NGUYỄN THỊ HỒNG THÚY NGHIÊN cứu bào CHẾ VIÊN BERBERIN CLORID GIẢI PHÓNG tại đại TRÀNG BẰNG PHƯƠNG PHÁP BAO bồi từ bột PECTIN LUẬN văn THẠC sĩ dược học

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ HỒNG THÚY NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN BERBERIN CLORID GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG BẰNG PHƯƠNG PHÁP BAO BỒI TỪ BỘT PECTIN LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI 2016 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ HỒNG THÚY NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN BERBERIN CLORID GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG BẰNG PHƯƠNG PHÁP BAO BỒI TỪ BỘT PECTIN LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ: 60720402 Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Thạch Tùng Ths Nguyễn Văn Lâm HÀ NỘI 2016 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, xin gửi lời biết ơn sâu sắc đến PGS.TS Phạm Thị Minh Huệ, TS Nguyễn Thạch Tùng, Ths Nguyễn Văn Lâm tận tâm hướng dẫn, động viên giúp đỡ tơi suốt q trình nghiên cứu thực đề tài Tôi xin cảm ơn DS Nguyễn Thị Phương Thanh giúp đỡ trình thực đề tài Tơi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu Trường Đại học Dược Hà Nội, Phịng Đào tạo Sau đại học, tồn thể thầy cô, anh chị kỹ thuật viên Bộ mơn Bào chế hết lịng quan tâm, giúp đỡ tạo điều kiện tốt cho tơi hồn thành luận văn Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới Ban giám hiệu Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên, Ban lãnh đạo Khoa Dược tạo điều kiện cho học giành cho hỗ trợ quý báu suốt thời gian học tập trường Đại học Dược Hà Nội Cuối cùng, xin bày tỏ lịng biết ơn đến gia đình, bạn bè đồng nghiệp cổ vũ, động viên tạo điều kiện giúp đỡ thời gian học tập thực luận văn Hà Nội, tháng năm 2016 Học viên DS Nguyễn Thị Hồng Thúy MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan Berberin clorid 1.1.1 Công thức hóa học 1.1.2 Nguồn gốc 1.1.3 Tính chất 1.1.4 Tác dụng dược lý 1.1.5 Chế phẩm hàm lượng 1.2 Phương pháp bao bồi từ bợt có chất hóa dẻo 1.2.1 Khái niệm 1.2.2 Nguyên tắc phương pháp bao bồi từ bột có chất hóa dẻo 1.2.3 Cơ chế hình thành vỏ bao 1.2.4 Một số yếu tố ảnh hưởng tới hình thành lớp vỏ bao 1.2.5 Ưu, nhược điểm của phương pháp bao bồi từ bột có chất hóa dẻo 1.2.6 Một số kết nghiên cứu phương pháp bao bồi từ bột 1.3 Một số đặc điểm pectin 10 1.3.1 Nguồn gốc 10 1.3.2 Cấu tạo 12 1.3.3 Phân loại 13 1.3.4 Cơ chế phân hủy của pectin 14 1.3.5 Một số kết nghiên cứu bào chế dạng thuốc giải phóng đại tràng có sử dụng pectin 15 CHƯƠNG NGUYÊN LIỆU THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20 2.1 Nguyên liệu thiết bị nghiên cứu 20 2.1.1 Nguyên liệu 20 2.1.2 Thiết bị 21 2.2 Phương pháp nghiên cứu 22 2.2.1 Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan nồng độ berberin clorid môi trường nước cất, pH 1,2; dung dịch đệm phosphat pH 6,8; pH 7,4 mật độ quang 22 2.2.2 Phương pháp bào chế 22 2.2.2.1 Bào chế viên nhân 22 2.2.2.2 Bao kiểm soát giải phóng 23 2.2.3 Phương pháp đánh giá 25 2.2.3.1 Phương pháp nghiên cứu đặc điểm của pectin 25 2.2.3.2 Phương pháp đánh giá chất lượng viên nhân 26 2.2.3.3 Phương pháp đánh giá chất lượng viên bao 29 2.2.3.4 Đánh giá độ ổn định của viên bao 30 2.2.3.5 Phương pháp xử lý số liệu 31 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 32 3.1 Xây dựng đường chuẩn mối tương quan nồng độ berberin clorid môi trường nước, dung dịch pH 1,2; dung dịch đệm phosphat pH 6,8; pH 7,4 mật độ quang 32 3.2 Lựa chọn công thức viên nhân chứa 100 mg berberin clorid 33 3.2.1 Lựa chọn tá dược dính 33 3.2.2 Lựa chọn tá dược độn 35 3.3 Xây dựng cơng thức viên bao berberin clorid giải phóng đại tràng phương pháp bao bột khô 38 3.3.1 Khảo sát ảnh hưởng của chất hóa dẻo 39 3.3.1.1 Sàng lọc chất hóa dẻo công cụ vật lý 39 3.3.1.2 Ảnh hưởng của chất hóa dẻo đến khả kiểm sốt giải phóng của viên bao 47 3.3.1.3 Ảnh hưởng của kết hợp hai chất hóa dẻo đến khả kiểm sốt giải phóng dược chất của viên bao 48 3.3.2 Khảo sát thành phần bột bao 51 3.3.2.1 Ảnh hưởng của loại pectin 51 3.3.2.2 Ảnh hưởng của loại HPMC thành phần bột bao 53 3.3.2.3 Ảnh hưởng của khối lượng lớp vỏ bao 54 3.3.2.4 Ảnh hưởng của tỷ lệ pectin 102 : HPMC K4M 56 3.3.2.5 Ảnh hưởng của tỉ lệ enzyme pectinase 62 3.3.2.6 Ảnh hưởng của tỷ lệ pectin : HPMC K4M khối lượng lớp vỏ bao tới tốc độ ăn mòn của viên bao 64 3.3.3 Khảo sát ảnh hưởng của yếu tố thời gian ủ tới khả kiểm soát giải phóng dược chất của viên bao 67 3.3.4 Đề xuất số tiêu chuẩn chất lượng cho viên berberin clorid 100mg giải phóng đại tràng 68 3.4 Bước đầu đánh giá độ ổn định viên berberin 100mg giải phóng đại tràng 69 CHƯƠNG BÀN LUẬN 72 4.1 Về khả kiểm sốt giải phóng viên bao 72 4.1.1 Ảnh hưởng của chất hóa dẻo 72 4.1.2 Ảnh hưởng của tỉ lệ pectin:HPMC K4M 73 4.1.3 Ảnh hưởng của khối lượng lớp vỏ bao 74 4.2 Về độ ổn định viên berberin clorid giải phóng đại tràng 75 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 76 TÀI LIỆU THAM KHẢO 77 PHỤ LỤC 82 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Berberin clorid BBR BP Dược điển Anh CHD Chất hóa dẻo DBP Dibutyl phthalat DC Dược chất DĐVN IV Dược điển Việt Nam IV EC Ethyl cellulose GP Giải phóng HPMC Hydroxypropyl methylcellulose IPM Isopropyl myristat KNTW Kiểm nghiệm trung ương PEG Polyethylen glycol PG Propylen glycol PPRC Dược điển Trung Quốc PVP K30 Polyvinyl pyrolidon TEC Triethyl citrat Tg Nhiệt độ chuyển kính Tlag, tlag Thời gian tiềm tàng TLVB Tỷ lệ vỏ bao v Thể tích VSV Vi sinh vật w Khối lượng DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Tiêu chuẩn chất lượng của pectin theo tiêu chuẩn của IPPA………… 11 Bảng 1.2 Một số đặc điểm của Pectin 13 Bảng 2.1 Các nguyên liệu sử dụng nghiên cứu 20 Bảng 3.1 Bảng thiết kế công thức lựa chọn tá dược dính 34 Bảng 3.2 Bảng đánh giá số tiêu của viên nhân lựa chọn tá dược dính 34 Bảng 3.3 Bảng thiết kế công thức lựa chọn tỉ lệ tá dược độn 36 Bảng 3.4 Bảng đánh giá số tiêu của viên nhân lựa chọn tá dược độn 36 Bảng 3.5 Bảng đánh giá số tiêu chất lượng của viên nhân 38 Bảng 3.6 Bảng thiết kế cơng thức viên bao với chất hóa dẻo khác 41 Bảng 3.7 Góc tiếp xúc của pectin với chất hóa dẻo hình ảnh viên bao 41 Bảng 3.8 Bảng thiết kế công thức viên bao ảnh hưởng của chất hóa dẻo kết hợp 48 Bảng 3.9 Bảng đánh giá đặc điểm trình bào chế viên bao với cặp CHD khác 49 Bảng 3.10 Bảng thiết kế công thức ảnh hưởng của loại pectin 51 Bảng 3.11 Bảng thiết kế công thức ảnh hưởng của loại HPMC 53 Bảng 3.12 Bảng thiết kế công thức ảnh hưởng của tỷ lệ pectin 102 : HPMC K4M 56 Bảng 3.13 Ảnh hưởng của tỉ lệ pectin tỉ lệ vỏ bao tới tlag của viên bao 58 Bảng 3.14 Ảnh hưởng của lượng enzym pectinase mơi trường giải phóng tới tlag của viên 63 Bảng 3.15 Một số tiêu chất lượng viên bao berberin clorid giải phóng đại tràng 69 Bảng 3.16 Một số tiêu đánh giá độ ổn định của viên bao CT 21 70 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Hình 1.1 Công thức cấu tạo của berberin clorid Hình 1.2 Quá trình hình thành vỏ bao Hình 1.3 Cơ chế hình thành vỏ bao Hình 1.4 Cấu trúc đơn vị Galacturonic acid phân tử pectin 12 Hình 2.1 Sơ đồ quy trình bào chế viên nhân berberin clorid 23 Hình 2.2 Sơ đồ bố trí thiết bị bao viên 24 Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quan nồng độ BBR mơt trường mật độ quang bước sóng 345nm 32 Hình 3.2 % Berberin clorid GP từ viên nhân sử dụng tá dược dính khác nhau35 Hình 3.3 % Berberin clorid GP từ viên nhân sử dụng tá dược độn khác 37 Hình 3.4 Phổ MDSC của hỗn hợp pectin với chất hóa dẻo 39 Hình 3.5 Phổ nhiễu xạ tia X của pectin nguyên liệu .44 Hình 3.6 Phổ nhiễu xạ tia X của pectin glycerin điều kiện thường .44 Hình 3.7 Phổ nhiễu xạ tia X của pectin glycerin ủ 600C/12 45 Hình 3.8 Phổ nhiễu xạ tia X của pectin glycerin ủ 800C/12 .45 Hình 3.9 Ảnh của hỗn hợp vật lý pectin : glycerin (30% w/w pectin) điều kiện ủ khác 46 Hình 3.10 Ảnh hưởng của loại CHD đến khả GPDC của viên bao 47 Hình 3.11 Hình ảnh viên bao với cặp chất hóa dẻo 49 Hình 3.12 Ảnh hưởng của cặp CHD đến khả GPDC của viên bao 50 Hình 3.13 Ảnh hưởng của loại pectin đến khả GPDC của viên bao 52 Hình 3.14 Ảnh hưởng của loại HPMC đến khả GPDC của viên bao 54 Hình 3.15 Ảnh hưởng của tỷ lệ vỏ bao đến khả GPDC của viên bao 55 Hình 3.16 Ảnh hưởng của tỷ lệ pectin:HPMC K4M đến khả GPDC của viên bao 57 Hình 3.17 Ảnh hưởng của tỷ lệ pectin tỷ lệ vỏ bao đến tlag của viên bao 58 Hình 3.18 Hình ảnh viên bao với tỉ lệ của pectin HPMC K4M khác với glycerin 60 Hình 3.19 Hình ảnh góc tiếp xúc tỉ lệ pectin khác với glycerin 60 Hình 3.20 Phổ nhiễu xạ tia X của hỗn hợp pectin: HPMC K4M (2:1) nguyên liệu 61 Hình 3.21 Phổ nhiễu xạ tia X của hỗn hợp chứa pectin: HPMC K4M (2:1), glycerin 30% (kl/kl), nhiệt độ thường 61 Hình 3.22 Phổ nhiễu xạ tia X của hỗn hợp chứa pectin: HPMC K4M (2:1), glycerin 30% (kl/kl), ủ 600/12 62 Hình 3.23 Ảnh hưởng của lượng enzym pectinase mơi trường giải phóng đến tlag của viên bao 63 Hình 3.24 Ảnh hưởng của khối lượng vỏ bao tỷ lệ pectin : HPMC K4M khác tới tốc độ ăn mòn của viên bao 65 Hình 3.25 Ảnh hưởng của thời gian ủ đến khả GPDC của viên bao 68 Hình 3.26.% Bereberin clorid giải phóng theo thời gian của mẫu viên bao bảo quản điều kiện lão hóa cấp tốc thời điểm khác 70 pectin: HPMC K4M (2:1, 3:1, 4:1) vỏ bao thay đổi khối lượng lớp vỏ bao thu kết quả: viên bao tỉ lệ pectin:HPMC K4M (2:1) với khối lượng vỏ bao 250% so khối lượng viên nhân cho bề mặt bao tròn nhẵn, vỏ bao đồng đều, tlag = 6,82 giờ, đạt mục tiêu bào chế ban đầu đặt Do đó, nghiên cứu lựa chọn tỉ lệ pectin:HPMC K4M 2:1, tỉ lệ vỏ bao 250% so với khối lượng viên nhân Jaleh Varshosaz cộng (2011) nghiên cứu bào chế pellet Budesonid bao phim với pectin giải phóng đại tràng với thành phần lớp vỏ bao có kết hợp của pectin với Eudragit RS30D, Eudragit NE30D Kết nghiên cứu invitro cho thấy khả giải phóng dược chất của pellet Budesonid bao môi trường đại tràng phụ thuộc nhiều vào tỷ lệ polyme:pectin bề dày vỏ bao Như vậy, tùy thuộc vào mục tiêu bào chế có thể thay đổi khối lượng lớp vỏ bao để thu viên bao phù hợp 4.2 Về độ ổn định viên berberin clorid giải phóng đại tràng Sau tháng bảo quản điều kiện lão hóa cấp tốc, hình thức, hàm lượng berberin cloirid khả kiểm soát giải phóng dược chất của viên bao ổn định so với bào chế Nguyên nhân có thể với lớp vỏ bao dày (250% so với khối lượng viên nhân), có tác dụng hạn chế tác động của ẩm tới độ ổn định của dược chất Mặt khác, berberin bền với ẩm nhiệt [11] Tuy nhiên để dự đoán tuổi thọ của viên bao xác, cần có thêm thời gian nghiên cứu 75 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT Kết luận Qua q trình nghiên cứu, chúng tơi rút số kết luận sau:  Bước đầu chọn công thức bao viên với thành phần sau: - Bột bao: 60% pectin 102 : 30% HPMC K4M: 10% talc Kích thước 0,18mm - Chất hóa dẻo: Glycerin ( 30% so với khối lượng polyme) - Tỉ lệ lớp vỏ bao kiểm soát 250% so với khối lượng viên nhân Trong đó, yếu tố thuộc tỉ lệ pectin : HPMC K4M, khối lượng lớp vỏ bao, loại chất hóa dẻo có ảnh hưởng quan trọng đến khả kiểm soát giải phóng dược chất của viên bao  Đề xuất số tiêu chuẩn chất lượng bước đầu đánh giá độ ổn định của viên bao số tiêu tiêu hình thức, hàm lượng khả kiểm sốt giải phóng dược chất cho thấy viên berberin clorid 100mg giải phóng đại tràng ổn định sau tháng bảo quản điều kiện lão hóa cấp tốc Đề xuất Do phương pháp bao bồi từ bột phương pháp triển khai nghiên cứu Việt Nam nên nhiều khó khăn thời gian nghiên cứu có hạn, nên số vấn đề mà đề tài chưa tiến hành đánh giá Vì vậy, chúng tơi có số đề xuất cho nghiên cứu sau: - Tiến hành nghiên cứu ảnh hưởng của nhiệt độ ủ, thời gian sau ủ ảnh hưởng của enzym pectinase tới khả kiểm soát giải phóng dược chất của viên bao - Tiến hành thêm thử nghiệm giải phóng in vivo để có thể đánh giá xác khả kiểm soát giải phóng dược chất của viên bao 76 TÀI LIỆU THAM KHẢO Bộ Y tế (2009), Dược điển Việt Nam IV, NXB Y học Bộ Y Tế (2011), Công báo/Số 539+540, Cổng thông tin điện tử Chính phủ, tr 17 Đỗ Tất Lợi (1999), Những thuốc vị thuốc Việt Nam, Xuất lần thứ VIII- Nhà xuất Y học, tr.195 Lưu Ngọc Hoạt (2004), Thống kê y sinh học Y tế công cộng, Trường Đại học Y Hà Nội Lê Ngọc Tú (2002), Hóa sinh cơng nghiệp, NXB Khoa học Kỹ thuật, tr.443 Nguyễn Thị Hương (2014), Nghiên cứu bào chế viên theophylin giải phóng theo nhịp phương pháp bao bột khô, Khóa luận tốt nghiệp dược sỹ, Đại học Dược Hà Nội Nguyễn Thu Quỳnh cộng (2012), “Nghiên cứu bào chế viên nén metronidazol giải phóng đại tràng phương pháp bao dập”, Tạp chí dược học, Số 444 Phạm Thị Thanh Tâm (2014), Nghiên cứu bào chế viên nén Metronidazol giải phóng đại tràng phương pháp bao bột khô, Luận văn thạc sĩ dược học, Đại học Dược Hà Nội Phạm Thiệp - Vũ Ngọc Thúy (tái lần thứ 13), Thuốc biệt dược cách sử dụng, Nhà xuất Y học, tr.106 Tiếng Anh 10 Acuňa- Argǖelles et al (1995),“Production and properties of three pectinolytic activities produced by Aspergillus niger in submerged and soild-state fermentation”, Appl Microbiol Biotechonol, 43, 808-814 77 11 ASEAN Guideline on Stability Study of Drug Product, 2005 12 Battu S K et al (2010), "Physicochemical characterization of berberine chloride: a perspective in the development of a solution dosage form for oral delivery", AAPS PharmSciTech, 11(3), pp 1466-1475 13 British Pharmacopoeia (2013) 14 Bourgeois Sandrine et al (2005), "Polyme colon drug delivery systems and their application to peptides, proteins, and nucleic acids", American Journal of Drug Delivery, 3(3), pp 171-204 15 Cerea M et al (2004), "A novel powder coating process for attaining taste masking and moisture protective films applied to tablets", International Journal of Pharmaceutics, 279(1-2), pp 127-139 16 CPKelco (2005), Pectins (E 440) https://www.cpkelco.com/ 17 Fermandez-hervas MJ.Fell J.T (1998), “Pectin/chitosan mixtures as coating for colon-specific drug delivery: an in vitro evaluation”, International Journal of Pharmaceutics, 169, pp.115-119 18 FAO, WHO (2000), Compendium of food additive specification Addendum 8, FAO Rome, pp 85-86 19 Kablitz C D et al (2007), "Characterization of the film formation of the dry coating process”", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics,, 67(2), pp 449-57 20 Karrout Youness et al 2009), "Colon targeting with bacteria-sensitive films adapted to the disease state", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 73(1), pp 74-81 21 Kashyap DR et al (2001), “ Application of pectinase in the commercial sector: A review”, Bioresource Technology, 77, pp.512-227 78 22 Luo Yanfeng et al (2008), "Dry coating, a novel coating technology for solid pharmaceutical dosage forms", International Journal of Pharmaceutics, 358(1–2), pp 16-22 23 Praveen Kumar (2011), “Formulation and evaluation of colon specific matrix and coated tablet of metronidazole”, International Research Journal of Pharmacy, 2(9), pp.194-199 24 Philip Anil K., Philip Betty (2010), "Colon Targeted Drug Delivery Systems: A Review on Primary and Novel Approaches", Oman Medical Journal, 25(2), pp 79-87 25 Pearnchob Natharat, Roland Bodmeier (2003), “Coating of pellets with micronized ethylcellulose particles by a dry powder coating technique”, International Journal of Pharmaceutics, 268, pp.1 – 11 26 Raymond C Rowe et al (2009), Handbook of Pharmacetical Excipients, 6, the Pharmaceutical Press, pp 326-329 27 Ridley B L et al (2001), "Pectins: structure, biosynthesis, and oligogalacturonide-related signaling", Phytochemistry, 57(6), pp 929-967 28 Sauer D et al (2013), "Dry powder coating of pharmaceuticals: a review", International Journal of Pharmaceutics, 457(2), pp 488-502 29 Sayeh F Ahrabi (2000), “Development of pectin matrix tablets for colonic delivery of model drug ropivacaine”, Europeam Journal of Pharmaceutical Sciences 10, pp.43-52 30 Schirbel A., Fiocchi C (2010), "Inflammatory bowel disease: Established and evolving considerations on its etiopathogenesis and therapy", Journal ofdigestive diseases, 11(5), pp 266-276 79 31 Suvankanta Dash (2010), “Kinetic modeling on drug release from controlled drug delivery system”, Acta Poloniae Pharmaceutica – Drug Research, 67(3), pp 217-223 32 Smikalla M et al (2011), "Impact of excipients on coating efficiency in dry powder coating", International Journal of Pharmaceutics, 405(1-2), pp 122-131 33 Thakur B R et al (1997), "Chemistry and uses of pectin-a review", Crit Rev Food Sci Nutr, 37(1), pp 47-73 34 Triantafillidis J K et al (2011), "Current and emerging drugs for the treatment of inflammatory bowel disease", Drug design development and therapy, 5, p 185 35 Turkoglu M., Ugurlu T (2002), "In vitro evaluation of pectin-HPMC compression coated 5-aminosalicylic acid tablets for colonic delivery", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 53(1), pp 6573 36 Ugurlu T et al (2007), "Colonic delivery of compression coated nisin tablets using pectin/HPMC polyme mixture", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 67(1), pp 202-210 37 Vandamme Th F et al (2002), "The use of polysaccharides to target drugs to the colon", Carbohydrate Polymes, 48(3), pp 219-231 38 Varshosaz J et al (2012), "Pectin Film Coated Pellets for Colon-targeted Delivery of Budesonide: In-vitro/In-vivo Evaluation in Induced Ulcerative Colitis in Rat", Iran Journal of Pharmacetical Research, 11(3), pp 733745 80 39 Zoe Waker et al (1996), In vitro evalution of pectin-based colonic drug delivery systems”, International Journal of Pharamaceutics, 290(1-2), pp.1-13 81 PHỤ LỤC Phụ lục 1: Hình ảnh sắc ký đồ định lượng BBR viên nhân viên bao HPLC Hình Sắc ký đờ Berberin clorid chuẩn Hình Sắc ký đờ Berberin clorid viên nhân 82 Hình Sắc ký đồ Beberin clorid viên bao thử lão hóa cấp tốc thời điểm tháng Hình Sắc ký đồ Beberin clorid viên bao thử lão hóa cấp tốc thời điểm tháng 83 Phụ lục 2: Kết thử đợ hịa tan Bảng 1: Mật độ quang của BBR môi trường pH khác D (λ = 345nm) Nồng độ (µg/ml) pH 1,2 pH 6,8 Nước cất pH 7,4 0,17 0,16 0,17 0,16 0,25 0,26 0,28 0,26 0,33 0,33 0,34 0,33 0,54 0,53 0,56 0,54 10 0,65 0,66 0,69 0,65 Bảng 2: Phần trăm dược chất giải phóng từ viên nhân với tá dược dính khác (n=3) Thời gian (phút) CT CT2 CT3 CT4 43.4 ± 5.9 15.6 ± 1.5 29.9 ± 1.5 36.1 ± 5.0 10 78.9 ± 1.0 24.6 ± 0.6 70.8 ± 3.0 60.3 ± 1.0 15 90.3 ± 2.0 42.7 ± 6.2 90.5 ± 1.0 90.4 ± 2.0 20 93.0 ± 1.0 70.9 ± 1.0 92.6 ± 0.5 93.3 ± 0.5 25 97.8 ± 4.0 82.2 ± 3.5 95.8 ± 2.0 96.8 ± 2.5 30 99.2 ± 1.8 91.8 ± 3.1 98.7 ± 2.4 98.5 ± 1.5 Bảng 3: Phần trăm dược chất giải phóng từ viên nhân với tá dược độn khác (n=3) Thời gian ( phút) CT CT5 CT6 29.9 ± 1.5 31.2 ± 1.0 30.9 ± 2.0 10 70.8 ± 3.0 39.8 ± 1.2 47.6 ± 0.9 15 90.5 ± 1.0 54.9 ± 1.5 72.3 ± 0.2 20 92.6 ± 0.5 77.8 ± 2.0 88.7 ± 1.0 25 95.8 ± 2.0 84.6 ± 2.8 93.4 ± 2.3 30 98.7 ± 2.4 90.5 ± 3.2 96.4 ± 3.3 84 Bảng 4: Phần trăm dược chất giải phóng từ viên bao với chất hóa dẻo khác (n=3) Thời gian (giờ) CT (nước) CT (glycerin) ± 0.0 ± 0.0 ± 0.0 25.9 ± 5.0 62.8 ± 4.0 98.2 ± 4.7 100.3 ± 5.6 ± 0.0 2.6 ± 4.3 55.77 ± 1.8 90.01 ± 3.7 99.87 ± 4.7 Bảng 5: Phần trăm dược chất giải phóng từ viên bao với cặp chất hóa dẻo khác (n=3) Thời gian (giờ) CT 15 (Glycerin – PG) ± 0.0 ± 0.0 9.1 ± 1.4 62.9 ± 2.8 96.0 ± 1.7 CT 16 (Glycerin – sorbitol) ± 0.0 5.07 ± 0.5 38.8 ± 5.5 94.1 ± 3.0 100.5 ± 3.4 CT 17 ( Glycerin – DBP) ± 0.0 3.9 ± 1.5 29.1 ± 5.6 87.2 ± 2.2 94.1 ± 1.4 Bảng 6: Phần trăm dược chất giải phóng từ viên bao với loại pectin khác (n=3) Thời gian (giờ) CT (Pectin 102) CT 18 (Pectin vis) ± 0.0 35.1 ± 5.4 ± 0.0 84.2 ± 3.2 8.6 ± 6.3 97.9 ± 6.0 55.8 ± 1.8 99.9 ± 5.8 90.0 ± 2.7 101.0 ± 6.7 85 Bảng 7: Phần trăm dược chất giải phóng từ viên bao với loại HPMC khác (n=3) Thời gian (giờ) Pectin - HPMC K100M Pectin-HPMC K4M ± 0.0 ± 0.0 1.0 ± 0.0 3.6 ± 0.5 1.3 ± 0.0 4.0 ± 0.2 1.5 ± 0.1 4.5 ± 0.1 1.7 ± 0.1 75.1 ± 6.9 10 19.0 ± 1.3 86.4 ± 6.4 Bảng 8: Phần trăm dược chất giải phóng từ viên bao với khối lượng vỏ bao khác (n=3) Thời gian (giờ) TL 100% TL 150% TL 200% TL 250% TL 300% ± 0.0 ± 0.0 ± 0.0 ± 0.0 ± 0.0 ± 0.0 ± 0.0 ± 0.0 ± 0.0 ± 0.0 4.2 ± 1.4 ± 0.0 ± 0.0 ± 0.0 ± 0.0 87.9 ± 4.8 ± 0.0 ± 0.0 ± 0.0 ± 0.0 98.6 ± 3.5 ± 0.0 ± 0.0 ± 0.0 ± 0.0 100.5 ± 2.9 6.4 ± 0.2 5.4 ± 0.2 4.4 ± 0.1 3.6 ±0.1 103.6 ± 3.0 82.5 ± 6.0 9.1 ±1.4 6.1 ± 3.1 4.0 ± 2.9 89.2 ± 5.1 40.9 ± 1.5 7.2 ± 4.2 5.5 ± 4.0 98.6 ± 5.1 94.7 ± 3.9 89.2 ± 3.4 75.1 ± 3.2 10 99.8 ± 2.1 99.8 ± 3.5 98.2 ± 4.2 86.4 ± 4.0 86 Bảng 9: Phần trăm dược chất giải phóng từ viên bao với tỷ lệ pectin : HPMC K4M khác (n=3) Thời gian (giờ) tỷ lệ 1:1 tỷ lệ 2:1 tỷ lệ 3:1 tỷ lệ 4:1 ± 0.0 ± 0.0 ± 0.0 ± 0.0 ± 0.0 ± 0.0 ± 0.0 ± 0.0 ± 0.0 ± 0.0 0.5 ± 0.2 2.2 ± 0.2 ± 0.0 ± 0.0 19.2 ± 2.4 29.8 ± 2.4 ± 0.0 ± 0.0 26.4 ± 1.9 50.0 ± 6.9 3.6 ± 0.5 1.3 ± 0.2 56.8 ± 1.3 78.8 ± 1.3 4.0 ± 0.2 1.6 ± 0.0 85.5 ± 2.5 94.6 ± 4.7 4.5 ± 0.1 84.7 ± 2.9 75.1 ± 6.9 89.6 ± 5.0 10 86.4 ±6.4 92.1 ±6.1 Bảng 10: Phần trăm vỏ bao bị ăn mòn theo thời gian của tỷ lệ pectin : HPMC K4M (1:1) (n=3) Thời gian (giờ) TLVB 150% TLVB 200% TLVB 250% TLVB 300% 32.4 ± 2.9 36.3 ± 2.5 41.4 ± 1.1 50.5 ± 3.5 67.6 ± 2.3 69.1 ± 2.3 75.3 ± 4.9 89.3 ± 1.9 85.2 ± 2.3 91.5 ± 2.4 106.3 ± 3.0 119.6 ± 5.9 98.4 ± 2.4 115.1 ± 2.2 126.3 ± 2.8 140.0 ± 5.2 115.3 ± 3.7 131.0 ± 2.7 150.8 ± 3.6 169.5 ± 1.7 124.3 ± 2.8 150.8 ± 2.4 167.5 ± 2.1 196.2 ± 3.4 133.9 ± 2.7 174.0 ± 2.6 191.1 ± 6.6 225.3 ± 3.3 186.4 ± 2.5 213.9 ± 2.0 245.4 ± 4.8 226.2 ± 4.5 263.6 ± 2.8 87 Bảng 11: Phần trăm vỏ bao bị ăn mòn theo thời gian của tỷ lệ pectin : HPMC K4M (2:1) (n=3) Thời gian (giờ) TLVB 150% TLVB 200% TLVB 250% TLVB 300% 29.3 ± 1.9 50.0 ± 6.6 45.3 ± 6.8 65.8 ± 5.0 68.0 ± 2.1 82.1 ± 6.7 97.9 ± 7.3 110.9 ± 3.6 88.7 ± 3.5 123.2 ± 3.7 137.1 ± 6.8 155.8 ± 5.0 107.5 ± 5.6 140.7 ± 7.1 168.6 ± 5.8 190.5 ± 1.8 129.9 ± 5.7 163.4 ± 3.4 190.4 ± 7.0 213.6 ± 4.7 213.9 ± 1.5 234.0 ± 5.5 229.6 ± 5.0 261.0 ± 5.9 241.7 ± 1.7 275.2 ±3.9 Bảng 12: Phần trăm vỏ bao bị ăn mòn theo thời gian của tỷ lệ pectin : HPMC K4M (3:1) (n=3) Thời gian (giờ) TLVB 150% TLVB 200% TLVB 250% TLVB 300% 45.0 ± 3.6 58.7 ± 2.4 75.8 ± 2.7 86.5 ±6.1 80.9 ± 4.8 112.6 ± 0.3 122.0 ± 4.8 137.6 ± 3.9 113.0 ± 6.8 145.6 ± 3.4 164.2 ± 4.1 185.9 ± 6.4 137.6 ± 3.6 171.4 ± 4.9 197.8 ± 5.0 223.3 ± 4.7 232.5 ± 4.8 256.2 ± 5.7 Bảng 13: Phần trăm dược chất giải phóng từ viên bao ủ điều kiện khác (n=3) Thời gian (giờ) Viên bao không ủ Viên bao ủ 60◦C/4 Viên bao ủ 60◦C/ 12 ± 0.0 ± 0.0 ± 0.0 32.9 ± 0.3 2.1 ± 0.3 3.4 ± 1.0 52.9 ± 7.6 22.4 ± 2.4 21.8 ± 1.7 100.8 ± 1.0 96.4 ± 2.0 86.2 ± 2.8 102.1 ± 0.9 98.3 ± 1.6 98.1 ± 2.8 88 10 103.1 ± 1.0 89 102.3 ± 1.3 100.5 ± 2.1 ... TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ HỒNG THÚY NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN BERBERIN CLORID GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG BẰNG PHƯƠNG PHÁP BAO BỒI TỪ BỘT PECTIN LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN... thiết bị bao đơn giản, vỏ bao kiểm soát giải phóng tốt Vì đề tài ? ?Nghiên cứu bào chế viên berberin clorid giải phóng đại tràng bằng phương pháp bao bồi từ bột pectin? ?? tiến hành nghiên cứu với... kết nghiên cứu bào chế dạng th́c giải phóng đại tràng có sử dụng pectin Nguyễn Thu Quỳnh cộng (2012) nghiên cứu bào chế viên nén metronidazol giải phóng đại tràng phương pháp bao dập với tá dược