NGUYỄN THỊ lê NGHIÊN cứu bào CHẾ bột ĐÔNG KHÔ CHỨA NANO PACLITAXEL và PHỨC hợp DIHYDROARTEMISININ GLUCOSAMIN LUẬN văn THẠC sĩ dược học

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ LÊ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ BỘT ĐÔNG KHÔ CHỨA NANO PACLITAXEL VÀ PHỨC HỢP DIHYDROARTEMISININ GLUCOSAMIN LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ: 8720202 Người hướng dẫn khoa học: GS.TS Nguyễn Ngọc Chiến GS.TS Chul Soon Yong HÀ NỘI 2021 LỜI CẢM ƠN Trong trình học tập nghiên cứu thực luận văn, nhận nhiều hướng dẫn, giúp đỡ quý báu từ thầy, cô, nhà khoa học, anh chị em, bạn bè đồng nghiệp gia đình Đầu tiên, với lịng kính trọng biết ơn sâu sắc nhất, xin bày tỏ lòng cảm ơn chân thành tới GS.TS Nguyễn Ngọc Chiến, GS.TS Chul Soon Yong, hai người thầy nhiệt tình hướng dẫn, giúp đỡ tơi suốt q trình nghiên cứu hồn thiện luận văn Tơi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu Trường Đại học Dược Hà Nội tạo điều kiện cho học tập nghiên cứu thời gian vừa qua Lời cảm ơn tiếp theo, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn tới tồn thể thầy cơ, cán nhân viên, anh chị học viên, bạn sinh viên Viện Công nghệ dược phẩm Quốc gia, môn Công nghiệp Dược, mơn Bào chế, Phịng sau đại học - Trường đại học Dược Hà Nội, đồng nghiệp thuộc khoa Bào chế - Chế biến – Viện Dược liệu tạo điều kiện thuận lợi giúp tơi hồn thiện luận văn Tơi xin cảm ơn giúp đỡ anh chị thuộc Đại học Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội, Phòng Nghiên cứu phát triển – Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung Ương sở 2, Phịng thí nghiệm Hiển vi điện tử Vi phân tích thuộc Viện Tiên tiến Khoa học Công nghệ - Trường Đại học Bách khoa Hà Nội, phòng Hiển vi điện tử - Viện Khoa học Vật liệu thuộc Viện Hàn Lâm Khoa học Cơng nghệ Việt Nam hỗ trợ hóa chất trang thiết bị, kỹ thuật giúp tơi hồn thành luận văn Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn đến người thân gia đình, bạn bè động viên giúp đỡ để học tập, nghiên cứu hoàn thiện luận văn Hà Nội, ngày tháng Nguyễn Thị Lê năm 2021 MỤC LỤC DANH MỤC CHỮ CÁI VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG BIỂU DANH MỤC HÌNH ẢNH, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG : TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan paclitaxel 1.1.1 Cơng thức hóa học tính chất hóa lý 1.1.2 Dược động học 1.1.3 Cơ chế tác dụng 1.1.4 Chỉ định 1.1.5 Liều dùng 1.1.6 Phương pháp đánh giá 1.2 Tổng quan phức hợp dihydroartemisinin - glucosamin 1.2.1 Cơng thức hóa học tính chất hóa lý 1.2.2 Phức hợp dihydroartemisinin - glucosamin ức chế tế bào ung thư 1.3 Tiểu phân nano polyme - lipid 1.3.1 Hệ nano polyme – lipid 1.3.2 Vài nét acid poly (lactic – co – glycolic) 10 1.3.3 Vài nét lecithin 12 1.3.4 Độ ổn định hệ tiểu phân nano 12 1.4 Kĩ thuật đông khô 13 1.4.1 Khái niệm 13 1.4.2 Q trình đơng khơ 14 1.4.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến bột đông khô 14 1.5 Một số nghiên cứu liên quan 15 1.5.1 Một số nghiên cứu hệ tiểu phân nano polyme – lipid chứa dihydroartemisinin paclitaxel 15 1.5.2 Một số nghiên cứu kỹ thuật đông khô hệ tiểu phân nano 16 CHƯƠNG : ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18 2.1 Nguyên vật liệu nghiên cứu 18 2.2 Thiết bị nghiên cứu 19 2.3 Nội dung nghiên cứu 19 2.4 Phương pháp nghiên cứu 20 2.4.1 Phương pháp bào chế đánh giá đặc tính hệ tiểu phân nano polyme - lipid chứa paclitaxel, dihydroartemisinin - glucosamin 20 2.4.2 Phương pháp bào chế đánh giá đặc tính bột đơng khơ chứa nano paclitaxel dihydroartemisinin - glucosamin 25 2.4.3 Phương pháp xử lý số liệu 27 CHƯƠNG : KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 28 3.1 Xây dựng phương pháp định lượng 28 3.1.1 Khảo sát điều kiện phân tích phức hợp dihydroartemisinin - glucosamin sắc ký lỏng hiệu cao 28 3.1.2 Xây dựng phương pháp phân tích đồng thời paclitaxel, dihydroartemisinin - glucosamin sắc ký lỏng hiệu cao 29 3.2 Bào chế hỗn dịch nano chứa paclitaxel, dihydroartemisinin - glucosamin 32 3.2.1 Ảnh hưởng số yếu tố quy trình đến đặc tính hỗn dịch nano chứa paclitaxel, dihydroartemisinin - glucosamin 32 3.2.2 Ảnh hưởng thành phần tỷ lệ tá dược tới hỗn dịch nano chứa paclitaxel, dihydroartemisinin - glucosamin 34 3.2.3 Tinh chế hỗn dịch nano chứa paclitaxel, dihydroartemisinin - glucosamin 45 3.2.4 Đánh giá khả giải phóng in vitro hỗn dịch nano chứa paclitaxel, dihydroartemisinin - glucosamin 46 3.3 Bào chế bột đông khô chứa tiểu phân nano paclitaxel, dihydroartemisinin - glucosamin 48 3.3.1 Ảnh hưởng yếu tố đến đặc tính bột đơng khơ chứa tiểu phân nano paclitaxel, dihydroartemisinin - glucosamin 48 3.3.2 Bào chế bột đông khô chứa tiểu phân nano paclitaxel, dihydroartemisinin - glucosamin 53 3.3.3 Đánh giá đặc tính bột đơng khô chứa tiểu phân nano paclitaxel, dihydroartemisinin - glucosamin 54 3.3.4 Khả giải phóng in vitro bột đơng khơ chứa tiểu phân nano paclitaxel, dihydroartemisinin - glucosamin 56 3.3.5 Bước đầu đánh giá độ ổn định bột đông khô chứa tiểu phân nano paclitaxel, dihydroartemisinin - glucosamin 58 CHƯƠNG : BÀN LUẬN 60 4.1 Bào chế tiểu phân nano paclitaxel, dihydroartemisinin - glucosamin 60 4.1.1 Về ảnh hưởng tỷ lệ acid poly (lactic – co – glycolic) đến đặc tính hệ tiểu phân nano 60 4.1.2 Về ảnh hưởng chất ổn định pha nước 61 4.1.3 Về ảnh hưởng tỷ lệ pha nước/dầu đến đặc tính hệ tiểu phân nano 6161 4.1.4 4.2 Bào Về lựa chọn công thức tối ưu 622 chế bột đông khô chứa tiểu phân nano paclitaxel, dihydroartemisinin - glucosamin 622 4.2.1 Về lựa chọn tá dược tạo bánh 622 4.2.2 Về quy trình bào chế bột đông khô chứa tiểu phân nano paclitaxel, dihydroartemisinin - glucosamin 633 4.3 Về khả giải phóng in vitro paclitaxel, dihydroartemisinin - glucosamin từ hệ tiểu phân nano 644 CHƯƠNG : KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 655 5.1 Kết luận 655 5.2 Đề xuất 655 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CHỮ CÁI VIẾT TẮT ACN: Acetonitril DC: Dược chất DCM: Dicloromethan DHA – GLU: Dihydroartemisinin - glucosamin DMSO: Dimethyl sulfoxid EE: Hiệu suất nano hóa (Encapsulation efficiency) FDA: Cục quản lý Thực phẩm Dược phẩm (Food and Drug Administration) FT-IR: Phổ hồng ngoại biến đổi (Fourier Transform Infraced Spectroscopy) GLU: Glucosamin HPLC: Sắc kí lỏng hiệu cao (High Performance Liquid Chromatography) Kl/tt: Khối lượng/thể tích KTTP: Kích thước tiểu phân trung bình LC: Tỷ lệ dược chất nano (Drug loading capacity) PDI: Chỉ số đa phân tán (Polydispersity index) PEG: Poly ethylen glycol PLGA: Poly (Acid lactic-co-glycolic) PVA: Polyvinyl alcol RSD: Độ lệch chuẩn tương đối (Relative standard deviation) Tt/tt: Thể tích/thể tích T’g: Glass transition temperature of maximally cryo-concentrated solution DANH MỤC BẢNG BIỂU Bảng 2.1 Nguyên vật liệu sử dụng nghiên cứu .18 Bảng 3.1 Kết thẩm định độ thích hợp phương pháp phân tích đồng thời paclitaxel, dihydroartemisinin - glucosamin .30 Bảng 3.2 Kết xây dựng phương trình đường chuẩn biểu diễn mối tương quan diện tích pic nồng độ hoạt chất 31 Bảng 3.3 Công thức bào chế hỗn dịch nano chứa dihydroartemisinin-glucosamin, paclitaxel đánh giá ảnh hưởng yếu tố quy trình 32 Bảng 3.4 Kết đánh giá ảnh hưởng công suất siêu âm đến đặc tính hỗn dịch nano 33 Bảng 3.5 Kết đánh giá ảnh hưởng thời gian siêu âm đến đặc tính hỗn dịch nano 33 Bảng 3.6 Công thức bào chế hỗn dịch nano đánh giá ảnh hưởng chất ổn định pha nước 34 Bảng 3.7 Kết đánh giá ảnh hưởng loại chất ổn định đến đặc tính hỗn dịch nano 35 Bảng 3.8 Kết đánh giá ảnh hưởng nồng độ chất ổn định pha nước đến đặc tính hỗn dịch nano .35 Bảng 3.9 Công thức bào chế hỗn dịch nano đánh giá ảnh hưởng tỷ lệ pha nước/pha dầu .36 Bảng 3.10 Kết đánh giá ảnh hưởng tỷ lệ pha nước/pha dầu đến đặc tính hỗn dịch nano 36 Bảng 3.11 Công thức bào chế hỗn dịch nano đánh giá ảnh hưởng tỷ lệ thành phần pha dầu 37 Bảng 3.12 Kết đánh giá ảnh hưởng tỷ lệ acid poly (lactic – co – glycolic) so với tổng lượng pha dầu đến đặc tính hỗn dịch nano 37 Bảng 3.13 Kết đánh giá ảnh hưởng tỷ lệ lecithin so với tổng lượng pha dầu đến đặc tính hỗn dịch nano 38 Bảng 3.14 Kết đánh giá ảnh hưởng tỷ lệ hoạt chất so với tổng lượng pha dầu đến đặc tính hỗn dịch nano 39 Bảng 3.15 Mục tiêu mức độ quan biến 44 Bảng 3.16 Kết dự đoán giá trị biến 44 Bảng 3.17 Công thức bào chế hỗn dịch nano chứa dihydroartemisinin – glucosamin paclitaxel .44 Bảng 3.18 Đặc tính tiểu phân nano bào chế theo công thức tối ưu 45 Bảng 3.19 Ảnh hưởng phương pháp tinh chế đến đặc tính hỗn dịch nano paclitaxel, dihydroartemisinin - glucosamin .46 Bảng 3.20 Tỷ lệ giải phóng dược chất từ dạng tự tiểu phân nano paclitaxel, dihydroartemisinin - glucosamin .47 Bảng 3.21 Kết đánh giá ảnh hưởng loại tá dược tạo bánh đến đặc tính sản phẩm 49 Bảng 3.22 Ảnh hưởng hàm lượng manitol đến đặc tính bánh đơng khơ 50 Bảng 3.23 Kết đánh giá ảnh hưởng thể tích dịch đơng khơ đến đặc tính sản phẩm 51 Bảng 3.24 Ảnh hưởng thời gian đông khô đến chất lượng sản phẩm .52 Bảng 3.25 Công thức bào chế bột đơng khơ quy mơ phịng thí nghiệm 53 Bảng 3.26 Kết đánh giá đặc tính bột đơng khơ chứa hệ tiểu phân nano paclitaxel, dihydroartemisinin - glucosamin .54 Bảng 3.27 Tỷ lệ giải phóng dược chất từ bột đông khô chứa tiểu phân nano paclitaxel, dihydroartemisinin - glucosamin .56 Bảng 3.28 Giá trị AIC thu từ mơ hình tốn học .58 Bảng 3.29 Đặc tính bột đơng khơ chứa tiểu phân nano paclitaxel, dihydroartemisinin - glucosamin sau 30 ngày bảo quản 59 Bảng 4.1 Kết xử lý thống kê phần mềm Design Expert 11 tối ưu công thức bào chế tiểu phân nano paclitaxel, dihydroartemisinin - glucosamin .622 DANH MỤC HÌNH ẢNH, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo paclitaxel Hình 1.2 Cơng thức cấu tạo phức hợp dihydroartemisinin - glucosamin Hình 1.3 Sơ đồ tổng hợp phức hợp dihydroartemisinin - glucosamin .6 Hình 1.4 Cơng thức cấu tạo glucosamin .7 Hình 1.5 Cơng thức cấu tạo acid poly (lactic – co – glycolic) 10 Hình 3.1 Kết khảo sát điều kiện phân tích phức hợp dihydroartemisinin glucosamin sắc ký lỏng hiệu cao .28 Hình 3.2 Kết đánh giá độ đặc hiệu phương pháp phân tích paclitaxel, dihydroartemisinin - glucosamin .29 Hình 3.3 Đường biểu diễn mối tương quan diện tích pic nồng độ dihydroartemisinin - glucosamin .31 Hình 3.4 Đường biểu diễn tương quan diện tic pic nồng độ paclitaxel 32 Hình 3.5 Mặt đáp thể ảnh hưởng yếu tố đầu vào đến kích thươc tiểu phân tiểu phân nano (R1 – KTTP; A: tỷ lệ PLGA; B: tỷ lệ LEC; C: tỷ lệ thuốc) 41 Hình 3.6 Mặt đáp thể ảnh hưởng yếu tố đầu vào đến phân bố kích thước tiểu phân tiểu phân nano (R2 – PDI; A: tỷ lệ PLGA; B: tỷ lệ LEC; C: tỷ lệ thuốc) 42 Hình 3.7 Mặt đáp thể ảnh hưởng yếu tố đầu vào đến tỷ lệ thuốc nano tiểu phân nano (R3 – tỷ lệ thuốc nano; A: tỷ lệ PLGA; B: tỷ lệ LEC; C: tỷ lệ thuốc) 43 Hình 3.8 Đồ thị thể tỷ lệ giải phóng tích lũy paclitaxel, dihydroartemisinin - glucosamin từ dạng tự tiểu phân nano 47 Hình 3.9 Đồ thị thể tỷ lệ giải phóng tích lũy paclitaxel từ từ dạng tự tiểu phân nano 48 Hình 3.10 Bánh đơng khơ thu thay đổi loại tá dược tạo bánh 49 Hình 3.11 Bánh đơng khơ thu thay đổi hàm lượng manitol .50 Hình 3.12 Bánh đơng khơ thu thay đổi thể tích dịch đơng khơ 51 Hình 3.13 Hình ảnh SEM tiểu phân nano paclitaxel, dihydroartemisinin glucosamin sau đông khô 55 Hình 3.14 Đồ thị thể tỷ lệ giải phóng tích lũy paclitaxel, dihydroartemisinin - glucosamin từ bột đông khô 57 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu Tiếng Việt Bộ Môn Bào chế Trường Đại Học Dược Hà Nội, (2009); Một số chuyên đề bào chế đại Nhà Xuất Y học, Hà Nội, pp.158-187 Phạm Xuân Chung (2013) Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm đông khô pantoprazol, Luận án Tiến sĩ Dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội Lê Thiện Giáp (2019) Nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân nano chứa phức hợp paclitaxel, dihydroartemisinin polyethylen glycol, Luận Văn Thạc sĩ Dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội Nguyễn Tuấn Linh (2020) Nghiên cứu bào chế tiểu phân nano dihydroartemisinin paclitaxel với chất mang acid poly (lactic - co - glycolic) lecithin, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội Hồ Hoàng Nhân (2018), " Khảo sát số yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng bột đông khô chứa tiểu phân nano artesunat", Tạp chí Dược học, 58 (1), pp.07-09 Bộ Y Tế, (2018); Dược thư quốc gia Việt Nam tr.1105-1108 Tài liệu Tiếng Anh Usp 38-Nf33 (2015), "Paclitaxel" USP’s Non-US Monographs Guideline Scharf Albert, (1953); Lecithin compositions Google Patents British Pharmacopoeia Commission, (2016); British Pharmacopoeia 2016 The Stationery Office 10 Ana Filipa Costa, et al (2020), "Targeting Glycosylation: A New Road for Cancer Drug Discovery" Trends in Cancer, (9), pp.757-766 11 Jing Chen, et al (2012), "Glucosamine derivative modified nanostructured lipid carriers for targeted tumor delivery" Journal of Materials Chemistry, 22 (12), pp.5770-5783 12 Cao Dai Phung, et al (2020), "PEGylated-Paclitaxel and Dihydroartemisinin Nanoparticles for Simultaneously Delivering Paclitaxel and Dihydroartemisinin to Colorectal Cancer" Pharmaceutical research, 37 (7), pp.1-11 13 Melisande Holzer, et al (2009), "Physico-chemical characterisation of PLGA nanoparticles after freeze-drying and storage" European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 72 (2), pp.428-437 14 National Center for Biotechnology Information PubChem Compound Summary for CID 57369748, Lecithin from Soybean Retrieved August 23, 2020 https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Lecithin-from-Soybean 15 National Center for Biotechnology Information PubChem Compound Summary for CID 439213, D-Glucosamine Retrieved August 23, 2020 https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/D-Glucosamine 16 Frans Herwig Jansen (2010), "The pharmaceutical death-ride of dihydroartemisinin" Malaria Journal, (1), pp.212 17 Gillian M Keating (2012), "Dihydroartemisinin/Piperaquine" Drugs, 72 (7), pp.937-961 18 Prashant Kesarwani, et al (2011), "Spectrophotometric estimation of paclitaxel" International Journal of Advances in Pharmaceutical Sciences, (1), pp.29-31 19 Qi‐Gui Li, et al (1998), "The pharmacokinetics and bioavailability of dihydroartemisinin, arteether, artemether, artesunic acid and artelinic acid in rats" Journal of pharmacy and pharmacology, 50 (2), pp.173-182 20 Julie Diane Mellor, (1978); Fundamentals of freeze-drying Academic Press Inc.(London) Ltd 21 Anubhab Mukherjee, et al (2019), "Lipid–polyme hybrid nanoparticles as a next-generation drug delivery platform: state of the art, emerging technologies, and perspectives" International journal of nanomedicine, 14, pp.1937 22 Georg-Wilhelm Oetjen; Peter Haseley, (2004); Freeze-drying John Wiley & Sons 23 Smita K Pawar, et al (2012), "Design, synthesis and evaluation of N-acetyl glucosamine (NAG)–PEG–doxorubicin targeted conjugates for anticancer delivery" International journal of pharmaceutics, 436 (1-2), pp.183-193 24 Martindale Pharmaceutical Press, (2009); The Complete Drug Reference 36 ed.; Pharmaceutical Press 25 Sima Rezvantalab, et al (2018), "PLGA-based nanoparticles in cancer treatment" Frontiers in pharmacology, 9, pp.1260 26 A Saez, et al (2000), "Freeze-drying of polycaprolactone and poly (D, L-lacticglycolic) nanoparticles induce minor particle size changes affecting the oral pharmacokinetics of loaded drugs" European Journal of pharmaceutics and Biopharmaceutics, 50 (3), pp.379-387 27 Cr Scholfield (1981), "Composition of soybean lecithin" Journal of the American Oil Chemists' Society, 58 (10), pp.889-892 28 Ws Singleton, et al (1965), "Chromatographically homogeneous lecithin from egg phospholipids" Journal of the American Oil Chemists' Society, 42 (1), pp.53-56 29 Nayab Tahir, et al., (2019), Lipid Polyme Hybrid Nanoparticles: A Novel Approach for Drug Delivery In Role of Novel Drug Delivery Vehicles in Nanobiomedicine, IntechOpen 30 Xiaolin Charlie Tang; Michael J Pikal (2004), "Design of freeze-drying processes for pharmaceuticals: practical advice" Pharmaceutical research, 21 (2), pp.191-200 31 Bao Ngoc Tran, et al (2017), "Developing combination of artesunate with paclitaxel loaded into poly-d, l-lactic-co-glycolic acid nanoparticle for systemic delivery to exhibit synergic chemotherapeutic response" Drug Development and Industrial Pharmacy, 43 (12), pp.1952-1962 32 Dongdong Wang, et al (2016), "Magnetically guided delivery of DHA and Fe ions for enhanced cancer therapy based on pH-responsive degradation of DHAloaded Fe3O4@ C@ MIL-100 (Fe) nanoparticles" Biomaterials, 107, pp.88-101 33 Lu Wang, et al (2016), "Encapsulation of low lipophilic and slightly watersoluble dihydroartemisinin in PLGA nanoparticles with phospholipid to enhance encapsulation efficiency and in vitro bioactivity" Journal of microencapsulation, 33 (1), pp.43-52 34 Beth A Weaver (2014), "How Taxol/paclitaxel kills cancer cells" Molecular biology of the cell, 25 (18), pp.2677-2681 35 Yingzi Wu; Tong Wang (2003), "Soybean lecithin fractionation and functionality" Journal of the American Oil Chemists' Society, 80 (4), pp.319-326 36 Li Zhang; Liangfang Zang (2010), "Lipid–polyme hybrid nanoparticles: synthesis, characterization and applications" Nano life, (01n02), pp.163-173 37 Wang Zhiqing, et al (2007), "Preparation and in vitro studies of stealth PEGylated PLGA nanoparticles as carriers for arsenic trioxide" Chinese Journal of Chemical Engineering, 15 (6), pp.795-801 38 Wassim Abdelwahed, et al (2006), "Freeze-drying of nanoparticles: formulation, process and storage considerations" Advanced drug delivery reviews, 58 (15), pp.1688-1713 39 M Chacon, et al (1999), "Stability and freeze-drying of cyclosporine loaded poly (D, L lactide–glycolide) carriers" European journal of pharmaceutical sciences, (2), pp.99-107 40 Haiyan Dong, et al (2008), "Anti-inflammatory components isolated from Atractylodes macrocephala Koidz" Natural Product Research, 22 (16), pp.14181427 41 Si-Shen Feng; Guofeng Huang (2001), "Effects of emulsifiers on the controlled release of paclitaxel (Taxol®) from nanospheres of biodegradable polymes" Journal of Controlled Release, 71 (1), pp.53-69 42 Rubiana M Mainardes; Raul C Evangelista (2005), "PLGA nanoparticles containing praziquantel: effect of formulation variables on size distribution" International journal of pharmaceutics, 290 (1-2), pp.137-144 43 Amitava Mitra; Senshang Lin (2003), "Effect of surfactant on fabrication and characterization of paclitaxel-loaded polybutylcyanoacrylate nanoparticulate delivery systems" Journal of pharmacy and pharmacology, 55 (7), pp.895-902 44 D Quintanar-Guerrero, et al (1996), "Influence of stabilizing agents and preparative variables on the formation of poly (D, L-lactic acid) nanoparticles by an emulsification-diffusion technique" International Journal of Pharmaceutics, 143 (2), pp.133-141 PHỤ LỤC Phụ lục 1: Dữ liệu phổ thể cấu trúc phức hợp DHA-GLU Phụ lục 2: Phổ hồng ngoại thành phần bột đông khô Phụ lục 3: Kết đánh giá KTTP phương pháp tán xạ ánh sáng động Phụ lục 1: Dữ liệu phổ thể cấu trúc phức hợp DHA-GLU PL1.1 Phổ 1H-NMR phức hợp DHA-Glu PL1.2 Phổ 13C-NMR phức hợp DHA-Glu PL1.3 Phổ DEPT 90/135 phức hợp DHA-Glu 99 95 90 2489.28 816.83 2613.64 85 927.37 2682.73 412.92cm-1 450.66 774.44cm-1 527.84cm-1 865.72cm-1 80 957.44cm-1 %T 2816.30 75 1440.92 3124.89 1097.79 1462.46cm-1 70 2875.89cm-1 1017.11cm-1 1325.78 1522.84cm-1 c m - 1079.56cm-1 65 1362.68cm-1 1129.64cm-1 1384.81cm-1 2935.72cm-1 60 1169.24cm-1 1245.98cm-1 2968.23cm-1 55 1572.84cm-1 1708.17cm-1 3341.07cm-1 50 48 4000 3500 3000 2500 2000 1618.35cm-1 1750 1500 1250 1000 cm-1 PL1.4 Phổ IR phức hợp DHA-Glu 750 500 400 Phụ lục 2: Phổ hồng ngoại thành phần bột đông khô PL2.1 Phổ hồng ngoại PLGA PL2.2 Phổ hồng ngoại LEC PL2.3 Phổ hồng ngoại manitol PL2.4 Phổ hồng ngoại DHA-GLU PL2.5 Phổ hồng ngoại PTX PL2.6 Phổ hồng ngoại bột đông khô chứa tiểu phân nano DHA-GLU PTX Phụ lục 3: Kết đánh giá KTTP phương pháp tán xạ ánh sáng động PL3.1 Kết đánh giá KTTP mẫu hỗn dịch phương pháp tán xạ ánh sáng động PL3.2 Kết đánh giá KTTP mẫu đông khô phương pháp tán xạ ánh sáng động BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ LÊ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ BỘT ĐÔNG KHÔ CHỨA NANO PACLITAXEL VÀ PHỨC HỢP DIHYDROARTEMISININ GLUCOSAMIN LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI 2021 ... Phương pháp bào chế đánh giá đặc tính bột đơng khơ chứa nano paclitaxel dihydroartemisinin - glucosamin 2.4.2.1 Phương pháp bào chế bột đông khô chứa nano paclitaxel, dihydroartemisinin - glucosamin. .. sau: Bào chế bột đông khô chứa nano PTX phức hợp DHA - GLU Bước đầu đánh giá độ ổn định bột đông khô chứa PTX phức hợp DHA GLU CHƯƠNG : TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan paclitaxel 1.1.1 Cơng thức hóa học. .. đến đặc tính bột đơng khơ chứa tiểu phân nano paclitaxel, dihydroartemisinin - glucosamin 48 3.3.2 Bào chế bột đông khô chứa tiểu phân nano paclitaxel, dihydroartemisinin - glucosamin