Tạp chí NGHIÊN cứu Dược VÀ THÔNG TIN THUỐC S ố năm 2010 NGHIÊN CỨU BÀO CH Ế P ELLET DILTIAZEM G IẢ I PHÓNG THEO NHỊP Võ X u â n M ình, N g u yễn D u y Thư Trường Đ ại h ọ c D ược Hà N ội Summary In this research, pulsed release pellets containing diltiazem have been initially studied DHtiazem pulsed release pellets were made by loading diltiazem H O on inert pellets, followed b y coating Eudragit RS100 polym er using a fiuidized bed, bottom spray method The results showed that the tag time before drug release were influenced by membrane's thickness, membrane's components such a s type o f polym er and plasticizer Among these factors, the amount o f Eudragit RS100 was the m ost influential and Eudragit R S I 00 polym er was chosen as a release controlled membrane for diltiazem pulsed release pellets which had a lag time o f to hours Phương pháp bào ch ếp ellet GPTN ĐẶTVẤNĐỀ Pellet diltiazem GPTN bào chế phương pháp bồi dần thiết bị tầng sôi qua giai đoạn: Thuốc giải phóng theo nhỊp (GPTN) lả dạng thuốc thu hút quan tâm nhả nghiên cứu, với khả tri hoãn giải phóng thuốc sau khoảng thởl gian tiềm tảng, giúp ta lựa chọn thởl điếm giải phóng thuốc phù hợp đế làm giảm triệu chứng bệnh có tính chu kỳ (như bệnh tim mạch, cao huyễt áp, hen phế quản, viêm khớp dạng thấp), nâng cao hiệu điều trị, giảm tác dụng phụ tránh thời điểm sử dụng thuốc bất tiện Diltiazem thuốc sử dụng phổ biến điều trị bệnh đau thắt ngực bệnh tăng huyết áp nghiên cứu nhiều dạng GPTN Đê’ góp phần vào việc nghiên cứu dạng thuốc giải phóng theo nhịp diltiazem, đưa mục tiêu "Bước đầu lựa chọn công thức bào chế peilet diltiazem GPTN" Bào chế pellet diltiazem: Cho nhân trơ vào buồng bao máy bao tầng sôi, sấy nóng 10 phút Phun hỗn hợp dịch bao, gồm dược chất tác dược lên nhân trơ Pellet thu sấy khô 40°c đến độ ẩm khoảng 3-5% Rây lấy pellet có kích thước 0,6 - l,0mm Hiệu suất bào chế pellet tính theo phương pháp thông thường Mỗi mẻ lOOg nhân trơ Bao màng kiểm soát giải phóng: Lớp màng bao kiểm soát giải phóng bao 'ên pellet diltiazem theo phương pháp Mỗi mẻ 100 g pellet Các thông số trình bào chế pellet diltiazem bao màng kiểm soát giải phóng sau: NGUYÊN LIỆU, TH IẾT B Ị VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nguyên Hậu: Diltiazem.HCl, Avicel PH101 (cellulose vi tinh thể), lactose, HPMC E6 (hydroxypropyl m ethyl Cellulose), PVP K30 (polyvinyl pyrolidon), Eudragit RS100, EC (ethyl cellülose), TEC (triethyl Citrat), DBP (dibutyl phtalat): đạt tiêu chuẩn dược dụng Các hóa chất khác: đạt tiêu chuẩn tinh khiết phân tích Tốc độ phun dịch: 2,0 ml/phút Áp suất phun: 1,0 bar Nhiệt độ khí thổi vào: 40°c Góc mở: 75° Thử nghiệm hòa tan: Máy cánh khuấy, tốc độ 100 vòng/phút Thiết b ị nghiên cứu: Máy bao tầng sôi UNIGLATT (Đức), máy thử độ hòa tan VANKEL VARIAN VK7010 (Mỹ), máy đo độ chảy ERWEKA GWF (Đức), máy quang phổ UV-VIS Cary 50 (Mỹ), máy xác định độ mài mòn ERWEKA TA10 (Đức) thiết bị bào chế khác Môi trường hòa tan: 900 ml nước cất Nhiệt độ môi trường: 37± ,5 °c Xác định lượng diltiazem.HCI hòa tan theo phương pháp đo quang bước sóng 278 nm Thời gian tiềm tàng (Tịag)1 s dụng T io (g iờ ), khoảng thời gian dược chất giải phóng Phương pháp nghiên cứu 46 Tạp chí NGHIÊN cứu Dược VÀ THÔNG TIN THUỐC 10% tính từ lúc thử S Ô năm 2010 Ảnh hưởng loại polym e: Cố định tỷ lệ polyme (15% so với pellet diltiazem) cố định tỳ lệ thành phần khác màng bao so với lượng polyme (20% TEC, 1% T i0 2, 20% talc, ethanol vừa đủ), thay đổi loại polyme: Eudragit RS100 (CT1), Eudragit RL100 (CT2), Eudragit RS/RL (CT3), Eudragit L100 (CT4), EC (CT5), thu kết khả giải phóng hình KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN MÔ hình bào chế pellet diltiazem GPTN lựa chọn nghiên cứu bao màng kiểm soát giải phóng cho pellet diltiazem Sau khoảng thời gian tiềm tàng kiểm soát màng bao, nước thấm vào bên hòa tan làm trương nở tá dược, tạo áp lực phá vỡ màng giải phóng dược chất (DC) Pellet có màng bao từ Eudragit RS100 (CT1) EC (CT5) có khả kiểm soát giải phóng tốt có pha tiềm tàng dài giờ, CT1 (Tio = 85,6 phút) CT5 (T |0 = 64,4 phút) Như vậy, Eudragit RS100 cho Tiag dài sau pha tiềm tàng tốc độ giải phóng dược chất từ pellet nhanh (hình 1) Bào chê pellet diltiazem Đê’ đánh giá ảnh hưởng loại tá dược dính tới tính chất bề mặt pellet hiệu suất bào chế, lựa chọn công thức cho pellet diltiazem sau: Diltiazem 50% Nhân trơ (Avicel 60%, lactose 40%) 50% Dung dịch tá dược dính vừa đủ Ảnh hưởng lượng polym e Cố định thành phần màng bao trên, thay đổi lượng Eudragit RS100 từ 15% (CT6), 20% (CT7), 30% (CT8), 40% (CT9), 60% (CT10) Kết đánh giá khả giải phóng trình bày hình Cố định thể tích tá dược dính 300 ml, thay đổi loại IƯỢng tá dược dính thu kết bảng Khi tăng lượng Eudragit RS100, thời gian tiềm tàng tăng tỷ lệ thuận với lượng polyme tương ứng (hình 2) Khi tăng lượng polyme, tốc độ giải phóng dược chất có xu hướng giảm dần, biểu thời gian giải phóng dược chất hoàn toàn (khoảng 80%, hình 2) sau pha tiềm tàng có xu hướng tăng dần Bảng : Ảnh hưởng loại lượng tá dược dính Công thức (CT) Tá dược dính Hiệu suất (% ) AI PVP 3%/ 85,13 A2 HPMC 3%/nước 88,78 A3 HPMC 4%/nước 90,45 A4 HPMC 5%/nước 72,60 Ảnh hưởng loại chất hóa dẻo Cố định thành phần màng bao tỷ lệ chất hóa dẻo (20% so với polyme), thay đổi loại chất hóa dẻo la TEC (CT11), DBP (CT12), PEG400 (CT13), glycerin (CT14) PEG4000 (CT15) Kết đánh giá khả giải phóng trình bày hình Loại chất hóa dẻo khác có ảnh hưởng khác tới thời gian tiềm tàng khả giải phóng DC từ pellet bao với màng bao sử dụng chất hóa dẻo DBP (CT12), PEG400 (CT13), glycerin (CT14) PEG4000 (CT15), tốc độ giải phóng dược chất từ pellet nhanh pha tiềm tàng Pellet CT11 giải phóng dược chất từ pellet đầu thời gian tiềm tàng T 10 1,25 giờ, lượng diltiazem giải phóng gần hoàn toàn chi sau sau pha tiềm tàng Ở CTA2 (HPMC 3% ), pellet cầu hiệu suất cao so với pellet từ CTA1 (PVP 3%) CTA4 (HPMC 5%) cho hiệu suất thấp nhất, nhiều pellet dính vào tạo cục vón với CTA2 (HPMC 3%) CTA3 (HPMC 4% ), hiệu suất cao chênh lệch không đáng kể Pellet bào chế từ CTA3 có hiệu suất cao có hình thức tốt nhất, pellet cầu đều, bề mặt nhẵn, chọn nồng độ HPMC 4% để tiếp tục khảo sát Khảo sát ảnh hưởng màng bao đến thời gian tiềm tàng tốc độ giải phóng dược chất Ảnh hưởng tá dược trơn Cố định tỷ lệ thành phần khác 47 Tạp chí NGHIÊN c ứ u D ợ c VÀ THÔNG TIN THUỐC Sô '2 năm 2010 bao CT17 (Tio 0,63 giờ) (magnesi stearat) Khi giảm lượng talc từ 20% (CT16) xuống 10% (CT18), thời gian tiềm tàng giảm từ 1,25 (CT16) xuống 0,75 đồng thời tốc độ giải phóng dược chất sau pha tiềm tàng tăng Do chọn tỷ lệ talc 20% so với Eudragit RS100 màng bao, thay đổi loại tá dược trơn: 20% talc (CT16), 20% magnesi stearat (CT17), 10% talc (CT18), kết thử hòa tan trình bày hinh Cùng tý lệ 20% tá dược trơn so với lượng Eudragit RS100, pellet bao CT16 (talc) có pha tiềm tàng dài (T 10 1,25 giờ) so với pellet 100% 100% T hò i gian (già’) Thời gian (giờ) — CT1 —■— CT2 —A— CT3 —e— CT4 —* _ C T —■— CT7 —*— CT8 — -# -C T CT9 —8— CT10 Hình : % diltiazem giải phóng thay đổi lượng polyme Hình : % diltiazem giải phóng thay đổi loại polyme 100% Thòi gian (giờ) _*_C T 1 — CT12 — — CT13 —e— CT14 _ * - C T Thòi gian (già’) CT16 — ... (CT4), EC (CT5), thu kết khả giải phóng hình KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN MÔ hình bào chế pellet diltiazem GPTN lựa chọn nghiên cứu bao màng kiểm soát giải phóng cho pellet diltiazem Sau khoảng thời gian... độ giải phóng dược chất từ pellet nhanh (hình 1) Bào chê pellet diltiazem Đê’ đánh giá ảnh hưởng loại tá dược dính tới tính chất bề mặt pellet hiệu suất bào chế, lựa chọn công thức cho pellet diltiazem. .. Hình : % diltiazem giải phóng thay đổi tá dược trơn Hình : % diltiazem giải phóng thay đổi loại chất hóa dẻo Bàn luận phóng giảm dần Kết phù hợp với kết nghiên cứu trước [1,2] Kết nghiên cứu cho