Nghiên cứu bào chế viên nén berberin clorid giải phóng tại đại tràng với tá dược pectin kết hợp muối calci

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÊ NGUYỄN THÀNH NAM NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN BERBERIN CLORID GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG VỚI TÁ DƯỢC PECTIN KẾT HỢP MUỐI CALCI LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÊ NGUYỄN THÀNH NAM NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN BERBERIN CLORID GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG VỚI TÁ DƯỢC PECTIN KẾT HỢP MUỐI CALCI LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ: 8720202 Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Thạch Tùng ThS Nguyễn Văn Lâm HÀ NỘI 2018 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, xin gửi lời biết ơn sâu sắc đến PGS.TS Phạm Thị Minh Huệ, TS Nguyễn Thạch Tùng, ThS Nguyễn Văn Lâm tận tâm hướng dẫn, động viên giúp đỡ tơi suốt q trình nghiên cứu thực đề tài Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu Trường Đại học Dược Hà Nội, Phòng Đào tạo Sau đại học, tồn thể thầy cô, anh chị kỹ thuật viên Bộ mơn Bào chế hết lòng quan tâm, giúp đỡ tạo điều kiện tốt cho tơi hồn thành luận văn Cuối cùng, xin bày tỏ lòng biết ơn đến gia đình, bạn bè đồng nghiệp cổ vũ, động viên tạo điều kiện giúp đỡ thời gian học tập thực luận văn Hà Nội, tháng năm 2018 Học viên DS Lê Nguyễn Thành Nam MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Berberin clorid 1.1.1 Cơng thức hóa học 1.1.2 Nguồn gốc 1.1.3 Tính chất 1.1.4 Tác dụng dược lý 1.1.5 Chế phẩm hàm lượng 1.2 Thuốc giải phóng đích đại tràng 1.2.1 Mục đích dạng thuốc giải phóng đại tràng 1.2.2 Đặc điểm sinh lý đại tràng liên quan đến dạng thuốc 1.2.3 Các hệ giải phóng thuốc đại tràng 1.2.4 Pectin số đặc điểm phù hợp với thuốc giải phóng đại tràng 1.3 Phương pháp bao bột khô 13 1.3.1 Đại cương phương pháp bao bột khô 13 1.3.2 Phương pháp bao bột khơ có chất hóa dẻo 13 1.3.3 Một số kết nghiên cứu phương pháp bao bột khơ có chất hóa dẻo 16 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18 2.1 Nguyên liệu thiết bị nghiên cứu 18 2.1.1 Nguyên liệu 18 2.1.2 Thiết bị nghiên cứu 19 2.2 Nội dung nghiên cứu 19 2.3 Phương pháp nghiên cứu 20 2.3.1 Phương pháp định lượng 20 2.3.2 Phương pháp bào chế 20 2.3.3 Phương pháp đánh giá chất lượng viên bao 23 2.3.4 Phương pháp xác định Tlag vị trí viên đường tiêu hóa 24 2.3.5 Phương pháp xử lý đánh giá kết 24 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 27 3.1 Xây dựng đường chuẩn định lượng 27 3.2 Nghiên cứu bào chế viên nén giải phóng đại tràng 28 3.2.1 Xây dựng công thức bào chế 28 3.2.2 Ảnh hưởng yếu tố quy trình bào chế 36 3.2.3 Ảnh hưởng điều kiện hòa tan 46 3.3 Xác định Tlag vị trí viên placebo đường tiêu hóa 52 3.3.1 Ảnh hưởng chất cản quang 52 3.3.2 Kết chụp X-quang 53 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 56 4.1 Khả kiểm sốt giải phóng viên bao 56 4.1.1 Ảnh hưởng CHD 56 4.1.2 Ảnh hưởng tá dược trơn 58 4.1.3 Ảnh hưởng đường kính viên 59 4.1.4 Ảnh hưởng muối canxi 60 4.2 Xác định Tlag vị trí viên placebo đường tiêu hóa 61 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 63 Kết luận 63 Đề xuất 63 TÀI LIỆU THAM KHẢO 64 PHỤ LỤC 69 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT Berberin clorid BBR AIC Tiêu chuẩn thơng tin Akaike BP British Pharmacopoeia CHD Chất hóa dẻo DA Chỉ số amid hóa DBP Dibutyl phthalat DĐVN IV Dược điển Việt Nam IV DE Chỉ số este hóa DSC Differential scanning calorimetry EC Ethyl cellulose FDA Food Drug Administration GP Giải phóng HPMC Hydroxypropyl methylcellulose IPM Isopropyl myristat KNGPDC Khả giải phóng dược chất MI Chỉ số methoxyl MTHT Mơi trường hòa tan PEG Polyethylen glycol PG Propylen glycol PVP K30 Polyvinyl pyrolydon TEC Triethyl citrat Tg Nhiệt độ chuyển kính Tlag, tlag Thời gian tiềm tàng TLVB Tỷ lệ vỏ bao USP United States Pharmacopoeia VSV Vi sinh vật DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1 Các nguyên liệu sử dụng nghiên cứu 18 Bảng 3.1 Mật độ quang dung dịch BBR với nồng độ khác 27 Bảng 3.2 Kết khớp mơ hình động học 36 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo berberin clorid Hình 1.2 Cấu tạo đại tràng Hình 1.3 Mơ hình hệ CODES Hình 1.4 Cấu tạo viên pulsicap Hình 1.5 Cấ u trúc đơn vi ̣Galacturonic acid và phân tử pectin 10 Hình 1.6 Mơ hình hộp trứng 11 Hình 1.7 Cơ chế hình thành lớp vỏ bao bột bao 14 Hình 2.1 Sơ đồ quy trình bào chế viên nhân berberin clorid 21 Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mật độ quang bước sóng 345 nm phụ thuộc nồng độ BBR môi trường 27 Hình 3.2 Ảnh hưởng calci lactat đến KNGPDC viên bao 29 Hình 3.3 Ảnh hưởng CaHPO4 đến KNGPDC viên bao 30 Hình 3.4 Ảnh hưởng loại CHD đến KNGPDC viên bao 31 Hình 3.5 Ảnh hưởng loại tá dược trơn đến KNGPDC viên bao 33 Hình 3.6 Ảnh hưởng tỷ lệ Talc đến KNGPDC viên bao 34 Hình 3.7 Ảnh hưởng thời gian phun CHD đến KNGPDC viên bao 37 Hình 3.8 Ảnh hưởng đường kính viên nhân đến KNGPDC viên bao 38 Hình 3.9 Mặt cắt viên bao có viên nhân đường kính 10 mm 39 Hình 3.10 Mặt cắt viên bao có viên nhân đường kính mm 39 Hình 3.11 Ảnh hưởng TLVB đến KNGPDC viên bao 40 Hình 3.12 Mặt cắt viên sau bao 41 Hình 3.13 Khoảng nhiệt độ chuyển kính pectin-nước 42 Hình 3.14 Ảnh hưởng nhiệt độ ủ đến KNGPDC viên bao 43 Hình 3.15 Ảnh hưởng thời gian ủ đến KNGPDC viên bao 44 Hình 3.16 Ảnh hưởng thời gian bảo quản đến KNGPDC viên bao 45 Hình 3.17 Ảnh hưởng tốc độ cánh khuấy đến KNGPDC viên bao 47 Hình 3.18 Ảnh hưởng tốc độ giỏ quay đến KNGPDC viên bao 47 tan lớn nhất, đường kính viên giảm giảm tác động chuyển động mơi trường hòa tan Đối với viên bao có đường kính viên nhân mm khơng giải phóng 85% dược chất sau từ lúc bắt đầu giải phóng hình dạng viên bao tiến gần dạng tròn nên vỏ tách để tạo điều kiện giải phóng nhanh mà dược chất lại giải phóng từ từ qua lớp vỏ bao Mặt khác viên tròn, viên quay theo chiều quay cánh khuấy làm giảm ma sát viên bao mơi trường hòa tan, giảm bào mòn, tăng khả kiểm sốt giải phóng vỏ bao 4.1.4 Ảnh hưởng muối canxi Qua tham khảo tài liệu [9], [18], [37] thấy Ca2+ tạo liên kết chéo với pectin Sự tương tác ion calci nhóm carboxylat pectin tạo thành phức chelat dẫn tới hình thành khối phân tử lớn gọi “mơ hình hộp trứng” Gel hình thành từ chế sử dụng phổ biến cho phát triển hệ phân phối thuốc cốt pectin Sự tạo liên kết chéo làm cho vỏ bao bền hơn, chống lại trương nở ăn mòn tốt hơn, kéo dài thời gian tiềm tàng viên bao Tiến hành bao viên với cơng thức viên bao có thành phần bột bao gồm có pectin 10% Talc so với khối lượng pectin, chất hóa dẻo calci lactat hòa tan nước, tỷ lệ khối lượng calci lactat so với nước 3% 4% Đối với tỷ lệ calci lactat so với nước 3% thời gian tiềm tàng nhỏ Khi tăng tỷ lệ calci lactat từ 3% lên 4% thời gian tiềm tàng giảm đi, thời điểm viên có 3% calci lactat chưa giải phóng, viên có 4% calci lactat giải phóng 22,76%; calci lactat làm vỏ bao khơng ổn định nguyên nhân gây nứt viên Tiến hành bao viên với loại Ca2+ khác CaHPO4, CaHPO4 trộn đồng lượng với pectin Talc Thành phần bột bao gồm có pectin, 5% Talc 2% CaHPO4 so với khối lượng pectin Bao viên với khối lượng lớp vỏ bao so với viên nhân 300% Khi trộn CaHPO4 với pectin Talc thành phần bột bao, q trình bao khơng có đặc điểm khác so với khơng có CaHPO4, viên khơng bị nứt môi trường acid Thời gian tiềm tàng (Tlag) viên có trộn CaHPO4 60 bột bao khoảng Thời gian tiềm tàng bổ sung CaHPO4 thành phần bột bao tăng cách đáng kể, Ca2+ CaHPO4 tạo liên kết chéo với pectin, tạo lớp vỏ bao bền vững Dùng CaHPO4 thời gian tiềm tàng dài so với mục tiêu - Như calci lactat không cải thiện thời gian tiềm tàng viên hòa tan vào nước, thời gian tiềm tàng ngắn mục tiêu bào chế, CaHPO4 với tỷ lệ 2% so với khối lượng pectin lại tăng thời gian tiềm tàng dài so với mục tiêu bào chế, hai loại ion canxi không phù hợp với mục tiêu bào chế, chế tạo liên kết chéo phức tạp Vỏ bao có pectin Talc đem lại cơng thức quy trình bao đơn giản, chi phí thấp nên chọn vỏ bao gồm pectin Talc cho khảo sát 4.2 Xác định Tlag vị trí viên placebo đường tiêu hóa Từ kết chụp X-quang hình 3.23, 3.24 ta thấy thời gian tiềm tàng in vivo viên có TLVB 200, 300% khoảng 7-9 10-15 tăng TLVB thời gian tiềm tàng in vivo tăng lên, chất dịch đại tràng cần thời gian để phân hủy lượng pectin lớn Tại thời điểm viên TLVB 200% di chuyển đến gần cuối đại tràng lên, viên TLVB 300% di chuyển đến cuối ruột non, khác thể tích viên bao, viên TLVB 300% tích lớn nên di chuyển chậm đường tiêu hóa, nhu động ruột khác hai ngày thử thuốc ảnh hưởng Thời gian tiềm tàng in vitro viên có TLVB 200% khoảng giờ, viên có TLVB 300% khoảng lệch Tlag in vitro in vivo khoảng 5-7 giờ, thời gian tiềm tàng in vivo kéo dài hơn, nguyên nhân mơi trường thử hòa tan chưa thực tương quan lý tưởng với mơi trường đường tiêu hóa người Trên giới có nhiều mơ hình giải phóng khác nghiên cứu chưa có thống điều kiện thử hòa tan Mặt khác yếu tố đại tràng ảnh hưởng đến q trình giải phóng viên thường khơng ổn định Thể tích dịch đại tràng trung bình 13 ml đại tràng 61 có khả hấp thu nước lớn Thể tích giảm làm dịch đại tràng đặc nhớt nhiều so với đoạn ống tiêu hóa gây khó khăn cho q trình giải phóng hấp thu Thể tích nước đại tràng, so với dày ruột non thể tích nước tự đại tràng Thơng thường có khoảng 200 ml nước dịch đại tràng Đặc điểm hạn chế lớn đến khả phân rã dạng thuốc Nhu động đại tràng yếu ruột non, thêm vào đại tràng có nhiều nếp gấp, tạo túi chứa thuốc làm giảm tốc độ giải phóng thuốc Điều làm thay đổi thời gian lưu thuốc đại tràng vị trí tác dụng dạng thuốc [34] Sự tác động nhu động đường tiêu hóa khác so với tác động chuyển động mơi trường hòa lên viên Thêm nữa, pH vi khuẩn đại tràng thường không ổn định chế độ ăn, bệnh tật, q trình sử dụng thuốc Từ khó khăn trên, tiếp tục nghiên cứu thêm nhu động đại tràng, thể tích dịch đại tràng, pH nồng độ vi khuẩn đại tràng để đưa cơng thức viên bao điều kiện thử hòa tan đem đến tương qua tốt in vitro in vivo 62 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT Kết luận Qua trình thực đề tài, rút số kết luận: - Đã sơ đánh giá ảnh hưởng tỷ lệ canxi loại chất hóa dẻo lên khả kiểm sốt giải phóng viên - Bào chế viên nén BBR có Tlag 5-6 giờ, bước đầu chọn công thức bao viên với thành phần sau: + Bột bao: pectin (10% Talc so khối lượng pectin) + Chất hóa dẻo: nước (60% so khối lượng bột bao) + Tỷ lệ lớp vỏ bao: 300% so khối lượng viên nhân Trong nước, Talc, khối lượng vỏ bao đường kính viên yếu tố có ảnh hưởng quan trọng đến khả kiểm sốt giải phóng lớp vỏ bao - Xây dựng quy trình bào chế viên bao berberin clorid giải phóng đại tràng sau: + Góc nghiêng nồi bao: 30-450 + Nhiệt độ trì nồi bao: 60 ± 5oC + Tốc độ quay nồi bao: 40 vòng/phút + Tốc độ cấp chấ t hóa dẻo: 20 ml/phút + Thời gian cấp chât hóa dẻo: 30 giây + Áp suất súng phun dịch bao: 1,2 bar + Khối lượng bột cấp lần bao: - 10 g + Nhiệt độ thời gian ủ: 600C/6 - Xác định Tlag vị trí viên placebo đường tiêu hóa Đề xuất Phương pháp bao bồi từ bột bước đầu nghiên cứu Việt Nam nên nhiều khó khăn, thời gian nghiên cứu có hạn, viên bào chế đến đại tràng với công thức quy trình bao đơn giản Vì vậy, đề xuất sau: - Tiếp tục hồn thiện cơng thức, quy trình phương pháp đánh giá viên 63 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng việt Bộ môn Dược lực, Đại học Dược Hà Nội (2006), Dược lý học, Tập 1, NXB Y học, tr.11 – 13 Bộ Y tế (2009), "Dược điển Việt Nam tái lần thứ 4", Nhà xuất Y học, Hà Nội Nguyễn Thị Hồng Thúy (2016), "Nghiên cứu bào chế viên berberin clorid giải phóng đại tràng phương pháp bao bồi từ bột pectin", Luận văn thạc sĩ dược học, Đại học Dược Hà Nội Nguyễn Thị Hương (2014), “Nghiên cứu bào chế viên theophylin giải phóng theo nhịp phương pháp bao bột khơ”, Khóa luận tốt nghiệp dược sỹ, Đại học Dược Hà Nội Nguyễn Văn Lâm, Nguyễn Thị Hồng Thúy, Nguyễn Thạch Tùng, Phạm Thị Minh Huệ (2016), "Lựa cho chất hóa dẻo cho lớp bao bồi viên berberin giải phóng đại tràng kỹ thuật phân tích nhiệt vi sai điều biến nhiệt", Nghiên cứu dược Thông tin thuốc, 4+5, tr 15-18 Phạm Thị Thanh Tâm (2014), “Nghiên cứu bào chế viên nén Metronidazol giải phóng đại tràng phương pháp bao bột khô”, Luận văn thạc sĩ dược học, Đại học Dược Hà Nội Tài liệu tiếng anh Amidon Seth, Brown Jack E., et al (2015), "Colon-Targeted oral drug delivery systems: Design Trends and Approaches", AAPS PharmSciTech, pp 30-37 Basit Abdul W (2005), "Advances in colonic drug delivery", Drugs, 65(14), pp 1991-2007 Braccini Isabelle, Pérez Serge (2001), "Molecular basis of Ca2+-induced gelation in alginates and pectins: the egg-box model revisited", Biomacromolecules, 2(4), pp 1089-1096 64 10 Caroline Desiree Kablitz, Kim Harder, et al (2006), "Dry coating in a rotary fluid bed", European journal of pharmaceutical sciences 27, pp 212-219 11 Christian Lautenschlager, Carsten Schmidt, et al (2013), "Drug delivery strategies in the therapy of inflammatory bowel disease", Advanced Drug Delivery Reviews, xxx, pp 1-19 12 Cole Graham, Hogan John E, et al (1995), "Pharmaceutical coating technology", pp 844-851 13 Dorothea Sauer, Matteo Cerea, et al (2013), "Dry powder coating of pharmaceuticals.", International Journal of Pharmaceutics, 457, pp 488-502 14 Jain Aviral, Khare Piush, et al (2009), "Metronidazole loaded pectin microspheres for colon targeting", Journal of pharmaceutical sciences, 98(11), pp 4229-4236 15 Jain M K Chourasia and S K (2004), "Polysaccharides for Colon Targeted Drug Delivery", Drug Delivery, 11, pp 129-148 16 Kablitz Caroline Désirée, Kappl Michael, et al (2008), "Parameters influencing polyme particle layering of the dry coating process", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 69(2), pp 760-768 17 Kinshuk M (2012), "A review on colon targeting drug delivery systems: Novel approaches, anotomy and evaluation", The Pharma Innovation, 1(9) 18 LinShu Liua., Fishmana Marshall L., et al (2003), "Pectin-based systems for colon-specific drug delivery via oral route ", Biomaterials, (24), pp 33333343 19 Madhu S (2011), "Colon specific delivery systems: The local drug targeting", International Research Journal of Pharmacy, 2(12), pp 103 - 107 20 Nantharat Pearnchob, Roland Bodmeier (2003), "Coating of pellets with micronized ethylcellulose particles by a dry powder coating technique ", International Journal of Pharmaceutics, 268 pp 1–11 65 21 Nguyen Thach-Tung, Nguyen Thanh-Hai, et al (2016), "Pectin/HPMC dry powder coating formulations for colon specific targeting tablets of metronidazole", Journal of Drug Delivery Science and Technology, 33, pp 19-27 22 Paulo Costa, Jose’ Manuel Sousa Lobo (2001); “Modeling and comparison of dissolution profiles”, E J Pharm Sci., 13, p 123-133 23 Philip Anil K, Philip Betty (2010), "Colon targeted drug delivery systems: a review on primary and novel approaches", Oman Med J, 25(2), pp 79-87 24 Qureshi Altamash M., Momin Munira, et al (2013), "Colon targeted drug delivery system: A review on current approaches ", Indian J.Pharm.Biol.Res, 1(4), pp 130-147 25 Rathbone Michael J, Hadgraft Jonathan, et al (2008), Modified-release drug delivery technology, CRC Press, pp 930-968 26 Ridley Brent L, O'Neill Malcolm A, et al (2001), "Pectins: structure, biosynthesis, and oligogalacturonide-related signaling", Phytochemistry, 57(6), pp 929-967 27 Sandrine Bourgeois, Richard Harvey, et al (2005), "Polyme Colon Drug Delivery Systems and their Application to Peptides, Proteins, and Nucleic Acids", Am J Drug Deliv 3(3), pp 171-204 28 Shawn A Kucera, Linda A Felton, et al (2013), "Physical aging in pharmaceutical polymers and the effect on solid oral dosage form stability", International Journal of Pharmaceutics, 457, pp 428-436 29 Shukla Raj Kumar, Tiwari Akanksha (2012), "Carbohydrate polymers: Applications and recent advances in delivering drugs to the colon", Carbohydrate polymers, (88), pp 399-416 30 Smikalla Martina, Mescher Axel, et al (2011), "Impact of excipients on coating efficiency in dry powder coating", International Journal of Pharmaceutics, (405), pp 122-131 66 31 Terebesi Ildikó, Bodmeier Roland (2010), "Optimised process and formulation conditions for extended release dry polymer powder-coated pellets", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 75(1), pp 63-70 32 Turkoglu M., Ugurlu T (2002), "In vitro evaluation of pectin-HPMC compression coated 5-aminosalicylic acid tablets for colonic delivery", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 53(1), pp 6573 33 Ugurlu T., Turkoglu M., Gurer U S., Akarsu B G (2007), "Colonic delivery of compression coated nisin tablets using pectin/HPMC polyme mixture", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 67(1), pp 202210 34 Ursula M Szmulowicz, Tracy L Hull (2011), The ASCRS Textbook of Colon and Rectal Surgery, 2, Springer Science+Business Media, pp 23-39 35 Varshosaz J., Emami J., Tavakoli N., Minaiyan M., Rahmani N., Dorkoosh F., Mahzouni P (2012), "Pectin Film Coated Pellets for Colon-targeted Delivery of Budesonide: In-vitro/In-vivo Evaluation in Induced Ulcerative Colitis in Rat", Iran Journal of Pharmacetical Research, 11(3), pp 733-745 36 Wanasawas P, Sinchaipanid N, et al (2013), "Influence of pectin and calcium pectinate films on in vitro drug release from coated theophylline pellets", Journal of Drug Delivery Science and Technology, 23(5), pp 465-470 37 Wei Xiuli, Chen Zhukang, et al (2009), "Physicochemical Characterization of a Pectin/Calcium Matrix Containing a Large Fraction of Calcium Chloride: Implications for Sigmoidal Release Characteristics", Journal of Applied Polymer Science 113, pp 2418-2428 38 Yanfeng Luo, Jesse Zhu, et al (2008), "Dry coating, a novel coating technology for solid pharmaceutical dosage forms", International Journal of Pharmaceutics, 358, pp 16-22 67 39 Yao Jing, Kong WeiJia, et al (2015), "Learning from berberine: Treating chronic diseases through multiple targets", Science China Life Sciences, 58(9), pp 854-859 68 PHỤ LỤC Bảng PL Hình 3.2 0%-300% 3%-100% 3%-200% 3%-300% 4%-300% Thời Thời Thời Thời Thời gian % GP gian % GP gian % GP gian % GP gian % GP (phút) (phút) (phút) (phút) (phút) 340 25.28% 85 25.89% 115 15.42% 150 64.65% 110 2.63% 345 58.57% 100 48.46% 130 39.68% 165 88.46% 120 22.76% 350 82.17% 115 62.55% 145 54.68% 180 94.71% 130 42.86% 355 96.30% 130 71.98% 160 64.02% 195 99.57% 140 56.48% 360 105.62% 145 78.95% 175 74.22% 210 103.62% 150 66.31% 390 106.56% 205 95.48% 235 87.14% 230 103.72% 210 89.12% 420 106.89% 265 101.50% 295 96.51% 270 104.24% 270 96.36% Bảng PL Hình 3.3 0% 2% Thời Thời gian % GP gian % GP (phút) (phút) 340 25.28% 360 1.52% 345 58.57% 480 2.40% 350 82.17% 495 32.48% 355 96.30% 500 61.60% 360 105.62% 505 78.72% 390 106.56% 510 86.66% 420 106.89% 515 92.63% Bảng PL Hình 3.4 10% 20% 30% Nước/Glycerin Nước/Glycerin Nước/Glycerin Thời Thời Thời Thời Thời gian % GP gian % GP gian % GP gian % GP gian % GP (phút) (phút) (phút) (phút) (phút) 340 25.28% 0% 0% 345 58.57% 60 0% 60 0% 0% 0% 350 82.17% 130 0.34% 120 0.87% 60 0% 60 0% 355 96.30% 150 6.64% 150 17.81% 120 1.33% 120 2.79% 360 105.62% 180 11.42% 180 35.88% 150 77.54% 150 94.52% 390 106.56% 210 28.26% 210 55.47% 180 90.41% 180 96.07% 420 106.89% 240 80.00% 240 74.14% 240 101.05% 240 103.43% Nước Glycerin 69 Bảng PL Hình 3.5 Talc Mg stearat PEG 6000 Thời Thời Thời gian % GP gian % GP gian % GP (phút) (phút) (phút) 340 25.28% 275 59.41% 250 64.28% 345 58.57% 280 83.36% 255 86.77% 350 82.17% 285 92.31% 260 94.51% 355 96.30% 290 94.22% 265 97.07% 360 105.62% 295 95.66% 270 103.21% 390 106.56% 325 99.68% 300 106.66% 420 106.89% 355 105.10% 330 106.93% Bảng PL Hình 3.6 10% Thời gian (phút) 340 345 350 355 360 390 420 0% 20% Thời Thời gian % GP gian (phút) (phút) 25.28% 255 52.76% 430 58.57% 260 75.03% 435 82.17% 265 84.88% 440 96.30% 270 89.82% 445 105.62% 275 94.76% 450 106.56% 305 101.73% 480 106.89% 335 105.41% 510 % GP 30% % GP 24.73% 71.36% 91.47% 100.93% 104.26% 104.94% 106.25% Thời gian % GP (phút) 400 20.85% 405 52.82% 410 74.24% 415 87.43% 420 94.76% 450 103.44% 480 104.32% Bảng PL Hình 3.7 30 giây 15 giây 45 giây Thời gian % GP (phút) 360 30.90% 365 67.81% 370 90.15% 375 98.74% 380 103.59% 410 104.77% 440 106.35% Thời gian % GP (phút) 400 29.76% 405 63.78% 410 85.41% 415 97.40% 420 103.43% 450 105.24% 480 106.25% Thời gian % GP (phút) 340 25.28% 345 58.57% 350 82.17% 355 96.30% 360 105.62% 390 106.56% 420 106.89% 70 Bảng PL Hình 3.8 Ø10 Thời gian % GP (phút) 340 25.28% 345 58.57% 350 82.17% 355 96.30% 360 105.62% 390 106.56% 420 106.89% Ø8 Thời gian (phút) 470 475 480 485 490 520 550 % GP 22.21% 48.57% 68.80% 79.34% 89.37% 99.78% 103.73% Ø7 Thời gian (phút) 445 450 455 460 465 495 525 % GP 24.09% 40.20% 55.16% 66.42% 74.00% 81.33% 93.66% Bảng PL Hình 3.11 300% Thời gian % GP (phút) 340 25.28% 345 58.57% 350 82.17% 355 96.30% 360 105.62% 390 106.56% 420 106.89% 200% Thời gian (phút) 200 205 210 215 220 250 280 % GP 42.54% 66.39% 80.82% 87.28% 91.59% 102.78% 106.40% 400% Thời gian (phút) 405 410 415 420 425 455 485 % GP 7.49% 40.98% 67.04% 84.65% 95.87% 103.14% 106.54% Bảng PL Hình 3.14 600C Thời gian % GP (phút) 340 25.28% 345 58.57% 350 82.17% 355 96.30% 360 105.62% 390 106.56% 420 106.89% 800C Thời gian (phút) 360 365 370 375 380 415 445 % GP 18.31% 51.06% 72.79% 83.42% 90.09% 102.95% 106.04% 71 1000C Thời gian (phút) 355 360 365 370 375 405 435 % GP 43.19% 65.80% 76.45% 83.76% 89.53% 101.31% 105.81% Bảng PL Hình 3.15 Thời gian (phút) 340 345 350 355 360 390 420 24 % GP 25.28% 58.57% 82.17% 96.30% 105.62% 106.56% 106.89% Thời gian (phút) 350 355 360 365 370 400 430 48 % GP 24.14% 46.70% 66.25% 80.39% 92.09% 103.71% 105.35% Thời gian (phút) 355 360 365 370 375 405 435 % GP 14.58% 34.66% 54.60% 71.40% 84.46% 102.61% 106.18% Bảng PL Hình 3.16 ngày Thời gian % GP (phút) 340 25.28% 345 58.57% 350 82.17% 355 96.30% 360 105.62% 390 106.56% 420 106.89% ngày Thời gian % GP (phút) 340 21.80% 345 58.71% 350 82.41% 355 94.61% 360 101.83% 390 103.96% 420 104.67% tháng Thời gian % GP (phút) 340 32.76% 345 63.55% 350 85.37% 355 96.89% 360 104.14% 390 105.05% 420 105.56% Bảng PL Hình 3.17 100 vòng/phút Thời gian % GP (phút) 200 42.54% 205 66.39% 210 80.82% 215 87.28% 220 91.59% 250 102.78% 280 106.40% 75 vòng/phút Thời gian % GP (phút) 180 0% 205 9.30% 215 39.14% 225 77.72% 235 87.36% 245 92.99% 265 101.65% 72 50 vòng/phút Thời gian % GP (phút) 210 225 240 255 270 13.47% 44.68% 64.07% 75.26% 80.38% 25 vòng/phút Thời gian % GP (phút) 220 235 250 265 280 11.56% 41.96% 58.02% 65.84% 71.09% Bảng PL Hình 3.18 100 vòng/phút Thời gian % GP (phút) 210 215 220 225 230 270 47.36% 70.75% 82.97% 88.84% 91.88% 99.71% 75 vòng/phút Thời gian % GP (phút) 225 235 245 255 265 50 vòng/phút Thời gian % GP (phút) 39.38% 62.45% 76.88% 82.45% 86.41% 250 265 280 295 310 36.73% 64.12% 77.77% 83.91% 88.32% 25 vòng/phút Thời gian % GP (phút) 280 295 310 325 340 7.58% 36.44% 46.83% 51.81% 53.09% Bảng PL Hình 3.19 900 ml/cốc Thời gian % GP (phút) 200 42.54% 205 66.39% 210 80.82% 215 87.28% 220 91.59% 250 102.78% 280 106.40 750 ml/cốc Thời gian % GP (phút) 205 210 215 220 225 265 500 ml/cốc Thời gian % GP (phút) 18.24% 50.38% 70.78% 79.35% 85.69% 103.23% 210 215 220 225 230 270 34.13% 54.04% 67.73% 76.19% 79.88% 86.02% Bảng PL Hình 3.20 Giỏ quay Thời gian % GP (phút) 240 19.93% 255 45.69% 270 58.38% 285 63.27% 300 65.56% Cánh khuấy Thời gian % GP (phút) 200 20.30% 215 61.84% 230 72.05% 245 74.73% 260 75.96% 73 250 ml/cốc Thời gian % GP (phút) 210 215 220 225 230 270 2.50% 32.19% 55.86% 67.21% 71.44% 81.95% Bảng PL Hình 3.21 300% Thời gian (phút) 340 345 350 355 360 390 420 % GP 25.28% 58.57% 82.17% 96.30% 105.62% 106.56% 106.89% 400% Thời gian (phút) 405 410 415 420 425 455 485 300%-4ml enzym % GP 7.49% 40.98% 67.04% 84.65% 95.87% 103.14% 106.54% Thời gian (phút) % GP 325 330 335 340 345 385 22.04% 53.25% 75.10% 87.55% 98.00% 103.16% 400%-4ml enzym Thời gian % GP (phút) 325 330 335 340 345 385 28.39% 60.69% 79.29% 90.58% 99.15% 106.90% Bảng PL Hình 3.22 0% Thời gian (phút) 255 260 265 270 275 305 335 % GP 52.76% 75.03% 84.88% 89.82% 94.76% 101.73% 105.41% 10% Thời gian (phút) 250 255 260 265 270 300 330 20% % GP 49.54% 75.36% 87.86% 92.98% 97.48% 103.82% 106.89% 74 Thời gian (phút) 430 435 440 445 450 480 510 % GP 24.73% 71.36% 91.47% 100.93% 104.26% 104.94% 106.25% 30% Thời gian % GP (phút) 400 20.85% 405 52.82% 410 74.24% 415 87.43% 420 94.76% 450 103.44% 480 104.32% ... dụng pectin với lượng nhỏ calci không sử dụng calci Vì đề tài Nghiên cứu bào chế viên nén berberin clorid giải phóng đại tràng với tá dược pectin kết hợp muối calci tiến hành nghiên cứu với. .. viên nén berberin clorid giải phóng đại tràng dạng bào chế quan tâm nghiên cứu Viên nén berberin giải phóng đại tràng sử dụng phương pháp bao bột khô, bột bao sử dụng pectin, chế giải phóng dược. .. BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÊ NGUYỄN THÀNH NAM NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN BERBERIN CLORID GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG VỚI TÁ DƯỢC PECTIN KẾT HỢP MUỐI CALCI LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN