Nghiên cứu bào chế viên metformin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu

Mục tiêu nghiên cứu của bài viết nhằm bào chế viên metformin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu và đánh giá ảnh hưởng của chất diện hoạt, độ dày màng bao, kích thước lỗ giải phóng đến khả năng giải phóng dược chất.

TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ PHỤ TRƢƠNG 2014 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN METFORMIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU Trần Thị Vân Anh*; Phạm Thị Minh Huệ**; Nguyễn Thanh Hải*** TÓM TẮT Metformin thuốc điều trị đái tháo đường dùng theo đường uống thuộc nhóm biguanid Tuy nhiên, sinh khả dụng thuốc thấp khoảng 50 - 60% với thời gian bán thải ngắn khoảng 0,9 - 2,6 giờ, phải sử dụng nhiều lần ngày với liều cao, làm giảm khả tuân thủ người bệnh tăng tác dụng phụ thuốc Mục đ ch nghiên cứu bào ch d ng thuốc giải phóng k o dài chứa 500 mg metformin hydrochlorid theo c ch b m th m thấu Viên nhân bào ch b ng phư ng pháp t o h t ướt, sau bao b ng màng bao bán thấm, bề m t màng có khoan lỗ giải phóng b ng tia laser Nghiên cứu ảnh hư ng t lệ natri laurylsulfat, bề dày màng bao k ch thước lỗ khoan đ n khả giải phóng in vitro K t cho thấy: việc sử dụng 2% natri laurylsulfat viên nhân, khối lượng màng bao 6,0% (khối lượng/khối lượng) k ch thước lỗ khoan 0,8 mm cho q trình giải phóng dược chất k o dài 12 Dữ liệu hòa tan cho thấy phù hợp với mơ hình động học bậc khơng với hệ số tư ng quan R = 0,9947 * Từ khóa: Metformin hydrochlorid; Giải phóng k o dài; B m th m thấu; Bào ch PREPARATION OF SUSTAINED RELAEASE TABLET oF METFORMIN IN MECHANIc OF OSMOTIC PUPM SUMMARY Metformin HCl is an oral anti-diabetic drug from the biguanide class However, due to metformin’s low bioavailability (50 - 60%) together with its short and varied biological half-life (0.9 - 2.6 h), repeated administrations of high doses be required, thus reducing patient compliance and increasing the incidence of side-effects The aim of this study was to prepare extended release dosage containing 500 mg metformin HCl by osmosis technique Core tablets were prepared by wet granulation method The effect of different ratio of natri laurylsulfat, membrane weight gain and diameters of orifice on the in vitro release was studied Formulation was prepared by using of 2.0% natri laurylsulfat, membrane weight gain 6.0% (w/w) and orifice diameter 0.8 mm sustained for 12 hours The dissolution data obtained was fitted to zero order kinentic with R = 0.9947 * Key words: Metformin hydrochlorid; Sustained release; Osmotic pupm; Preparation * Trường Cao đẳng Dược Phú Thọ ** Tr-êng Đại học Dược Hà Nội *** Trường Đại học Quốc gia Hà Nội Người phản hồi (Corresponding): Trần Thị Vân Anh (anhtran23082000@yahoo.com) Ngày nhận bài: 24/01/2014; Ngày phản biện đánh giá báo: 20/02/2014 Ngày báo đăng: 25/02/2014 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ PHỤ TRƢƠNG 2014 ĐẶT VẤN ĐỀ D ng thuốc giải phóng k o dài bào ch theo c ch b m th m thấu dùng theo đường uống có nhiều ưu điểm làm giảm tác dụng không mong muốn, cải thiện khả tuân thủ người bệnh, q trình giải phóng dược chất tn theo động học bậc khơng, d đốn tốc độ giải phóng thuốc in vivo d a liệu giải phóng thuốc in vitro… Trong hệ b m th m thấu, d ng b m th m thấu quy ước (elementary osmotic pump-EOP) nhiều nhà nghiên cứu quan tâm Hệ EOP có chứa dược chất bào ch thành viên, sau bao b i màng bán thấm (semi permeable membrane-SPM) có miệng giải phóng dược chất [1] Metformin đưa vào sử dụng từ năm 1957, thuốc thuộc nhóm biguanid sử dụng lâm sàng Metformin khuy n cáo điều trị bước bệnh nhân đái tháo đường týp theo s đồng thuận Tổ chức Đái tháo đường Hoa Kỳ, Tổ chức Nghiên cứu Bệnh Đái tháo đường châu Âu Tổ chức Nghiên cứu Bệnh Nội ti t lâm sàng Hoa Kỳ/Đ i học Nội ti t Hoa Kỳ Sinh khả dụng theo đường uống d ng thuốc quy ước chứa 500 mg metformin vào khoảng 50 - 60%, thời gian bán thải thuốc - nồng độ tối đa đ t máu sau 2,5 Theo bảng phân lo i đ c t nh sinh dược học (BCS), metformin thuộc phân nhóm thứ III, thuốc có khả tan tốt nước t nh thấm qua màng thấp Việc sử dụng thuốc với liều 2,5 g/ngày, chia làm lần/ngày uống bữa ăn h n ch tối đa tác dụng thuốc đường tiêu hóa buồn nơn, khó chịu tiêu chảy Việc sử dụng thuốc nhiều lần ngày tác dụng khơng mong muốn thuốc làm giảm s tuân thủ hiệu điều trị thuốc Vì vậy, mục đ ch nghiên cứu này: ch vi n metformin gi i ph ng o dài theo c ch th m th u đ nh gi nh hư ng c a ch t di n hoạt, độ dà màng bao, ích thước lỗ gi i ph ng đ n h gi i ph ng dược ch t NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nguyên liệu thiết bị * Ngu n vật li u: Metformin hydrochlorid (Ấn Độ, đ t tiêu chu n BP2011), PVP K90 (Trung Quốc, đ t tiêu chu n USP26), avicel pH101 (Đài Loan, đ t tiêu chu n BP2000), opadry (gồm cellulose acetat PEG 3350 theo t lệ 9:1, Đức, đ t tiêu chu n c s ), natri laurylsulfat (Indonesia, đ t tiêu chu n BP2000) hoá chất khác đ t tiêu chu n Dược điển Việt Nam IV (TT) * Thi t bị: Máy dập viên Krosch (Đức), máy thử độ hoà tan Logan UDT-804 (Đức), máy quang phổ Specord 200 (Đức), máy siêu âm Elmasonic S100, máy khoan laser Epilog Helix (Mỹ), nồi bao truyền thống, máy ly tâm 80-2 Centrifuge Phƣơng pháp nghiên cứu * Phư ng ph p bào ch : + Bào ch viên nhân: sử dụng phư ng pháp t o h t ướt TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ PHỤ TRƢƠNG 2014 ng 1: Thành phần viên nhân THÀNH PHẦN KÝ HIỆU CÔNG THỨC VIÊN F1 F2 F3 Metformin HCl 500 mg 500 mg 500 mg PVP K90 30 mg 30 mg 30 mg 0% 2% 4% Avicel pH101 50 mg 50 mg 50 mg Magnesi stearat mg mg mg Vừa đủ Vừa đủ Vừa đủ Natri laurylsulfat Ethanol 96% Nghiền rây metformin, avicel pH101 qua rây 180, trộn đồng Sau đó, đem trộn bột k p, nhào t o khối m với dung dịch PVP K90 ethanol 96% Xát h t qua lưới rây 1.000 sấy h t 50 - 550C tới độ m h t khoảng - 3% Sửa h t khô qua rây 1.000, trộn h t khô với magnesi stearate (natri laurylsulfat đ rây qua rây 125), dập viên với chày lõm đường kính 12 mm * ao màng b n th m: sử dụng phư ng pháp bao film b ng nồi bao truyền thống ng 2: Thành phần màng bán thấm NGUYÊN LIỆU SỐ LƯỢNG GHI CHÚ Opadry 14,0 g Polyme t o màng bán thấm Nước 6,7 g Dung dịch t o màng Aceton 300 ml Dung dịch t o màng STT * Khoan mi ng gi i ph ng: b ng máy khoan laser Epilog Helix Đường k nh khay 12,4 mm Kiểm soát tốc độ chi u tia lượng chùm tia Nghiên cứu ảnh hư ng bề dày màng bao đường k nh lỗ khoan đ n giải phóng dược chất, th nghiệm bố tr sau: ng 3: Công thức viên có bề dày màng bao k ch thước lỗ khoan khác ĐỘ DÀY MÀNG (%) ĐƯỜNG KÍNH LỖ KHOAN (mm) 4,0 6,0 10,0 12,0 0,6 ± 0,05 B4L0.6 B6L0.6 B10L0.6 B12L0.6 0,8 ± 0,05 B4L0.8 B6L0.8 B10L0.8 B12L0.8 1,0 ± 0,05 B4L1.0 B6L1.0 B10L1.0 B12L1.0 1,2 ± 0,05 B4L1.2 B6L1.2 B10L1.2 B12L1.2 * Phư ng ph p đ nh gi vi n th m th u: - Độ cứng viên nhân Đánh giá độ cứng viên thường b ng cách xác định l c gây vỡ viên Độ cứng viên biểu diễn nhờ đ i lượng H: H = F/Πdh Chu n bị dịch bao: hòa tan opadry dung dịch nước aceton Thi t bị: sử dụng nồi bao truyền thống, tốc độ quay nồi bao vòng/ph t, tốc độ phun dịch ml/ph t Sau bao đ t bề dày yêu cầu, sấy viên thu nhiệt độ 400C 24 giờ, sau để ổn định viên 48 điều kiện phòng trước khoan laser Trong đó: F l c gây vỡ viên, d đường k nh viên, h độ dày viên Làm 10 viên lấy k t trung bình Yêu cầu: H 50 N/cm2 * Định lượng hàm lượng dược ch t viên: Cân khoảng 10 - 20 viên, t nh khối lượng trung bình nghiền thành bột mịn Cân ch nh xác lượng bột viên tư ng ứng với 0,1 g metformin, lắc với 70 ml nước 15 ph t, thêm nước vừa đủ 100 ml trộn đều, lọc, bỏ 20 ml dịch lọc đầu Pha loãng dung dịch đ n nồng độ th ch hợp đo quang bước sóng 233 nm với m u 10 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ PHỤ TRƢƠNG 2014 trắng nước cất Hàm lượng dược chất viên t nh theo công thức %MH/viên = Dt x m c Dc x m t x 100% Trong đó: Dt: mật độ quang dung dịch thử, Dc: mật độ quang dung dịch chu n, mt: khối lượng bột viên cân để định lượng (g), mc: khối lượng metformin chu n cân (g) * Đ nh gi ch t từ vi n: h gi i ph ng dược Ti n hành thử nghiệm hòa tan theo Dược điển Mỹ USP35 với thể tích mơi trường 1.000 ml đệm phosphat pH 6,8; thi t bị cánh khuấy; tốc độ khuấy 100 vòng/ph t; nhiệt độ 37 ± 0,50C Lấy m u sau 12 Ly tâm dịch h t với tốc độ 2.500 vòng/ph t 10 ph t, sau đó, pha lo ng tới nồng độ th ch hợp Đo mật độ quang t i bước sóng 233 nm M u trắng: dung dịch đệm phosphat pH 6,8 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN Ảnh hƣởng độ dày màng bao đến tốc độ giải phóng dƣợc chất Bào ch viên nhân theo công thức F1 (b ng 1) b ng phư ng pháp bào ch đề cập Kiểm soát hàm lượng dược chất n m khoảng 95 - 105%, độ cứng viên khoảng 70 N/cm2 Viên nhân bao với độ dày màng bao khác để đánh giá ảnh hư ng độ dày màng bao đ n khả giải phóng dược chất từ viên Hình 2: T lệ % metformin giải phóng theo thời gian từ cơng thức viên có bề dày màng bao khác k ch thước lỗ khoan 0,6 mm 1,0 mm M u chu n: dung dịch metformin µg/ml môi trường đệm phosphat pH 6,8 * Đ nh gi ch t từ vi n: động học gi i ph ng dược Sử dụng phần mềm Mathcad 14, phân tích liệu hòa tan cơng thức theo mơ hình động học Wagner, bậc 0, Weibull, Higuchi, Hixson - Crowell, Korsmeyer - Peppas, Hopfengerg Căn vào giá trị AIC xác định mơ hình giải phóng phù hợp với d ng bào ch Công thức t nh giá trị AIC: AIC = n x ln (δ2) + x p Trong đó: n: cỡ m u; δ: phư ng sai; p: số tham số mơ hình So sánh giá trị AIC khớp vào mơ hình động học, giá trị AIC nhỏ tư ng ứng với mơ hình phù hợp 11 Hình 3: Tû lƯ % metformin giải phóng theo thời gian từ cơng thức viên có bề dày màng bao khác k ch thước lỗ khoan 0,8 mm 1,2 mm Độ dày màng bao ảnh hư ng nhiều đ n việc giải phóng metformin từ viên th m thấu Tốc độ giải phóng metformin từ hệ th m thấu t lệ nghịch với bề dày màng bao Màng bao dày, thời gian tiềm tàng TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ PHỤ TRƢƠNG 2014 lớn Vì cấu tr c màng bán thấm gồm nhiều lớp lưới x p đan xen nhau, t o thành khe nhỏ cho phân tử nước qua, không cho phân tử dược chất phân tử lớn qua Khi độ dày màng bao tăng lên, lưới x p dày đ c, khe nhỏ khả bán thấm tốt h n tốc độ dòng mơi trường vào viên chậm h n, làm giảm tèc ®é giải phóng metformin từ viên Với miệng giải phóng có đường k nh khác nhau, tốc độ giải phóng metformin từ viên th m thấu khác Đường k nh miệng giải phóng tăng từ 0,6 - 1,2 mm, tốc độ giải phóng tăng Dữ liệu giải phóng metformin từ m u viên cho thấy phù hợp với mô hình động học bậc khơng Các cơng thức Ảnh hƣởng ch thƣ c l hoan đến tốc độ giải phóng dƣợc chất viên B10L0.6, B10L0.8, B10L1.0, B10L1.2, K t thử hòa tan với cơng thức viên có độ dày màng bao k ch thước lỗ khoan khác thể sau: % giải phóng metformin sau 12 nhỏ h n B12L0.6, B12L0.8, B12L1.0 B12L1.2 cho 65% Các công thức B4L0.8, B4L1.0, B4L1.2, B6L1.0 B6L1.2 cho % giải phóng metformin sau lớn h n 83% Các công thức viên B4L0.6 (AIC = 37,46), B6L0.6 (AIC = 47,18) B6L0.8 (AIC = 33,88) cho % metformin giải phóng sau 12 khoảng 80 - 100% Căn vào giá trị AIC l a chọn công thức B6L0.8 (bề dày màng 6,0% k ch thước lỗ khoan 0,8 mm) Hình 4: T lệ % metformin giải phóng theo thời gian từ cơng thức viên có đường k nh lỗ khoan khác với bề dày màng bao 10% cho nghiên cứu ti p theo Tuy nhiên, t i thời điểm 12 giờ, viên l a chọn giải phóng khoảng 80% dược chất Vì vậy, ti p tục ti n hành khảo sát ảnh hư ng chất diện ho t natri laurylsulfat đ n khả giải phóng dược chất để cải thiện lượng dược chất giải phóng sau 12 Ảnh hƣởng t lệ nat i lau yl ul at đến tốc độ giải phóng dƣợc chất Bào ch viên th m thấu có cơng thức Hình 5: T lệ % metformin giải phóng theo thời gian từ cơng thức viên có đường k nh lỗ khoan khác với bề dày màng bao 5% viên nhân (b ng 1) theo phư ng pháp bào ch đề cập Sau đó, bao b ng màng bao bán thấm với bề dày 6,0% khoan lỗ giải phóng với k ch thước 0,8 mm 12 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ PHỤ TRƢƠNG 2014 ng 4: T lệ % metformin giải phóng theo thời gian từ cơng thức viên có t lệ natri laurylsulfat khác THỜI GIAN (giê) TỶ LỆ (%) METFORMIN GIẢI PHÓNG F1 F2 F3 6,01 6,60 7,27 10,55 13,99 18,71 19,76 22,81 25,98 23,45 29,83 37,43 30,56 38,68 46,09 44,24 50,66 59,07 52,78 58,60 70,01 59,22 66,23 76,26 63,82 75,67 85,38 10 65,82 83,68 87,75 11 72,48 88,65 90,81 12 79,93 95,27 96,15 AIC 33,880 27,893 30,951 Việc thêm natri laurylsulfat với t lệ khác gi p tăng cường khả k o nước vào viên nhân, làm tăng khả hòa tan chất, nên tăng tốc độ giải phóng dược chất từ viên Cả cơng thức cho q trình giải phóng dược chất phù hợp với động học bậc không k o dài đ n 12 Tốc độ giải phóng dược chất tăng t lệ natri laurylsulfat tăng từ - 4% Trong đó, q trình giải phóng dược chất từ viên nhân F2 phù hợp với mơ hình động học bậc không (AIC = 27,893) KẾT LUẬN Tốc độ giải phóng metformin từ viên th m thấu t lệ thuận với hàm lượng natri laurylsulfat viên nhân đường k nh lỗ giải phóng; t lệ nghịch với bề dày màng bao Công thức viên chứa 500 mg metformin HCl 13 l a chọn có chứa 2% natri laurylsulfat, bề dày màng bao 6,0% k ch thước lỗ giải phóng 0,8 mm cho q trình giải phóng dược chất k o dài 12 giờ, phù hợp với mơ hình động học bậc khơng (AIC = 27,893) TÀI LIỆU THAM KHẢO ộ môn ch , Trường Đại học Dược Hà Nội Một số chuyên đề bào ch đ i, Hà Nội 2005 tr.85-113, 132-158 Anderson PO, Knoben JE, Troutman WG Handbook of Clinical drug data McGrawHill Companies 2002 pp.650-651, 656-657 Chou CH Uptake and dispersion of metformin in the isolated perfused rat liver J Pharm Pharmacol 2000 52 (8), pp.1011-1016 Gouldson, MP; Deasy, PB Use of cellulose ether containing expcipeints with microcrystalline cellulose for the production of pellets containing metformin HCl in the process of extrusion-spheronization J.Microencapsul 1997, Vol 14, pp.137-153 Lu et al Preparation of controlled release coated tablets of naproxen sodium J Chin Pharm 2002, Vol 37, pp.841-844 Mandal U; Gowda V, Ghosh A, Selvan S, Salomon S; Pal Tk Formulation and optimization of sustained release matrix tablet of metformin HCl using response surface methodology Yakugaky Zasshi 2007, Vol 127, pp.1281-1290 Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al American Diabetes Association; European association for study of Diabetes, medical management of hyperglycermia in type diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Diabetes Care 2009, 32 (1), pp.193-203 Sweetman SC Martindale The complete th drug reference 34 ed London: Pharmaceutical Press 2005, pp.2756 USP 35 online 2012 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ PHỤ TRƢƠNG 2014 14 ... trường vào viên chậm h n, làm giảm tèc ®é giải phóng metformin từ viên Với miệng giải phóng có đường k nh khác nhau, tốc độ giải phóng metformin từ viên th m thấu khác Đường k nh miệng giải phóng. .. lệ % metformin giải phóng theo thời gian từ cơng thức viên có đường k nh lỗ khoan khác với bề dày màng bao 10% cho nghiên cứu ti p theo Tuy nhiên, t i thời điểm 12 giờ, viên l a chọn giải phóng. .. % metformin giải phóng theo thời gian từ cơng thức viên có bề dày màng bao khác k ch thước lỗ khoan 0,8 mm 1,2 mm Độ dày màng bao ảnh hư ng nhiều đ n việc giải phóng metformin từ viên th m thấu