Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp

Thuốc giải phóng theo nhịp là hệ có khả năng giải phóng dược chất nhanh và hoàn toàn sau một khoảng thời gian tiềm tàng, được thiết lập trước, phù hợp với nhịp sinh học nhằm phân phối th

B ộ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO B ộ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC • • Dược • HÀ NỘI •

TRẦN THỊ THANH TÚ

NGHIÊN CỬU BÀO CHế VIÊN NÉN DILTIAZEM

GIẢI PHÓNG THEO NHỊP

LUẬN VĂN THẠC SỸ DƯỢC HỌC • • • •

Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm & Bào chế

LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên tôi xin bày tỏ sự k ín h trọng và lòng b iết ơn sâu sẳc đến hai thầy giáo:

GS.TS Võ Xuân Minh ThS Nguyễn Văn Bạch

đã tận tình hướng dẫn và hết lòng giúp đỡ tôi trong thời gian thực hiện luận văn này

Tôi cũng xin chân thành cảm ơn đến các thầy, cô giáo, kỹ th u ật viên

bộ m ôn Bào chế và bộ môn C ông nghiệp dược đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong thời gian thực hiện luận văn tại bộ môn.Tôi cũng xin chân th àn h cảm ơn các thây, cô tro n g Ban G iám hiệu

N hà trư ờ n g và P hòng sau đại học đã giúp đỡ tôi trong suốt quá trìn h học tập và thực hiện đề tài

Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới người thân, bạn bè đã luôn động viên tôi tro n g quá trìn h học tập và thực hiện luận văn

Hà nội, ngày 26 tháng 10 năm 2010

Học viên

T rần Thị T hanh Tú

MỤC LỤC

CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH

ĐẶT VẤN Đ È 1

Chương 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Diltiazem 3

1.1.1 Công thức hóa học, danh p h á p 3

1.1.2 Tính chất vật lý 3

1.1.3 D ư ợ cđ ộ n g h ọ c 3

1.1.4 Cơ chê tác dụng và tác dụng 4

1.1.5 Tác dụng không mong m uốn 4

1.1.6 Chỉ định và liều dùng 5

1.1.7 Chống chỉ định 5

1.1.8 Các chê phâm diltiazem thường dùn g 5

1.2 Thuốc giải phóng theo n h ịp 6

1.2.1 Khái niệm 6

1.2.2 Ưu nhược điếm của thuốc giải phóng theo n h ịp 7

1.2.3 Phân lo ạ i 8

1.2.4 Một sô nghiên cứu diltiazem giải phóng theo n h ịp 15

Chương 2.ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u 21

2.1 Nguyên liệu và thiết b ị 21

2.1.1 Nguyên liệu 21

2.1.2 Thiết b ị 21

2.2.2 Phương pháp đánh giá tiêu chuấn chất lư ợ n g 24

2.2.3 Phương pháp thiết kế thí nghiệm 25

2.2.4 Phương pháp đánh giá độ ôn đ ịn h 25

Chương 3.KẾT QUẢ T H ựC NGHIỆM 27

3.1 Xác định tương quan giữa nồng độ và mật độ quang của diltiazem HC1 trong nước và đệm phosphat pH 7,2 27

3.1.1 Phô hâp thụ của dung dịch diltiazem hydroclorid 27

3.1.2 Xây dựng đường chuân diltiazem hydroclorid trong môi trường nước cất và đệm phosphat pH 7 ,2 27

3.2 Xây dựng công thức viên n h ân 29

3.2.1 Khảo sát một sô tá dược trương nở trong công thức viên nhân 30

3.2.2 Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ L-HPC đến thời gian tiềm tàng và khả năng giải phóng dược chất sau pha tiềm tà n g 32

3.2.3 Khảo sát ảnh hưởng của tá dược Avicel, lactose trong công thức viên n h â n 33

3.3 Xây dựng công thức vỏ bao diltiazem giải phóng theo nhịp 35

3.3.1 Khảo sát thành phân và tỷ lệ cho lớp bao ngoài 35

3.3.2 Xây dựng công thức tối ư u 38

3.4 Đe xuất phương pháp bào chế và tiêu chuấn chất lượng viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp 45

3.5 Đánh giá độ ôn định của viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp 47

Chương 4.BÀN LUẬN 50

4.1 v ề nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp 50

4.2 v ề xây dựng tiêu chuân chất lượng của viên nén diltiazem giải phóng theo n h ịp 52

4.3 Vê độ ôn định của viên nén diltiazem giải phóng theo n h ịp 52

KẾT LUẬN VẢ KIẾN N G H Ị 53 TÀI LIỆU THAM KHẢO

CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẲT

DANH MỤC CÁC BẢNG•

Bảng 2.1 Các nguyên liệu sử dụng trong quá trình thực nghiệm 21

Bảng 3.1 Mật độ quang của duna; dịch diltiazem trong nước cất và đệm phosphat 28

Bảng 3.2 Công thức viên với các tá dược trương nở khác n hau 30

Bảng 3.3 Phần trăm diltiazem giải phóng của các viên nhân với tá dược trương nở khác n h au 31

Bảng 3.4 Công thức viên với các tỷ lệ L-HPC khác nhau trong n hân 32

Bảng 3.5 Công thức viên với tỷ lệ Avicel khác nhau trong n h ân 34

Bảng 3.6 Công thức lớp vỏ bao ngoài với tỷ lệ EC:HPMC khác nhau 35

Bảng 3.7 Công thức vỏ bao ngoài với tỷ lệ EC/lactose khác nhau 36

Bảng 3.8 Khoảng biến thiên của biến đầu v ào 38

Bảng 3.9 17 công thức màng bao thực nghiệm 39

Bảng 3.10 Hàm lượng DIL trong 17 công thức thực nghiệm sau khi b ao 40

Bảng 3.11 Thời gian tiềm tàng và % giải phóng DIL của viên giải phóng theo n h ịp 41

Bảng 3.12 tiagVà dược chất giải phóng của công thức tối ư u 44

Bảng 3.13 Điêu kiện nghiên cún độ ôn định của viên D IL 48

Bảng 3.14 Ket quả xác định hàm lượng (%) dược chất trong viên 48

Bảng 3.15 T|ag và % giải phóng DIL của viên giải phóng theo nhịp 49

DANH MỤC CAC HINH

Hình 1.1 Mô hình giải phóng dược chất của hệ giải phóng theo nhịp [9] 6

Hình 1.2 Mô hình viên vỡ màng bằng tá dược trương n ở 8

Hình 1.3 Cấu tạo nang giải phóng theo nhịp [12] 13

Hình 1.4 Mô hình viên nén có nắp giải phóng [16] 13

Hình 2.1 Sơ đồ các giai đoạn bào chế viên diltiazem giải phóng theo nhịp bằng phương pháp bao khô 23

Hình 3.1 Phổ hấp thụ ƯV của dung dịch diltiazem trong nước cất và đệm phosphat pH 7,2 27

Hình 3.2 Đường chuấn của dung dịch DIL trong nước cât 28

Hình 3.3 Đường chuẩn của dung dịch DIL trong môi trường đệm phosphat pH 7,2 ĩ ĩ 7 28

Hình 3.4 Đồ thị giải phóng dược chất từ viên nén bao dập với viên nhân chứa các tá dược trương nở khác nhau 31

Hình 3.5 Đồ thị giải phóng dược chất từ viên nén bao dập với các tỷ lệ L-HPC khác nhau 33

Hình 3.6 Đồ thị giải phóng dược chât từ viên nén bao dập với tỷ lệ Avicel khác nhau 34

Hình 3.7 Đồ thị giải phóng dược chất của viên nén bao dập với hỗn hợp EC và HPMC - E15 ở các tỷ lệ khác nhau 35

Hình 3.8 Đô thị giải phóng dược chât của viên nén bao dập với hỗn hợp EC và lactose ở các tỷ lệ khác nhau 37

Hình 3.9 Anh hưởng của tỷ lệ EC/lactose và lực nén đên tiag 42

Hình 3.10 Ánh hưởng của tỷ lệ EC/lact và lực nén đến tiag 43

Hình 3.11 Đồ thị giải phóng của viên tối ư u 44

ĐẶT VẤN ĐỀ•

Trên thế giới, hàng năm có khoảng 13 triệu ca tử vong do các bệnh tim mạch

và tại các nước phát triển có tới 50% các trường hợp tử vong có liên quan đên bệnh tim mạch Trong các bệnh tim mạch, tăng huyết áp hiện là môi đe dọa lớn đổi với sức khỏe cộng đồng vì tỷ lệ mắc ngày một nhiều và tỷ lệ tử vong ngày một cao do các biến chứng của bệnh

Diltiazem là thuốc thuộc nhóm ức chế kênh calci được sử dụng pho biến trong điều trị bệnh đau thắt ngực và bệnh tăng huyết áp Tuy nhiên, hiện nay trên thế giới và Việt Nam hầu hết tập trung nghiên cứu bào chế diltiazem ở dạng giải phóng kéo dài, là dạng thuốc duy trì nồng độ dược chất hằng định trong máu nhằm giảm số lần dùng thuốc, giảm tác dụng phụ Tuy nhiên do tăng huyết áp và đau thắt ngực là bệnh có diễn biến theo nhịp sinh học, triệu chứng của bệnh thường xảy ra vào đâu giờ sáng Do đó đê nâng cao hiệu quả điêu trị, hạn chế tối đa tác dụng không mong muôn và tránh được sử dụng thuôc bât tiện nhiều tác giả đã nghiên cứu bào chê thuôc ở dạng giải phóng theo nhịp, là dạng thuốc đạt được nồng độ điều trị trong máu chỉ ở thời điêm yêu cầu

Kỹ thuật bao khô đã được úng dụng cho nhiều thuốc đế điều chỉnh quá trình giải phóng dược chất, che mùi vị của thuốc, bảo vệ các thuốc dễ bị phân hủy

Kỹ thuật này có nhiều thuận lợi bởi vì không cân một dung môi bao đặc biệt

Do đó chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu bào chế viền nén diltiazem

giải phóng theo nhịp” với các mục tiêu sau:

1 Xây dựng được công thức và quy trình bào chế viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp ở quy mô phòng thí nghiệm

2 Khảo sát đề xuất được một số tiêu chuấn chất lượng cho viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp

1

3 Sơ bộ đánh giá độ ổn định của viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp.

Khối lượng phân tử: 450,98.

Tên khoa học: dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-l ,5-benzothiazepin-4 (SH) hydrochloride [2], [27],

(+)-cis-3-acetoxy-5-(2-dimethylaminoethyl)-2,3-1.1.2 Tính chất vật lý

- Bột kết tinh trắng hoặc tinh thế nhỏ, trắng [2], [27],

- Tan hoàn toàn trong nước, diclomethan, và alcol metylic Tan ít trongcồn cao độ Không tan trong ether [2], [27]

- Dung dịch diltiazem HC1 1% trong nước có pH từ 4,3 đến 5,3 [2], [27],

tương đạt được sau khi uống thuốc từ 3- 4 giờ Sinh khả dụng khoảng 40%, nồng độ thuốc trong máu có sự dao động với từng cá thê bệnh nhân [1], [4], [27],

- Phân bố: phân bố nhiều trong mỡ Liên kết protein huyết tương khoảng 80%, qua được sữa mẹ [1], [4], [27]

- Chuyển hóa: chủ yếu qua gan bởi hệ cytocrom P450 Một trong những dẫn chất chuyển hóa là desacetyl diltiazem có hoạt tính bằng 25-50% diltiazem Thời gian bán thải t]/2 = 3 - 5 h [1], [4], [27],

- Thải trừ: phần lớn thải trừ qua mật và nước tiếu dưới dạng đã chuyến hóa Chỉ 2 - 4 % thải trừ qua nước tiêu dưới dạng không chuyên hóa [1], [4], [27],

1.1.4 Co’chế tác dụng và tác dụng

- Diltiazem gắn đặc hiệu vào kênh calci trong cơ tim và cơ trơn thành mạch gây giãn mạch ngoại vi, giãn động mạch vành, giảm co bóp cơ tim, giảm huyết áp; ức chế dẫn truyền, đặc biệt dẫn truyền tâm nhĩ và nút nhĩ thất [1], [4], [27]

- ứ c chế nucleotid phosphodiesterase vòng ở tê bào cơ trơn, dẫn đêntăng nucleotid vòng gây giãn cơ trơn mạch máu làm giảm huyết áp [1],[4], [27],

- Làm tăng lưu lượng máu tới thận, tăng sức lọc cầu thận nên lợi niệu góp phần làm hạ huyết áp [1], [4], [27]

- Tác dụng chủ yếu trên tim hơn là trên mạch [1], [4], [21].

1.1.5 Tác dụng không mong muốn

Nhìn chung thuốc dung nạp tốt Tác dụng không mong muốn có thê gồm:

- Rối loạn tiêu hóa: đầy hơi, rát thượng vị, khô miệng, táo bón hoặc tiêu chảy, tăng men g an [l], [4], [27].

- Phù cổ chân, đau đầu chóng mặt, ngủ gà [1], [4], [27],

- Block nhĩ thất độ 1 [1], [4], [27]

1.1.6 Chỉ định và liều dùng

- Điều trị đau thắt ngực, đặc biệt là thể Prinmetal, thê không on định: liều

khởi đầu là 60 m g X 3 lần/ngày trước khi ăn; hoặc khởi đầu bằng liêu

30 mg X 4 lần/ngày, tăng liều khi cần thiết trong khoảng 1-2 ngày sau

Tối đa 360 - 480 mg/ngày [4], [21].

- Điều trị cao huyết áp: 60 - 120 mg X 2 lần/ngày Tối đa 360 - 540

- Suy thất trái kèm theo sung huyết phối [4], [27],

- Man cảm với diltiazem [4], [27],

1.1.8 Các chê phâm diltiazem thưòng dùng

- Viên nén: Dilzem SR, Herbersser 60

- Viên nén tác dụng kéo dài: Dilacor 120mg, 180mg hoặc 240mg

- Viên nén giải phóng theo nhịp: Cardizem® LA 120mg, 180mg, 240mg,300mg, 360 mg hoặc 420mg

- Viên nén bao phim: Dilcadiar 30, 60

1.2 Thuốc giải phóng theo nhịp

1.2.1 Khái niệm

Hệ giải phóng thuốc theo nhịp đang ngày càng trở nên quan trọng, bởi các

hệ này giải phóng thuốc vào đúng thời điểm theo nhu cầu sinh bệnh học của bệnh, dẫn đến cải thiện hiệu quả điều trị và thuận tiện cho bệnh nhân [33] Thuốc giải phóng theo nhịp đã được nhiều tác giả nghiên cứu nhưng cho đến nay vần chưa có một khái niệm chính thức nào cho dạng thuốc này.Theo Arora s.: Hệ giải phóng theo nhịp (hay còn gọi là hệ giải phóng kiểu sigma, Pulsative drug delivery systems -PDDS) là hệ thông phân phôi dược chất “đúng nơi”, “đúng thời điếm”, “đúng liều” phù hợp với chu kỳ sinh học của cơ thê và chu kỳ của bệnh [9]

tiềm tàng

Hình 1.1 Mô hình giải phóng dược chất của hệ giải phóng theo nhịp [9]

a: dược chất giải phóns nhanh và hoàn toàn sau thời sian tiềm tànạ

b: dược chất giải phónẹ chậm sau thời gian tiềm tàn?

c: dược chất giải phóng duy trì sau thời gian tiềm tàng

Thuốc giải phóng theo nhịp là hệ có khả năng giải phóng dược chất nhanh và hoàn toàn sau một khoảng thời gian tiềm tàng, được thiết lập trước, phù hợp với nhịp sinh học nhằm phân phối thuốc đúng lượng, đúng thời điêm và đúng đích tác dụng với mục đích nânơ cao hiệu quả điều trị, hạn chế tác dụng phụ

và giảm số lần dùng cho bệnh nhân [22], [28], [33],

Ngoài thuốc giải phóng một nhịp còn có thuôc giải phóng đa nhịp

1.2.2 Ưu nhược điểm của thuốc giải phóng theo nhịp

■S Ưu điềm:

Đạt được nông độ điêu trị tại thời điêm nguy cơ xảy ra biên chứng cao nhất, do vậy đạt được hiệu quả dự phòng tốt, giảm được các tác động bất lợi của thuốc [9], [12], [28], [33],

Phù hợp với những bệnh có đích tác dụng đặc biệt như ung thư đại tràng [9], [12], [28], [33],

Phù họp trong việc bào chế những thuốc gây kích ứng niêm mạc, thuốc chuyến hóa qua gan lần đầu cao, các thuốc bị phân hủy qua đường tiêu hóa, những thuổc điều trị bệnh mạn tính có độc tính cao [9], [12], [28], [33]

s Nhưọc điểm:

Kỹ thuật bào chế phức tạp [28]

Thiết kế và đánh giá thử nghiệm in vivo và in vitro phức tạp, cần nhiều kỹ thuật và thiêt bị hiện đại như dùng phóng xạ Ỵ đê xác định đường đi của thuôc trong đường tiêu hóa (kỹ thuật đo độ tat gama - scintigraphic kính hiên vi cộng hưởng từ hạt nhân dùng để theo dõi quá trình giải phóng thuốc trong thử nghiệm in vitro [28]

1.2.3 Phân loại

Hệ giải phóng theo nhịp có thể phân loại thành hệ đơn tiếu phân (được bào chế dưới dạng hệ dựa trên nang hoặc hệ thấm thấu) hoặc đa tiếu phân (pellet được bao các màng có khả năng thay đối tính thấm hoặc nứt vỡ ) [9] Nhìn chung hệ giải phóng theo nhịp được chia thành 3 loại chính: hệ kiểm soát thời gian, hệ kiểm soát bởi tác nhân kích thích, hệ điều khiển từ bên ngoài [10], [33]

1.2.3.1 Hệ kiểm soát thời gian

Là hệ phổ biến nhất và có khả năng ứng dụng cao trong điêu trị Dược chât được giải phóng sau những khoảng thời gian tiềm tàng nhất định theo diễn biến của nhịp sinh học của bệnh [33] Theo phương pháp bào chế có thế phân loại hệ kiếm soát thời gian như sau:

a)H ệ giải phóng theo nhịp sử dụng màng bao có đặc tính gãy nứt

Nhân

Tá dưọc trưoìig nỏ'

Màng bao

Hình 1.2 Mô hình viên vỡ màng băng tá dược trương nở

s Mô hình: gồm nhân dược chất được bao bởi màng bao kiếm soát giải

phóng thấm nước nhưng không tan trong nước Khi tiếp xúc với môi trường hòa tan, nước sẽ thấm qua màng hòa tan và/hoặc trương nở các

Khi đó dược chất được giải phóng vào môi trường Áp lực cần thiết có thể có được nhờ tá dược sinh khí, chất làm tăng áp suất thẩm thấu, tá dược trương nở, hoặc tá dược siêu rã [12], [22], [28], [33].

■S Thành phẩn:

- Màng bao tùy vào cơ chế của tá dược gây vỡ màng mà chọn thành phân màng bao thích họp Với tá dược sinh khí thường chọn màng bao là EC hoặc Eudragit* RS Với tá dược tăng áp suất thẩm thấu màng bao thường là dẫn xuất cellulose như EC, CA Với tá dược trương nở màng bao thường là hỗn hợp của polyme thân nước và polyme thân dâu Polyme không thấm và không tan trong nước như calci pecnitat hoặc calci alginat, sẽ được phân tán vào màng bao tạo kênh kiêm soát sự thấm nước Polyme tan trong nước như HPMC sẽ tan dần tạo kênh dẫn nước vào viên nhân

- Tá dược gây vờ màng thường dùng là:

+ Tá dược sinh khí: acid citric và natri hydrocacbonat Sau khi nước thấm qua màng, acid citric và natri bicacbonat phản ứng với nhau sinh C 0 2

Áp suất khí sinh ra gây vỡ màng

+ Tá dược trương nở: L-HPC, NaCMC; SSG, PVP, tá dược siêu rã, như Ac-Di-Sol Những tá dược này khi tiếp xúc với nước sẽ trương nở nhanh chóng, tăng thể tích gây áp lực vỡ màng

+ Tá dược thẩm thấu thường dùng là natri clorid, manitol, sorbitol + Có thể sử dụng nhiều loại tá dược phối hợp để kiểm soát tốt thời gian tiềm tàng và tăng tốc độ giải phóng hoạt chât sau thời gian tiêm tàng

Ví dụ Bussemer T và cộng sự đã bào chế viên giải phóng theo nhịp với tácnhân gây vỡ màng là tá dược trương nở khác nhau Viên nhân chứaacetaminophen, được bao lóp màng kiếm soát là EC trong ethanol 96%.Ket quả nghiên cứu cho thấy khi thời gian tiềm tàng tăng khi tăng lượng

màng bao, giảm khi thêm tá dược thân nước HPMC Khi thêm magnesi stearat vào màng bao thì đặc tính cơ học của màng bị giảm do đó làm giảm thời gian tiềm tàng [13].

Chaudhari s p và cộng sự đã nghiên cứu bào chế viên nén salbutamol sulphat giải phóng theo nhịp Viên nhân chứa dược chat, Starlac (lactose monohydrate kết hợp với tinh bột theo tỷ lệ 85:15), Avicel pH 101, Ac-Di- Sol, sau đó được bao lớp kiêm soát giải phóng băng phương pháp bao khô Lớp vỏ bao gồm EC (polyme nứt vỡ) kết hợp với HPC EXF (polyme ăn mòn), kết quả nghiên cứu cho thấy thời gian tiềm tàng tăng khi tăng tỷ lệ

EC so với HPC EXF Thời gian tiềm tàng ngắn nhất khi vỏ bao chỉ có EC Khi lóp vỏ bao gồm HPC HF (polyme tạo gel) kết hợp với HPC EXF (polyme ăn mòn) thì thời gian tiềm tàng tăng và tốc độ giải phóng dược chất sau thời gian tiềm tàng giảm khi tăng tỷ lệ HPC HF so với HPC EXF [14]

Lin S Y và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén natri diclofenac giải phóng theo nhịp bằng phương pháp dập thắng Viên nhân chứa natri diclofenac, sau đó được bao lớp kiểm soát giải phóng sử dụng

EC phối họp với HPMC hoặc EC phối họp với lactose phun sấy Kết quả nghiên cứu cho thấy thời gian tiềm tàng của viên phụ thuộc lớn vào tỷ lệ EC/HPMC hoặc EC/lactose trong vỏ bao [26]

Sungthongjeen s và cộng sự đã nghiên cứu bào chế viên nén buílomedil HC1 giải phóng theo nhịp Viên nhân chứa dược chat, lactose phun sấy, Avicel, sau đó được bao lóp trương nở chứa tá dược siêu rã crosscarmellose sodium, tiếp đó được bao lớp kiểm soát giải phóng chứa

EC Kêt quả nghiên cứu cho thấy thời gian tiềm tàng giảm khi tăng lượng Avicel trong viên nhân, khi tăng lượng EC trong lớp vỏ bao làm kéo dài

thời gian tiềm tàng, do EC là tá dược không tan trong nước nên làm chậm dẫn nước vào viên nhân do đó kéo dài thời gian tiềm tàng [32],

•S Ư’u điểm của hệ là có thế ứng dụng cho viên nén và viên nang Vì thê

hệ có thể ứng dụng cho cả dược chất thế rắn và thế lỏng Hệ này ngoài ứng dụng trong hệ đơn hạt còn ứng dụng cho hệ đa hạt mà đặc tính của mỗi loại hạt đã được kiểm soát theo cơ chế riêng của chúng [12], [28], [33]

b) Hệ giải phóng theo nhịp sử dụng màng bao trương nở/an mòn

Trong hệ này giải phóng dược chất được kiếm soát bằng sự tan hoặc sự ăn mòn của lớp màng ngoài, được bao xung quanh nhân chứa dược chất Sự giải phóng của dược chất theo thời gian có thế kiếm soát bằng độ dày của lóp màng bao

Nguyên liệu tạo màng có thê là các polyme thân nước (HPMC, HEC, HPC, Na-CMC, gôm xanthan, PVA, PEO, .), các polyme có độ tan phụ thuộc

pH (hỗn hợp Eudragit E và Eudragit L .); các loại sáp có khả năng tan chảy hoặc bị ăn mòn trong đường tiêu hóa (sáp Camauba, sáp ong .)

Hệ Chronotopic® gồm viên nhân chứa dược chất được bao bởi một polyme thân nước HPMC , sau đó được bao thêm một lớp màng bao tan trong ruột Thời gian tiềm tàng có the được kiểm soát bởi độ dày và độ nhớt của lớp HPMC Hệ này tốt nhất nên dùng với các dược chất ít tan trong nước, nhũng dược chât có độ tan trong nước cao có thế khuếch tán ra ngoài lóp màng bao trương nở trước khi lớp nàv bị ăn mòn hoàn toàn [12], [20], [21],

Hệ Time Clock* là một hệ phân phối thuốc dựa trên dạng thuốc rắn được bao bởi một hệ phân tán trong nước Màng bao là hỗn hợp gồm sáp Carnauba, sáp ong trắng và chất diện hoạt Tween 80 được phân tán trong nước thành hỗn dịch bao lên các dạng thuốc rắn Trong môi trường hòa tan,

11

hệ phân tán này sẽ được hydrat hóa và phân tán lại Thời gian tiềm tàng tỷ

lệ thuận với độ dày màng bao và không phụ thuộc vào pH môi trường Trong các nghiên cứu trên người tình nguyện cho thấy thời gian tiêm tàng không phụ thuộc vào thời gian lưu tại dạ dày, quá trình phân tán lại của lóp màng cũng không phụ thuộc vào sự có mặt của các enzyme dạ dày, sự

co bóp dạ dày và pH dạ dày ruột Các hệ như thế này thường thích họp với các dược chất tan trong nước, tuy nhiên với hệ phân phối thuốc kiếm soát dựa trên màng bao là các tá dược không tan thân lipid có khoảng thay đôi thời gian tiềm tàng trong thử nghiệm in vivo khá cao do ảnh hưởng của nhiều yếu tố như thức ăn, enzyme, sự co bóp dạ dày [12], [29], [31]

c) Hệ giải phóng theo nhịp dạng viên nang sử dụng nút kiêm soát giải phóng.

Hệ đơn hoặc đa tiêu phân gôm vỏ nang không tan trong nước, bên trong chứa dược chất, và có một nút kiếm soát giải phóng dược chất trong suốt pha tiềm tàng Nút có thế được mở ra theo cơ chế hòa tan, ăn mòn, hoặc đây nút bởi sự trương nở của polyme hoặc áp lực thấm thấu được tạo ra bên trong nang [10], [12], [33],

Hệ Pulsincap® gồm một vỏ nang không tan trong nước, nút trương nở được

sử dụng đê bịt kín đâu nang, và nẳp nang dễ tan Khi viên nang tiếp xúc với môi trường hòa tan, nút này sẽ trương nở, và sau một khoảng thời gian tiêm tàng, nút tự đây nó ra khỏi nang và dược chât được giải phóng nhanh chóng Nguyên liệu tạo nút là những polyme có độ nhớt khác nhau như: HPMC, polyvinyl acetat, polyethylen oxyd Độ dài và vị trí chèn nút vào trong viên nang sẽ kiêm soát thời gian tiêm tàng [10], [12]

Khác với hệ Pulsincap®, hệ PORT (the programmable oral release technologies system) lại dựa trên cơ chế đấy nút bằng áp lực thâm thâu Hệ gồm một vỏ nang gelatin được bao bằng một màng bán thấm (ví dụ cellulose acetat), bên trong chứa tá dược thấm thấu và được đóng băng một nút không tan Trong môi trường hòa tan, nước xâm nhập qua màng bán thấm, hòa tan tá dược thẩm thấu, gây ra áp lực cao bên trong nang đấy nút

ra ngoài sau một thời gian tiềm tàng Thời gian tiềm tàng phụ thuộc vào độ dày của lớp màng bán thấm bao bên ngoài nang, độ dày của nút, lượng tá dược thâm thâu [12]

N ẳp b.ò a tan Nút trương nỡ

D-ược ch.ất v ầ

tá duợc

V 0 nang không fcLÒ a tan

d) Hệ giải phóng theo nhịp sử dụng bơm thâm thâu

Hệ thẩm thấu được thiết kế nhằm giải phóng dược chất theo động học bậc không sau khoảng thời gian tiềm tàng thích hợp Mô hình hệ gồm một lớp chứa dược chất, một lớp thẩm thấu hoặc trương nở, hai lớp này được bao một màng bán thấm và được khoan lỗ bằng tia laser Khi nước xâm nhập vào trong nhân qua lớp màng bán thấm vào lớp thấm thấu, khiến áp suất phía trong của viên tăng lên, giải phóng dược chất ra môi trường thông qua

lồ khoan laser trên màng bán thấm [10], [28],

e) Hệ giải phóng theo nhịp sử dụng màng bao tăng tỉnh thảm

Các polyme acrylat có chứa nhóm N(CH3) + 3 như Eudragit RS hoặc RL có khả năng tăng tính thấm khi có mặt của các anion hữu cơ (anion succinat, anion acetat, anion fo rm at ) trong môi trường Hệ thống này được thiết kế dựa trên việc sử dụng polyme Eudragit RS hoặc RL, bao quanh lõi hạt có chứa dược chât và acid hữu cơ Khi tiêp xúc với môi trường hòa tan, nước thấm qua màng thấm vào lõi hạt, hòa tan các thành phần, ơ dạng phân ly, RCOO' (gốc anion của acid hừu cơ) liên kết với -N (C H 3)3+ bằng phản ứng thay thế ion cr của nhóm -N(CH3)3+Cr ơ dạng không phân ly, acid hữu

cơ sẽ liên kết với vị trí thân dầu của polyme, làm tăng tính thân nước của màng Kêt quả của các quá trình hóa lý này đêu thúc đây quá trình hydrat hóa lóp film, do đó làm tăng tính thấm của màng Khoảng thời gian xảy ra quá trình trên dược chất hầu như không giải phóng Khi tính thấm của màng tăng, dược chất được giải phóng nhanh vào môi trường Kêt quả tạo

ra pha giải phóng nhanh sau pha tiêm tàng [10], [29],

1.2.3.2 Hệ kiểm soát bỏ’i tác nhân gây kích thích

Trong những hệ này, dược chất được kích thích giải phóng nhờ những yếu

tổ sinh học như nhiệt độ, hoặc bất kì một tác nhân hóa học khác [33],

a) Hệ nhạy cảm với nhiệt độ

Hệ điều khiển quá trình giải phóng dược chất bằng cách sử dụng các polyme nhạy cảm với nhiệt độ, có thế trương nở hoặc co lại khi nhiệt độ thay đổi Ví dụ, Y.H Bae và cộng sự đã nghiên cứu viên indomethacin giải phóng theo nhịp, sử dụng hồn hợp polyme N-isopropyl acrylamid và butyryl acrylamid, có khả năng trương nở ở nhiệt độ dưới 32°c và giải phóng dược chất do quá trình khuếch tán Khi nhiệt độ tăng đột ngột,

h y d r o e e l này co lại và tạo thành trên bề mặt gel một lóp có mật độ dày nẹăn cản giải phóng dược chất [33]

b) Hệ ỉihạv cảm với tác nhân hóa học

Đe điều trị bệnh tiêu đường, một sô hệ giải phóng theo nhịp đã phát triên dựa trên sự đáp ứng khi nồng độ glucose trong máu tăng, glucose oxidase

sẽ chuyến glucose thành acid gluconic làm thay đôi pH Bằng cách sử dụng các polyme nhạy cảm với pH (như N,N-dimethylamino ethyl methacrylat, chitosan, polyol ) gắn với glucose oxidase cố định, khi nồng độ glucose trong máu tăng, glucose oxidase chuyên hóa glucose thành acid gluconic làm thay đôi pH của hệ Sự thay đôi pH này sẽ làm trương nở polyme, dân đến sự giải phóng insulin Insulin làm giảm nồng độ glucose trong máu, dẫn đên làm giảm acid gluconic do đó lớp polyme sẽ co lại, làm giảm giải phóng insulin [33],

1.2.3.3 Hệ kiểm soát bỏi tác nhân bên ngoài

Dược chất được giải phóng nhờ các tác nhân kích thích bên ngoài như: lực

từ trường, sóng siêu âm, điện trường, sự chiếu xạ [33]

1.2.4 Một số nghiên cứu diltiazem giải phóng theo nhịp

- Conte Ư và cộng sự đã bào chế viên giải phóng theo nhịp theo phương pháp bao khô, viên nhân gồm diltiazem hydroclorid, lactose, dầu thân dầu

15

hydrogen hóa, PVP, magnesi stearat và viên nhân natri diclofenac Viên nhân sau đó được bao lớp kiểm soát giải phóng theo cơ chế ăn mòn (sử dụng tá dược Methocel® E5, E3, E50 - HPMC có độ nhớt thấp) hoặc trương nở ( sử dụng tá dược Methoceĩ® K4M, K100M - HPMC có độ nhớt cao) Kết quả cho thấy lớp vỏ bao có khả năng ngăn cản sự giải phóng dược chất khỏi viên nhân cho đến khi lớp vỏ polyme bị trương nở hoặc bị

ăn mòn hoàn toàn Thời gian tiềm tàng không bị ảnh hưởng bởi các thành phần trong viên nhân mà chỉ phụ thuộc vào thành phần của lóp vỏ bao, và phụ thuộc nhiều vào loại polyme của vỏ bao Lớp vỏ bao ăn mòn không ảnh hưởng đến động học giải phóng của viên nhân sau thời gian tiềm tàng, trong khi đó lớp vỏ bao trương nở có thế điều hòa động học giải phóng dược chất sau thời gian tiềm tàng [15]

- Ishino R và cộng sự đã bào chế hệ giải phóng diltiazem hydroclorid theo nhịp theo phương pháp bao khô, vỏ bao gồm hỗn hợp polyvinyl clorid, dầu thân dầu hydrogen hóa, polyethyleneglycol là tá dược bao ngoài Trong thử nghiệm in vitro viên nén được bào chế cho thấy mô hình giải phóng theo nhịp điên hình với thời gian tiêm tàng 7 giờ Dạng thuốc này được dùng cho 3 con chó săn trong điêu kiện ăn no và đói, xác định nông

độ diltiazem trong máu theo thời gian sau khi dùng thuôc Kêt quả nghiên cứu in vivo ở chó ăn no cho thấy dược chất được giải phóng vào đường tiêu hóa như trong thử nghiệm in vitro Tuy nhiên khi chó đói, có một sự khác nhau lớn trona, dữ liệu nồng độ thuốc trong huyết tương, điều đó cho thấy thời gian giải phóng dược chât có khuynh hướng bị ảnh hưởng bởi thức ăn trong đường tiêu hóa [24],

- Bodmeier R và cộng sự đã nghiên cún ảnh hưởng của sự giải phóng dược chat diltiazem trong một số dung dịch đệm sử dụng hồn dịch của Eudragit RL và RS 30D làm màng bao kiêm soát giải phóng Do Eudragit

RL và RS 30D là các pseudolatex thường được sử dụng để bao dạng thuốc rắn Chúng dựa trên các polyme phối họp bản chat cation được ôn định bởi nhóm amonium bậc 4 Kết quả cho thấy giải phóng diltiazem hydroclorid trong các dung dịch đệm khác nhau theo thứ tự sau: pH 5,0 acetat > pH 3,5 format > pH 7,4 đệm phosphat > hydrocỉorid 0,1M Sự giải phóng dược chất phụ thuộc vào pH này có thể được giải thích là do quá trình trao đôi anion Quá trình thấm nước của các hạt đã bao liên quan chặt chẽ đến sự giải phóng dược chất từ hạt Khi tăng khả năng đệm (đệm acetat) thì sự giải phóng dược chất lúc đầu tăng sau đó giảm, trong khi tăng nồng độ ion của các dung dịch đệm khác nhau với natri clorid thì làm giảm sự giải phóng dược chất và loại trừ ảnh hưởng của đệm đã được quan sát bởi sự vượt quá mức của ion clorid [11].

- Fukui E và cộng sự đã nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid giải phóng tại đại tràng bằng phương pháp bao khô, sử dụng

vỏ bao có thành phần chính là hydroxy propyl methyl cellulose acetat sưccinat (HPMCAS) Khi vỏ bao chỉ có HPMCAS thì viên nén không giải phóng dược chât trong dạ dày, tuy nhiên với các lực nén khác nhau thời gian tiềm tàng trong ruột không vượt quá 1,5 giờ Vì thế tác giả đã nghiên cứu HPMCAS kết họp với các tá dược khác Ket quả nghiên cứu cho thấy với vỏ bao chứa 80% HPMCAS, 5 - 15% magnesi stearat, 15 - 5% calci stearat ức chế hoàn toàn sự giải phóng dược chất trong dạ dày trong vòng

12 giờ, trong khi đó thời gian tiềm tàng trong ruột có thể thay đồi từ 2 - 9 giờ [18]

- Fukui E và cộng sự đã nghiên cứu bào chế viên giải phóng theo thời gian chứa diltiazem hydrochlorid Viên nhân chứa diltiazem hydroclorid 30mg, tinh bột, PVP, calci citrat, calci carboxymethylcellulose, magnesi stearat Viên nhân sau đó được bao hydroxypropylcellulose (HPC) bằng

phương pháp bao lớp sử dụng máy dập viên quay tròn Tác giả đã bào chê được viên giải phóng theo thời gian với thời gian tiềm tàng kéo dài khi tỷ trọng HPC (HPC-SL; HPC-L; HPC-M; HPC-H) và khối lượng lớp bao tăng Lực nén viên ít ảnh hưởng đến thời gian tiềm tàng Tác giả cũng nghiên cứu ảnh hưởng của các môi trường hòa tan với pH khác nhau gôm dung dịch nước cất, dung dịch pH 1,2 (JP), dung dịch pH 6,8 (JP), đệm phosphat pH 7,5 đến độ hòa tan của diltiazem từ viên nén Ket quả cho thấy thời gian tiềm tàn?, và tốc độ giải phóng dược chất sau thời gian tiềm tàng ít bị ảnh hưởng bởi môi trường hòa tan Hai loại viên có thời gian tiềm tàng là 3 giờ và 6 giờ trong thử nghiệm in vitro được cho chó săn uống đế đánh giá thời gian tiềm tàng in vivo Ket quả cho thấy có moi tương quan tốt giữa thời gian tiêm tàng in vitro và in vivo trong loại viên

có thời gian tiềm tàng là 3 giờ Tuy nhiên ở viên có thời gian tiềm tàng là 6 giờ trong in vitro thì thời gian tiêm tàng in vivo chỉ khoảng 4 giờ Test thử hòa tan được tác giả thực hiện ở tốc độ khuấy khác nhau, và mối tương quan giữa thời gian tiềm tàng in vitro và in vivo đạt được tốt nhất ở tốc độ khuấy 150 vòng/phút Điêu này cho thây nhu động đường tiêu hóa cũng nên được cân nhắc trong quá trình xây dựng hệ giải phóng thuốc loại này [19]

- Fan T.Y và cộng sự đã bào chế viên nén giải phóng theo nhịp diltiazem 60mg, ngăn chặn sự giải phóng dược chât trong dạ dày, và thuôc giải phóng nhanh sau thời gian tiêm tàng khi ở ruột với pH > 6 Viên nhân gôm diltiazem hydroclorid 60mg, polyvinylpyrolidon (PVP) liên kết chéo (hoặc natri carboxymethyl starch Na CMS) với hồ tinh bột 10%, talc, dập viên với bộ chày cối lôi o 7mm Viên nhân sau đó được bao màng kiêm soát giải phóng với thành phần gồm EC (tá dược kiếm soát giải phóng) và Eudragit L (polyme bao tan ở ruột) tỷ lệ 1:2 trong ethanol, với độ dày

màng bao khác nhau, trong nồi bao truyền thống Tác giả so sánh 2 tá dược trương nở dùng trong viên nhân, nhận thấy tá dược natri carboxymethyl starch kéo dài thời gian giải phóng dược chất từ viên nhân do tá dược này tạo gel, còn PVP liên kết chéo thì không có khả năng tạo gel và giải phóng dược chất nhanh chóng khỏi viên nhân, vì thế PVP liên kết chéo là sự lựa chọn tốt hơn cho viên giải phóng theo nhịp Thời gian tiêm tàng được kéo dài khi tăng khối lượng tá dược bao, trong khi đó tốc độ giải phóng dược chất sau thời gian tiềm tàng hầu như hằng định, bất chấp khối lượng màng bao Ket quả đánh giá khả năng hút nước và quan sát trên kính hiên vi điện

tử quét cho thấy cơ chê của viên giải phóng theo nhịp Viên giải phóng theo nhịp chứa 60mg diltiazem với thời gian tiềm tàng 4,4 giờ in vitro được dùng cho 8 người tình nguyện Đường cong nồng độ thuốc trong huyết tương trung bình cho thấy thời gian tiềm tàng in vivo là 4,9 giờ, tmax

là 8 giờ Sinh khả dụng của viên giải phóng theo nhịp bằng 1,05 so với viên quy ước, và có sự tương quan có ý nghĩa giữa sự hâp thu in vivo và

sự giải phóng in vitro của viên giải phóng theo nhịp [17]

- Năm 2008, Đoàn Xuân Phan, đã tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp sử dụng màng bao có đặc tính nút vỡ Viên nhân diltiazem sử dụng tá dược trương nở làm tác nhân phá võ' màng Tác giả khảo sát hai cách phối họp: bao ngoài nhân Disolcel và phối hợp L- HPC vào viên nhân Ket quả: Disolcel dùng theo phương pháp này cho khả năng kiếm soát về thời gian tiềm tàng khá tôt tuy nhiên nông độ dược chất giải phóng tối đa chỉ được gần 50% Với sự phôi hợp L-HPC vào nhân cho khả năng kiêm soát thời gian tiêm tàng tôt, dược chât không giải phóng qua màng trong thời gian tiềm tàng, sau thời gian đó, dược chất được giải phóng nhanh Tỷ lệ L-HPC càng cao, khả năng phá vỡ màng càng lớn và thời gian tiêm tàng giảm, không ảnh hưởng đên thời gian giải

19

phóng nhanh của dược chất Sau đó, viên nhân sử dụng L-HPC được tiên hành bao màng kiểm soát giải phóng (EC phối hợp HPMC) Ket quả cho thấy thời gian tiềm tàng phụ thuộc chủ yếu vào tỷ lệ EC:HPMC, độ dày màng bao và lực nén viên nhân [6].

- Nguyễn Thị Hoàng Tâm, năm 2009, đã tiến hành nghiên cứu bào chê viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp sử dụng màng bao có đặc tính nút

vờ Tác giả đã sử dụng nghiên cứu bào chế viên nhân của Đoàn Xuân Phan,

để bào chế viên nhân diltiazem 60mg, sau đó viên nhân được bao màng bao kiểm soát giải phóng dược chất trong nồi bao truyền thống Tác giả đã tiến hành tối ưu hóa công thức màng bao giải phóng theo nhịp với các biên

EC, HPMC, DEP và khối lượng màng bao Nghiên cứu đã xác định được công thức màng bao tối ưu gồm EC (4,48%), HPMC (0,48%), DEP (1%)

và khối lượng màng bao (20,57mg/viên) cho thời gian tiềm tàng 5-6 giờ

Chương 2 ĐỎI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP

NGHIÊN CỨU

2.1 Nguyên liệu và thiết bị

2.1.1 Nguyên liệu

Bảng 2.1 Các nguyên liệu sử dụng trong quá trình thực nghiệm

STT Nguyên liệu Nguồn gốc

Tiêu chuân chât lượng

2.1.2 Thiết bị

- Máy dập viên tâm sai KORSCH (Đức)

- Máy dập viên đo lực nén Pye Unicam (Đức)

- Máy đo lực gây vỡ viên ERWEKA (Đức)

- Máy thử hòa tan ERWEKA DT 600 (Mỹ).

- Cân xác định độ ẩm SARTORIUS MA30 (Đức)

- Cân phân tích PRECISA XB220 CA (Đức)

- Máy thử độ mài mòn Pharma Test GmbH (Đức)

- Tủ sấy Memmert ULM- 2001(Đức)

- Máy quang phổ UV-VIS Cintra 40( Australia)

- Máy khuấy từ (Jenway LTP ƯK)

a Phương pháp bào chế viên nhân (phương pháp xát hạt ướt)

Trộn bột kép tá dược và dược chất, nhào ấm với dung dịch PVP 5% trong ethanol 96%, xát hạt qua rây 0,8mm, sấy ở 50-60°C (độ ẩm 2-3%), sửa hạt, trộn tá dược trơn, dập viên với chày cối lõm, đường kính 7mm

b Phương pháp bao lớp kiêm soát giải phóng (dùng pìncơng pháp bao dập - press coating).

Sử dụng chày cối lõm đường kính 10 mm Cân chính xác '/2 khối lượng bột

lóp bao cho vào cối, dàn đều, đặt viên nhân vào chính giữa, sau đó cho V 2

lượng bột còn lại vào cối, dập viên bằng máy dập viên đo lực nén Pye Unicam

Hình 2.1 Sơ đồ các giai đoạn bào chế viên diltiazem giải phóng theo nhịp

bằng phương pháp bao dập

23

2.2.2 Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng

Cân 20 viên bất kì và xác định khối lượng trung bình viên

Cân riêng từng viên và so sánh với khối lượng trung bình, tính độ lệch theo tỷ lệ phần trăm khối lượng trung bình Từ đó tính ra giới hạn giá trị trung bình

c) Định lượng diltiazem trong viên nhăn và viên bao

Phương pháp đo quang phố tử ngoại

s Mầu thử: Cân 20 viên, tính khối lượng trung bình, nghiền thành bột mịn

Cân chính xác một lượng bột tương ứng với 60 mg DIL, cho vào bình định mức 100ml rồi thêm 50 ml nước cất, lắc đều, siêu âm 10 phút Bo sung vừa

đủ thể tích Tiến hành lọc lấy dịch lọc, hút lml dịch lọc cho vào bình định mức 100 ml, thêm nước cho đủ thê tích

s Mầu chuẩn: Cân chính xác khoảng 60 mg rồi làm tương tự như chuấn bị

mẫu thử ở trên

s Mầu trắng: nước cất.

Tiến hành đo quang ở bước sóng 236 nm

Hàm lượng DIL được tính theo công thức:

mt, mc: khối lượng của mẫu thử và mẫu chuấn (mg)

mtb: khối lượng trung bình viên (mg)

250: khối lượng viên (mg)

d) Phương pháp đảnh giá khả năng giải phóng diltiazem trong viên nhân

e) Đánh giá thời gian tiềm tàng

Sử dụng tiag (giờ) là khoảng thời gian dược chất giải phóng được 10% lượng dược chất trong viên tính từ lúc thử

2.2.3 Phương pháp thiết kế thí nghiệm

Sử dụng thiết kế mặt hợp tử tại tâm với sự trợ giúp của phần mềm Modde 5.0

Lựa chọn công thức tối ưu của màng bao kiêm soát giải phóng cho viên diltiazem giải phóng theo nhịp với sự trợ giúp của phần mem INFORM 3.2

2.2.4 Phương pháp đánh giá độ ổn định

a Đôi tượng nghiên cứu:

- Viên nén: được đựng trong các lọ nhựa trắng.

25