên nhân do natri starch glycolat khi gặp nước trương nở thành dạng keo dính lấy miệng giải phóng dược chất, khó bị trôi ra nên cản trở quá trình giải phóng dược chất.
Các mẫu viên M1, M2, M4, M5 đều giải phóng hơn 90% dược chất sau 12 giờ
nhưng mẫu M4, M5 có động học giải phóng khác so với mẫu M1, M2. Mẫu M4 và M5 phần lớn dược chất được giải phóng theo động học bậc 0, có khoảng tuyến tính trong đồ thị giải phóng, còn mẫu M1, M2 chứa khoảng tuyến tính ngắn, không đặc trưng cho tính chất của viên thẩm thấu là giải phóng theo động học bậc 0.
- Mẫu M4: phương trình động học giải phóng y=13,82x – 6,775; hệ số
R2=0,991 trong khoảng 1 – 8 giờ.
- Mẫu M5: phương trình động học giải phóng y=18,23x – 13,88; hệ số
So sánh giữa M4 và M5 ta thấy sử dụng loại PEO khác nhau thì khả năng giải phóng dược chất cũng khác nhau. PEO 7.000.000 có khối lượng phân tử cao hơn PEO 5.000.000 nên tốc độ trương nở của PEO 7.000.000 mạnh hơn PEO 5.000.000, dẫn đến tốc độ đẩy nhanh hơn do đó dược chất được giải phóng nhanh hơn. Mặt khác PEO 7.000.000 hút ẩm hơn, khó xát hạt hơn PEO 5.000.000 nên PEO 5.000.000 được lựa chọn là tá dược trương nở trong lớp đẩy.
Như vậy, sau quá trình khảo sát, mẫu M4 được lựa chọn để nghiên cứu tiếp và thành phần viên nhân bao gồm:
Bảng 3.8: Thành phần viên nhân
Dược chất/tá dược Vai trò Vị trí sử dụng
Felodipin Dược chất Lớp dược chất
PVP K30 Tá dược dính, cải thiện độ hòa tan
Cả 2 lớp PEO 200.000(POLYOX™
WSR N-80)
Tá dược trương nở Lớp dược chất PEO 5.000.000(POLYOX™
WSR Coagulant)
Tá dược trương nở Lớp đẩy Natri clorid Tá dược tạo ASTT Cả 2 lớp
Lactose Tá dược độn Cả 2 lớp
Avicel pH 101 Tá dược rã, độn Cả 2 lớp Magnesi stearat Tá dược trơn Cả 2 lớp Oxid sắt đỏ Tá dược tạo màu Lớp đẩy
3.3.2. Nghiên cứu tỷ lệ PEO 200.000 và PEO 5.000.000 trong viên nhân
Tiến hành bào chế các mẫu viên thẩm thấu theo công thức trong bảng 3.9 theo các phương pháp trong mục 2.2.1. Tiến hành thửđộ hòa tan các mẫu viên M6, M7, M8, M9 theo mục 2.2.4.7. Kết quảđược trình bày trong hình 3.7.
Bảng 3.9: Thành phần công thức các mẫu viên M6, M7, M8, M9 Thành phần 1 viên (mg) M6 M7 M8 M9 Felodipin 5 5 5 5 PVP K30 5 5 5 5 PEO 200.000 90 90 70 70 Natri clorid 15 15 15 15 Avicel 25 25 45 45 Lactose 45 45 45 45 Lớp dược chất Magnesi stearat 0,9 0,9 0,9 0,9 PEO 5.000.000 50 40 50 40 Natri clorid 15 15 15 15 Avicel PH101 15 25 15 25 Lactose 30 30 30 30 Oxid sắt đỏ 0,55 0,55 0,55 0,55 Lớp đẩy Magnesi stearat 0,55 0,55 0,55 0,55
Khối lượng màng bao so với viên nhân 12,5 ± 0,15% Kích thước miệng GPDC 0,5 ± 0,025 mm
Nhận xét
Từ kết quả thử độ hòa tan ta thấy khi thay đổi tỷ lệ PEO 200.000 và PEO 5.000.000 trong lớp dược chất và lớp đẩy thì khả năng giải phóng dược chất thay
đổi.
- Mẫu M6 có tỷ lệ PEO 200.000 và PEO 5.000.000 tương ứng là 90 mg và 50 mg có thời gian lag – time 1 giờ, giải phóng 95% dược chất sau 12 giờ, đồ thị giải phóng tuyến tính trong khoảng 1 – 10 giờ theo phương trình động học bậc 0: y = 9,810x – 6,318; hệ số R2=0,992.
- Mẫu M7 có tỷ lệ PEO 200.000 và PEO 5.000.000 tương ứng là 90 mg và 40 mg có thời gian lag – time 2 giờ, giải phóng 75,8% dược chất sau 12 giờ, đồ thị giải phóng tuyến tính trong khoảng 2 – 14 giờ theo phương trình động học bậc 0: y = 7,345x – 13,23; hệ số R2=0,998.
- Các mẫu M8 (tỷ lệ PEO 200.000 và PEO 5.000.000 tương ứng là 70 mg/50 mg) và M9 (tỷ lệ PEO 200.000 và PEO 5.000.000 tương ứng là 70 mg/40 mg) giải phóng dược chất rất thấp (chỉ được 22,5% và 18,5% tương ứng sau 12 giờ), nguyên nhân do lớp dược chất có ít PEO 200.000 hơn nên khả năng trương nở của lớp dược chất kém hơn.
Như vậy tỷ lệ các PEO trong viên nhân có ảnh hưởng rất lớn đến tốc độ giải phóng dược chất. Trong tất cả các mẫu trên thì mẫu M6 có tỷ lệ giải phóng dược chất cao nhất, 95% dược chất sau 12 giờ. Do đó, công thức M6 (với tỷ lệ PEO 200.000 trong lớp dược chất 90mg và PEO 5.000.000 trong lớp đẩy 50mg) là thích hợp nhất để sử dụng trong các nghiên cứu tiếp theo.
3.3.3. Nghiên cứu ảnh hưởng của tỷ lệ natri clorid đến tốc độ GPDC
Áp suất thẩm thấu trong viên nhân có vai trò rất quan trọng để kéo nước qua màng bán thấm, do đó quyết định cơ chế cũng như tốc độ giải phóng dược chất. Để đánh giá ảnh hưởng của tỷ lệ natri clorid trong viên nhân đến tốc độ giải phóng dược chất tiến hành bào chế các mẫu viên thẩm thấu có tỷ lệ NaCl khác nhau theo công thức trong bảng 3.10. Tiến hành thửđộ hòa tan theo mục 2.2.4.7, so sánh với mẫu M6. Kết quảđược trình bày trong hình 3.8.
Bảng 3.10: Thành phần công thức các mẫu viên M6, M10, M11 Thành phần 1 viên (mg) M6 M10 M11 Felodipin 5 5 5 PVP K30 5 5 5 PEO 200.000 90 90 90 Natri clorid 15 0 40 Avicel 25 40 0 Lactose 45 45 45 Lớp dược chất Magnesi stearat 0,9 0,9 0,9 PEO 5.000.000 50 50 50 Natri clorid 15 0 40 Avicel PH101 15 30 0 Lactose 30 30 20 Oxid sắt đỏ 0,55 0,55 0,55 Lớp đẩy Magnesi stearat 0,55 0,55 0,55 Khối lượng màng bao so với viên nhân 12,5 ± 0,15%
Kích thước miệng GPDC 0,5 ± 0,025 mm
Nhận xét:
Từ kết quả giải phóng dược chất ta thấy so sánh các mẫu M6, M10, M11 có sự
khác nhau rõ rệt về tốc độ giải phóng dược chất.
- Mẫu M10 không có NaCl trong cả lớp dược chất và lớp đẩy nên chênh lệch áp suất thẩm thấu giữa 2 bên màng bán thấm thấp, nước được hút vào bên trong viên nhân chậm nên tốc độ trương nở của các polyme chậm, dẫn đến tốc độ giải phóng dược chất chậm hơn nhiều so với mẫu M6, và chỉ giải phóng khoảng 40,9% dược chất sau 12 giờ. Đồ thị giải phóng tuyến tính trong khoảng 2 – 12 giờ theo phương trình y=3,609x – 2,326; hệ số R2=0,993.
- Mẫu M11 sau 12 giờ giải phóng 45,8% dược chất nhưng trong khoảng 1 – 6 giờ giải phóng rất chậm chỉđược 10,1%, sau đó giải phóng mạnh dược chất. Đồ thị
giải phóng tuyến tính trong khoảng 6 – 12 giờ theo phương trình y=6,201 – 27,86; hệ số R2=0,998. Có thể do mẫu M11 không có avicel nên tốc độ dẫn nước vào khối polyme chậm do đó thời gian trương nở của polyme kéo dài. Do đó độ hòa tan của M11 cũng thấp hơn nhiều so với M6.
Như vậy, tá dược tạo áp suất thẩm thấu có vai trò rất quan trọng, ảnh hưởng
đến tốc độ giải phóng dược chất. Để quá trình giải phóng dược chất ổn định theo
động học bậc 0 cần phải duy trì áp suất thẩm thẩm thấu trong viên nhân đạt giá trị
hằng định, do đó phải duy trì nồng độ bão hòa của các chất tạo áp suất thẩm thấu. Nếu sử dụng tỷ lệ NaCl nhiều quá sẽ khó khăn trong quá trình bào chế vì NaCl hút
ẩm mạnh, khả năng chịu nén kém. Kết quả thí nghiệm chứng tỏ tỷ lệ NaCl trong mẫu M6 phù hợp để sử dụng cho các nghiên cứu tiếp theo.
3.3.4. Nghiên cứu ảnh hưởng của độ dày màng bao đến tốc độ GPDC
Màng bao có vai trò rất quan trọng trong kiểm soát giải phóng dược chất từ
viên thẩm thấu, do đặc điểm là màng bán thấm nên độ dày màng bao ảnh hưởng đến tốc độ hút nước từ môi trường vào viên nhân. Do độ dày màng bao tỷ lệ thuận với khối lượng màng bao nên có thể theo dõi khối lượng màng bao tăng lên để kiểm soát quá trình bao.
Để đánh giá ảnh hưởng của bề dày màng bao đến tốc độ giải phóng dược chất tiến hành bào chế các mẫu viên thẩm thấu công thức viên nhân như M6, bao màng
bán thấm theo phương pháp trong mục 2.2.2 có khối lượng màng bao tăng lên so với viên nhân tương ứng là 10% (M12), 12,5% (M6) và 15% (M13), và có cùng kích thước miệng giải phóng dược chất 0,5±0,025 mm.
Tiến hành thửđộ hòa tan theo mục 2.2.4.7. Kết quảđược trình bày trong hình 3.9.
Hình 3.9: Đồ thị giải phóng dược chất từ viên có độ dày màng bao khác nhau
Nhận xét:
Từ kết quả thửđộ hòa tan các mẫu viên có bề dày màng bao khác nhau ta thấy bề dày màng bao ảnh hưởng tới thời gian tiềm tàng và tốc độ giải phóng dược chất. Khối lượng màng bao càng lớn thì thời gian tiềm tàng càng dài, tốc độ giải phóng dược chất càng chậm và ngược lại. Thứ tự về tốc độ giải phóng dược chất các mẫu nghiên cứu: M12>M6>M13. Nguyên nhân do khi khối lượng màng bao càng lớn thì
độ dày màng bán thấm càng lớn dẫn đến tốc độ hút nước vào viên nhân càng giảm, thời gian hòa tan, trương nở các thành phần trong viên nhân tăng lên, do đó dược chất bịđẩy ra ngoài chậm hơn.
- Mẫu M12 sau 10 giờ giải phóng 100% dược chất, khoảng tuyến tính từ 1 – 7 giờ có phương trình y=15,22x – 11,68; hệ số R2=0,999.
- Mẫu M13 giải phóng 81,5% sau 12 giờ, có khoảng giải phóng tuyến tính từ 2 – 13 giờ theo phương trình y=7,88x – 12,64; hệ số R2=0,998.
Như vậy, sau thời gian lag – time khác nhau, tất cả các mẫu viên đều giải phóng theo động học bậc 0, chỉ khác nhau về tốc độ giải phóng dược chất, do đó có thể
thấy màng bán thấm cellulose acetat có khả năng kiểm soát giải phóng rất tốt, tốc độ
hút nước qua màng ổn định. So sánh với mẫu M6 thì M12 giải phóng nhanh quá, không kéo dài được 12 giờ, mẫu M13 kéo dài giải phóng hơn 12 giờ nhưng màng bao dày, khó phân biệt 2 lớp để khoan miệng GPDC. Do vậy, khối lượng màng bao so với viên nhân 12,5% được lựa chọn cho các nghiên cứu tiếp theo.
3.3.5. Nghiên cứu ảnh hưởng của kích thước miệng giải phóng đến tốc độ GPDC
Miệng giải phóng dược chất là nơi dược chất được đẩy ra ngoài, do đó kích thước miệng giải phóng ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng. Để lựa chọn kích thước miệng giải phóng dược chất thích hợp tiến hành bào chế các mẫu viên có công thức viên nhân như M6 có cùng độ dày màng bao 12,5±0,15%, kích thước miệng giải phóng thay đổi 0,5 mm (M6), 0,8 mm (M14), 1,0 mm (M15). Tiến hành thửđộ hòa tan theo phương pháp trong mục 2.2.4.7. Kết quả thử độ hòa tan được trình bày trong hình 3.10.
Hình 3.10: Đồ thị giải phóng dược chất từ các mẫu viên có kích thước miệng giải phóng khác nhau
Nhận xét:
Từ kết quả thử độ hòa tan các mẫu viên có kích thước miệng giải phóng khác nhau ta thấy kích thước miệng giải phóng ít ảnh hưởng đến thời gian tiềm tàng, ảnh hưởng nhiều đến tốc độ giải phóng dược chất, đường kính miệng giải phóng càng lớn thì dược chất được giải phóng càng nhanh. Vì cùng một tốc độ hút nước vào viên nhân, cùng một tốc độ trương nở của polyme thì miệng giải phóng càng lớn dược chất được đẩy ra càng nhiều, do đó tốc độ giải phóng dược chất càng tăng lên. Thứ tự về tốc độ giải phóng dược chất từ các mẫu nghiên cứu: M6<M14<M15. - Mẫu M14 giải phóng 99% sau 12 giờ, đồ thị giải phóng tuyến tính trong khoảng 1 – 9 giờ theo phương trình y=12,04x – 10,34; hệ số R2=0,998.
- Mẫu M15 giải phóng 100% sau 10 giờ, đồ thị giải phóng tuyến tính trong khoảng 1 – 8 giờ theo phương trình y=14,06x – 12,23; hệ số R2=0,998.
So sánh các mẫu M14, M15 với mẫu M6 thì mẫu M6 kéo dài giải phóng hơn, khoảng tuyến tính trong đồ thị dài hơn(1 – 10 giờ). Do đó kích thước miệng giải phóng 0,5 mm được lựa chọn cho các nghiên cứu tiếp theo.
Lựa chọn công thức bào chế
Từ các kết quả các nghiên cứu trên công thức viên thẩm thấu được lựa chọn như
sau: - Lớp dược chất Felodipin 5 mg PVP K30 5 mg PEO 200.000 90 mg Natri clorid 15 mg Avicel PH 101 25 mg Lactose 45 mg Magnesi stearat 0,9 mg - Lớp đẩy PEO 5.000.000 50 mg Natri clorid 15 mg Avicel PH 101 15 mg
Lactose 30 mg Oxid sắt đỏ 0,55 mg Magnesi stearat 0,55 mg - Công thức dịch bao Opadry® CA (CA:PEG 3350=9:1) 14 g Nước cất 6,7 g Aceton 300 ml - Khối lượng màng bao so với viên nhân: 12,5%
- Kích thước miệng GPDC: 0,5 mm
3.4. Đánh giá ảnh hưởng của các yếu tố môi trường hòa tan đến khả năng giải phóng dược chất
Ưu điểm của dạng bào chế viên thẩm thấu là quá trình giải phóng dược chất không phụ thuộc vào các yếu tố môi trường bên ngoài hệ như pH và nhu động
đường tiêu hóa, tuy nhiên áp suất thẩm thấu môi trường lại có ảnh hưởng. Đểđánh giá ảnh hưởng của các yếu tố môi trường tiến hành thử hòa tan mẫu viên M6 trong các môi trường có pH, tốc độ khuấy và áp suất thẩm thấu khác nhau.
3.4.1. Ảnh hưởng của pH môi trường hòa tan
So sánh kết quả thửđộ hóa tan mẫu viên M6 ở các môi trường pH khác nhau: pH 1,2; 4,5 và 6,5. Thay đổi pH môi trường bằng dung dịch NaOH 40%. Kết quả được trình bày trong hình 3.11.
Nhận xét:
Từ kết quả thửđộ hòa tan mẫu M6 trong các môi trường pH khác nhau tính giá trị f2 tương quan giữa các đồ thị ta thấy f2 (pH 4,5/6,5)=79,65, f2 (pH 1,2/4,5)=64,63, f2 (pH 6,5/1,2)=76,61, các giá trị f2 đều nằm trong khoảng 50 – 100, chứng tỏ các đồ
thị giải phóng dược chất giống nhau. Do đó pH môi trường hòa tan không ảnh hưởng đến tỷ lệ giải phóng dược chất từ viên thẩm thấu.
3.4.2. Ảnh hưởng của tốc độ cánh khuấy
So sánh kết quả thửđộ hòa tan mẫu viên M6 với tốc độ khuấy khác nhau: 50 vòng/phút, 75 vòng/phút và 100 vòng/phút. Kết quảđược trình bày trong hình 3.12.
Hình 3.12: Đồ thị giải phóng dược chất mẫu M6 với tốc độ cánh khuấy khác nhau