NGUYỄN THỊ DIỆU NGHIÊN cứu bào CHẾ VIÊN nén CLARITHROMYCIN 500 MG GIẢI PHÓNG kéo dài 24 GIỜ KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược sĩ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ DIỆU NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN CLARITHROMYCIN 500 MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 24 GIỜ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2022 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ DIỆU Mã sinh viên: 1701081 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN CLARITHROMYCIN 500 MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 24 GIỜ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: GS.TS Nguyễn Ngọc Chiến Nơi thực hiện: Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc Gia HÀ NỘI – 2022 LỜI CẢM ƠN Với tất lịng kính trọng biết ơn sâu sắc, tơi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến thầy: GS.TS Nguyễn Ngọc Chiến người hướng dẫn, bảo tận tình truyền đạt kinh nghiệm quý báu để tơi hồn thành khóa luận Tơi xin chân thành cảm ơn thầy ThS Trần Ngọc Bảo có lời khun ln tạo điều kiện thuận lợi cho suốt trình làm thực nghiệm Tơi xin chân thành cảm ơn tồn thể thầy giáo, anh chị kĩ thuật viên, bạn sinh viên khóa K72 em sinh viên khóa K73 nghiên cứu khoa học thực khóa luận tốt nghiệp Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia, giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho tơi q trình làm thực nghiệm hồn thành khóa luận Tơi xin cảm ơn Ban giám hiệu, phòng ban, thầy cô giáo cán nhân viên trường Đại học Dược Hà Nội truyền đạt kiến thức, giúp định hướng suốt năm tháng giảng đường Cuối cùng, xin cảm ơn đặc biệt đến gia đình bạn bè tơi, người ủng hộ, động viên, giúp đỡ suốt quãng thời gian học tập nghiên cứu vừa qua Hà Nội, ngày 27 tháng 06 năm 2022 Sinh viên Nguyễn Thị Diệu MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ .1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan clarithromycin 1.1.1 Cấu trúc 1.1.2 Công thức cấu tạo 1.1.3 Tính chất lý hóa 1.1.4 Độ ổn định 1.1.5 Dược động học 1.1.6 Tác dụng dược lý chế 1.1.7 Chỉ định, chống định, tác dụng không mong muốn, liều dùng cách dùng .4 1.1.8 Một số chế phẩm chứa clarithomycin thị trường 1.2 Thuốc giải phóng kéo dài 1.2.1 Khái niệm 1.2.2 Một số hệ thuốc giải phóng kéo dài chế giải phóng dược chất 1.2.3 Ưu nhược điểm của thuốc giải phóng kéo dài 1.2.4 Sơ lược hệ cốt thân nước giải phóng kéo dài 1.2.5 Một số tá dược thường sử dụng hệ cốt thân nước giải phóng kéo dài 1.3 Một số nghiên cứu dạng thuốc giải phóng kéo dài chứa Clarithromycin 12 CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .15 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị 15 2.1.1 Nguyên vật liệu 15 2.1.2 Thiết bị nghiên cứu .16 2.1.3 Đối tượng nghiên cứu 16 2.2 Nội dung nghiên cứu 17 2.2.1 Đánh giá độ hòa tan của viên đối chiếu Klacid®MR 500 mg 17 2.2.2 Nghiên cứu bào chế viên nén clarithromycin 500 mg GPKD 24 17 2.3 Phương pháp nghiên cứu 18 2.3.1 Phương pháp bào chế viên nén clarithromycin giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước .18 2.3.2 Phương pháp đánh giá chất lượng 20 2.3.3 Phương pháp đánh giá độ ổn định 24 2.3.4 Phương pháp xử lí số liệu 24 CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 25 3.1 Kết thẩm định phương pháp định lượng dược chất viên nén clarithromycin 500 mg GPKD .25 3.1.1 Tính tương thích hệ thống 25 3.1.2 Độ đặc hiệu 25 3.1.3 Độ tuyến tính 25 3.1.4 Độ lặp lại .25 3.1.5 Độ .25 3.2 Đánh giá độ hịa tan viên đối chiếu Klacid®MR 500 mg .26 3.3 Kết xây dựng cơng thức viên nén dạng cốt thân nước giải phóng kéo dài chứa clarithromycin 500 mg 27 3.3.1 Khảo sát ảnh hưởng của số yếu tố thuộc công thức đến khả kiểm sốt giải phóng dược chất .27 3.3.1.1 Khảo sát ảnh hưởng của lượng HPMC K100LV cơng thức đến khả kiểm sốt giải phóng dược chất .27 3.3.1.2 Khảo sát ảnh hưởng của acid A công thức đến q trình giải phóng dược chất 29 3.3.1.3 Khảo sát ảnh hưởng của lượng acid A công thức đến q trình giải phóng dược chất .31 3.3.1.4 Khảo sát ảnh hưởng của HPMC K4M đến kiểm soát giải phóng dược chất phối hợp với HPMC K100LV 33 3.3.2 Một số biện pháp khắc phục tượng tương kỵ clarithromycin acid A 36 3.3.2.1 Thay đổi thành phần vi môi trường 36 3.3.2.2 Thay đổi phương pháp bào chế 37 3.3.2.3 Thay đổi polyme kiểm sốt giải phóng độ nhớt thấp 38 3.4 Đánh giá sơ độ ổn định viên nén clarithromycin 500 mg GPKD 24 40 3.5 Đánh giá đề xuất số tiêu chất lượng cốm viên nén clarithromycin 500 mg GPKD 24 40 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 42 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC BP DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT : Dược điển Anh (British pharmacopoeia) CLR : Clarithromycin CT : Công thức dd DĐVN FDA : Dung dịch : Dược điển Việt Nam : Cơ quan quản lý thực phẩm dược phẩm (Food anh Drug Administration) GPDC GPKD : Giải phóng dược chất : Giải phóng kéo dài HEC : Hydroxy ethyl celulose HPC : Hydroxy propyl celulose HPLC : Sắc ký lỏng hiệu cao (High performance liquid chromatography) HPMC kl : Hydroxy propyl methyl celulose : Khối lượng MeOH MgSt NaCMC NaLS PEG PEO PVP RSD SD SDS TCCS TKHH tt : Methanol : Magnesi stearat : Natri carboxy methyl celulose : Natri lauryl sulfat : Polyethylen glycol : Polyethylen oxyd : Polyvinyl pyrolidon : Độ lệch chuẩn tương đối : Độ lệch chuẩn : Natri dodecyl sulfat : Tiêu chuẩn sở : Tinh khiết hóa học : Thể tích USP : Dược điển Mỹ (United states pharmacopeia) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Một số chế phẩm chứa clarithromycin thị trường Bảng 2.1 Nguyên liệu hóa chất dùng nghiên cứu 15 Bảng 2.2 Thiết bị sử dụng nghiên cứu 16 Bảng 2.3 Thành phần dự kiến viên nén clarithromycin 500 mg GPKD 24h .18 Bảng 2.4 Mối liên quan số Carr mức độ trơn chảy 20 Bảng 3.1 % CLR giải phóng từ viên đối chiếu Klacid®MR 500 mg mơi trường đệm acetat pH 4,5 đệm phosphat pH 6,8 (n=6) 26 Bảng 3.2 Mẫu viên bào chế chứa tỷ lệ HPMC K100LV khác 28 Bảng 3.3 % CLR giải phóng từ mẫu viên chứa tỷ lệ HPMC K100LV khác môi trường đệm phosphat pH 6,8 28 Bảng 3.4 Mẫu viên bào chế viên chứa acid A 29 Bảng 3.5 % CLR giải phóng từ mẫu viên chứa acid A mơi trường đệm phosphat pH 6,8 30 Bảng 3.6 Mẫu viên bào chế viên chứa tỷ lệ acid A khác 31 Bảng 3.7 % CLR giải phóng từ mẫu viên chứa tỷ lệ acid A khác môi trường đệm phosphat pH 6,8 .32 Bảng 3.8 % CLR giải phóng từ viên CT5 viên đối chiếu Klacid®MR 500 mg môi trường đệm acetat pH 4,5 .33 Bảng 3.9 Mẫu viên bào chế viên chứa tỷ lệ HPMC K4M khác 34 Bảng 3.10 % CLR giải phóng từ mẫu viên chứa tỷ lệ HPMC K4M khác môi trường đệm acetat pH 4,5 34 Bảng 3.11 % CLR giải phóng từ viên CT11 viên đối chiếu Klacid®MR 500 mg mơi trường đệm phosphat pH 6,8 35 Bảng 3.12 Màu sắc 40ºC/3 ngày của mẫu viên bào chế chứa thành phần vi môi trường khác giá trị f2 so với viên đối chiếu 36 Bảng 3.13 Màu sắc của cốm với phương pháp bào chế khác 40ºC/7 ngày 37 Bảng 3.14 Mẫu viên bào chế viên chứa tỷ lệ HPMC K100LV natri alginat khác .38 Bảng 3.15 Màu sắc cốm chứa tỷ lệ HPMC K100LV natri alginat khác 38 Bảng 3.16 % CLR giải phóng từ viên CT18 viên đối chiếu Klacid®MR 500 mg mơi trường đệm phosphat pH 6,8 39 Bảng 3.17 % CLR giải phóng từ viên CT18 viên đối chiếu Klacid®MR 500 mg môi trường đệm acetat pH 4,5 .39 Bảng 3.18 Kết theo dõi độ ổn định của CT18 điều kiện thường sau tuần .40 Bảng 3.19 Kết đánh giá số tiêu chất lượng của cốm 41 Bảng 3.20 Đề xuất số tiêu chất lượng cho cốm .41 Bảng 3.21 Kết đánh giá đề xuất số tiêu chất lượng cho viên nén clarithromycin 500 mg GPKD 24 41 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo của clarithromycin .2 Hình 1.2 Đồ thị biểu diễn biến thiên nồng độ dược chất máu theo thời gian của số dạng thuốc uống Hình 1.3 Mơ hình hệ cốt ăn mịn Hình 1.4 Công thức cấu tạo của HPMC Hình 1.5 Cơng thức cấu tạo của natri alginat .11 Hình 2.1 Sơ đồ bào chế viên nén clarithromycin 500 mg GPKD 24h 19 Hình 2.2 Dụng cụ chứa viên q trình hịa tan (sinker) 24 Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn tỷ lệ % CLR giải phóng từ viên Klacid®MR 500 mg mơi trường đệm pH 4,5 pH 6,8 26 Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn % CLR giải phóng từ viên có tỷ lệ HPMC K100LV khác môi trường đệm phosphat pH 6,8 28 Hình 3.3 Đồ thị biểu diễn % CLR giải phóng từ viên có chứa acid A mơi trường đệm phosphat pH 6,8 .30 Hình 3.4 Đồ thị biểu diễn % CLR giải phóng từ viên chứa tỷ lệ acid A khác môi trường đệm phosphat pH 6,8 32 Hình 3.5 Đồ thị biểu diễn % CLR giải phóng từ viên chứa tỷ lệ HPMC K4M khác môi trường đệm acetat pH 4,5 34 ĐẶT VẤN ĐỀ Clarithromycin (CLR) loại kháng sinh macrolid bán tổng hợp có nguồn gốc từ erythromycin có sinh khả dụng đường uống cao tác dụng phụ đường tiêu hóa so với erythromycin CLR có tác dụng kháng khuẩn cách ức chế tổng hợp protein ribosom của vi khuẩn định điều trị nhiều bệnh nhiễm khuẩn khác Đồng thời, CLR sử dụng thuốc đầu tay, kết hợp với amoxicillin thuốc ức chế bơm proton để diệt trừ Helicobacter pylori viêm loét dày [3], [12], [25], [30] CLR hấp thu nhanh gần hồn tồn qua đường tiêu hóa có độ tan kém, gần khơng tan nước dẫn đến sinh khả dụng đường uống thấp chuyển hóa lần đầu gan mạnh, có thời gian bán thải ngắn (khoảng – với liều uống 500 mg) [3], [18] Để khắc phục nhược điểm đòi hỏi phải sử dụng hai đến ba lần ngày với viên nén quy ước Đồng thời, thuốc có vị kim loại đắng khiến bệnh nhân tuân thủ điều trị Vì vậy, nhằm mục đích nâng cao hiệu điều trị, tăng sinh khả dụng, giảm số lần dùng thuốc ngày giảm tác dụng không mong muốn của thuốc, hướng nghiên cứu bào chế chế phẩm giải phóng kéo dài chứa CLR cần thiết Hiện nay, ngành công nghiệp dược phẩm ngày có nhu cầu dạng bào chế tăng mức độ hấp thu của dược chất hòa tan kéo dài thời gian tác dụng của dược chất [18] Trong đó, kháng sinh CLR tập trung nghiên cứu tầm quan trọng việc điều trị nhiễm khuẩn vi khuẩn mycobacteria, khả hịa tan kém, tính khơng ổn định với acid sinh khả dụng thấp của Trên giới có nhiều nghiên cứu viên nén giải phóng kéo dài chứa CLR Các cơng thức nghiên cứu bào chế viên nén CLR giải phóng kéo dài chủ yếu sử dụng tá dược kiểm sốt giải phóng polyme thân nước Tuy nhiên Việt Nam, dạng thuốc giải phóng kéo dài chứa CLR chủ yếu nhập khẩu, chưa sản xuất nghiên cứu Vì vậy, tơi tiến hành đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén clarithromycin 500 mg giải phóng kéo dài 24 giờ” với mục tiêu: Xây dựng mẫu viên bào chế quy trình bào chế viên nén clarithromycin 500 mg giải phóng kéo dài 24 quy mơ phịng thí nghiệm TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Bộ môn Bào chế - Trường Đại học Dược Hà Nội (2005), Một số chuyên đề bào chế đại, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 130 - 154 Bộ mơn Hóa Dược - Trường Đại học Dược Hà Nội (2004), Giáo trình Hóa Dược, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 232-238 Bộ Y tế (2018), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 404 - 406 Bộ Y tế (2017), Dược điển Việt Nam V, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tập 1, tr 271 - 274 Tiếng Anh Al-Razzak Laman, Crampton Sheri L., et al., Extended release formulations of 10 11 12 13 erythromycin derivatives, 2000, US Patents Broad Neville W., Carmody Alan F., et al., Controlled release formulation for poorly soluble basic drugs, 1998, US Patents Camponeschi Claudio, Colombo Paolo, Compositions and formulations based on swellable matrices for sustained release of poorly soluble drugs such as clarithromycin, 2009, US Patents Convention United States Pharmacopoeia (2018), The United States Pharmacopoeia 41 - National Formulary 36 (USP 41 - NF36), pp 975 - 983 Erah PO, Goddard AF, et al (1997), "The stability of amoxycillin, clarithromycin and metronidazole in gastric juice: relevance to the treatment of Helicobacter pylori infection", The Journal of antimicrobial chemotherapy, 39(1), pp 5-12 Fujiki S., Iwao Y., et al (2011), "Stabilization mechanism of clarithromycin tablets under gastric pH conditions", Chem Pharm Bull, 59(5), pp 553-558 Inoue Yutaka, Yoshimura Sachie, et al (2007), "Application of ascorbic acid 2glucoside as a solubilizing agent for clarithromycin: solubilization and nanoparticle formation", International journal of pharmaceutics, 331(1), pp 3845 Inukai Koki, Takiyama Kei, et al (2017), "Effect of gel formation on the dissolution behavior of clarithromycin tablets", International journal of pharmaceutics, 521(1-2), pp 33-39 Manani R O., Abuga K O., et al (2017), "Pharmaceutical Equivalence of Clarithromycin Oral Dosage Forms Marketed in Nairobi County, Kenya", Scientia Pharmaceutica, 85(2), 20 14 Mandaogade Prashant Manohar, Raghuvanshi Rajeev Singh, Extended release tablets of clarithromycin, 2005, US Patents 15 ÖNER Levent, Toksöz Ahmet, Sustained release tablet formulations comprising clarithromycin, 2000, US Patents 16 Pereira J M., Mejia-Ariza R., et al (2013), "Interplay of degradation, dissolution and stabilization of clarithromycin and its amorphous solid dispersions", Mol Pharm, 10(12), pp 4640 - 4653 17 Phadtare Dipti, Phadtare Ganesh, et al (World Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences), "Hypromellose-a choice of polymer in extended release tablet formulation", World Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 3(9), pp 551-566 18 Rampal Ashok, Raghuvanshi Rajeev, et al., Clarithromycin formulations having 19 improved Bioavailability, 2005, US Patents Rampal Ashok, Raghuvanshi Rajeev, et al., Controlled release formulation of 20 21 22 23 24 25 26 27 clarithromycin or tinidazol, 2005, US Patents Rowe Raymond C., Sheskey Paul, et al (2009), Handbook of pharmaceutical excipients, Libros Digitales-Pharmaceutical Press, pp 94 - 96, 326 - 329 Salem Isam Ismail, Düzgünes Nejat, et al (2003), "Efficacies of cyclodextrincomplexed and liposome-encapsulated clarithromycin against Mycobacterium avium complex infection in human macrophages", International journal of pharmaceutics, 250(2), pp 403-414 Sutar Rahl, Masareddy Rajashree, et al (2011), "Formulation and evaluation of clarithromycin poorly soluble drug as microemulsion", Int Res J Pharm, 2, pp 153-158 Temeljotov Darja Ferčej, Mohar Milojka, et al., Directly compressible matrix for controlled release of single daily doses of clarithromycin, 2000, US Patents Tiwari Sandip B., DiNunzio James, et al (2011), "Drug–polymer matrices for extended release", Controlled release in oral drug delivery, Springer, pp 131159 Vanderbist Francis, Sereno Antonio, et al., Sustained release composition contraining clarithromycin, 2004, US Patents Wadhwa Hardeep, Controlled release macrolide pharmaceutical formulations, 2003, US Patents Wen Hong, Park Kinam (2011), Oral controlled release formulation design and drug delivery: theory to practice, John Wiley & Sons, United States, pp 71 - 79, 89 - 97 28 Wilson Clive G., Crowley Patrick J (2011), Controlled release in oral drug delivery, Springer, United States, pp 131 - 137 29 Zhang X R., Chen X Y., et al (2005), "Evaluation of in-vitro dissolution and in-vivo absorption for two different film-coated pellets of clarithromycin", Arch 30 Pharm Res, 28(8), pp 977- 982 Zuckerman J M (2004), "Macrolides and ketolides: azithromycin, clarithromycin, telithromycin", Infect Dis Clin North Am, 18(3), pp 621- 649 PHỤ LỤC Phụ lục Quy trình xử lý mẫu để thẩm định phương pháp định lượng dược chất viên nén clarithromycin 500 mg GPKD Phụ lục Bảng hình kết thẩm định phương pháp định lượng HPLC Phụ lục Sơ đồ số phương pháp bào chế Phụ lục Mẫu viên bào chế viên chứa thành phần vi môi trường khác Phụ lục Một số hình ảnh viên, cốm sau bảo quản điều kiện định Phụ lục Quy trình xử lý mẫu để thẩm định phương pháp định lượng dược chất viên nén clarithromycin 500 mg GPKD Dung dịch chuẩn gốc: Cân xác khoảng 31,25 mg CLR cho vào bình định mức 50 ml, thêm khoảng 35 ml MeOH, siêu âm cho tan hết Để nguội, thêm MeOH vừa đủ 50 ml, lắc Dung dịch chuẩn làm việc: Hút xác 5,0 ml dung dịch chuẩn gốc, cho vào bình định mức 25 ml, thêm MeOH tới vạch, lắc đều, lọc qua màng lọc 0,45 μm, thu dung dịch chuẩn có nồng độ 125 μg/ml Dung dịch thử gốc: Cân khối lượng 20 viên, tính khối lượng trung bình viên Nghiền thành bột mịn, cân xác lượng bột tương ứng với 200 mg CLR cho vào bình định mức 50 ml Thêm vào khoảng 35 ml MeOH, siêu âm 30 phút Thêm MeOH đến vạch, lắc Ly tâm 10000 vòng/5 phút Dung dịch thử: Hút xác 3,0 ml dịch sau ly tâm của dung dịch thử gốc vào bình định mức 100 ml, thêm MeOH tới vạch, lắc đều, lọc qua màng lọc 0,45μm (Cthử = 120 μg/ml) Dung dịch trắng: Tiến hành bào chế dung dịch trắng khơng chứa dược chất tương tự quy trình bào chế dung dịch thử Sau tiến hành xử lý dung dịch trắng tương tự dung dịch thử vừa trình bày Phụ lục Bảng hình kết thẩm định phương pháp định lượng HPLC Phụ lục 2.1 Tính tương thích hệ thống phương pháp định lượng Thời gian lưu Diện tích pic Hệ số bất đối (phút) (mAU.s) xứng 5,176 37,3 0,946 5,175 37,3 0,969 5,179 37,1 0,963 5,179 37,4 0,952 5,180 37,0 0,958 5,181 37,7 0,94 XTB ± SD 5,178 ± 0,002 37,3 ± 0,2 0,955 ± 0.011 RSD (%) 0,05 0,66 1,13 STT a Sắc ký đồ mẫu chuẩn b Sắc ký đồ mẫu thử c Sắc ký đồ mẫu trắng Phụ lục 2.2 Sắc ký đồ mẫu chuẩn (a), mẫu thử (b) mẫu trắng (c) Phụ lục 2.3 Sự phụ thuộc tuyến tính nồng độ CLR diện tích pic Nồng độ CLR Diện tích pic (mAU.s) (μg/ml) MeOH Đệm pH 4,5 Đệm pH 6,8 28 8,1 8,6 8,5 56 17,1 16,9 16,9 140 42 41,6 42,3 280 84,9 82,6 83,8 560 168,2 168,1 166,2 y = 0,2975x + 0,0643 R² = Diện tích pic (mAU.s) 180 150 120 90 60 30 0 100 200 300 400 500 600 500 600 Nồng độ (μg/ml) a Môi trường MeOH y = 0,2974x + 0,0386 R² = Diện tích pic (mAU.s) 180 150 120 90 60 30 0 100 200 300 400 Nồng độ (μg/ml) b Môi trường đệm acetat pH 4,5 y = 0,2963x + 0,4814 R² = Diện tích pic (mAU.s) 180 150 120 90 60 30 0 100 200 300 400 Nồng độ (μg/ml) 500 600 c Môi trường đệm phosphat pH 6,8 Phụ lục 2.4 Đồ thị biểu diễn phụ thuộc diện tích pic nồng độ CLR mơi trường MeOH (a), môi trường đệm phosphat pH 6,8 (b) môi trường đệm acetat pH 4,5 (c) Phụ lục 2.5 Độ lặp lại phương pháp định lượng CLR Diện tích pic Nồng độ mẫu Phần trăm hàm (mAU.s) thử (μg/ml) lượng (%) 36,2 121,46 101,2 35,6 119,45 99,5 35,7 119,78 99,8 36,2 121,46 101,2 35,9 120,46 100,4 35,7 119,78 XTB 99,8 100,3 SD 0,7 RSD (%) 0,7 STT Phụ lục 2.6 Độ phương pháp HPLC % chuẩn thêm vào Lượng chuẩn thêm vào (mg) Diện tích pic (mAU.s) Lượng chuẩn tìm lại (mg) % Tìm lại 80 5,02 29,7 4,98 99,2 5,02 29,9 5,01 99,9 5,02 29,6 4,96 98,9 XTB = 99,3 % RSD = 0,5 % 100 120 6,24 37,3 6,26 100,3 XTB = 100,2% 6,24 37,1 6,22 99,8 RSD = 0,4 % 6,24 37,4 6,27 100,6 7,50 44,3 7,43 99,1 7,50 44,8 7,52 100,2 7,50 44,4 7,45 99,4 XTB = 99,6 % RSD = 0,6 % Phụ lục Sơ đồ số phương pháp bào chế Acid A Nghiền, rây, cân nguyên liệu CLR, HPMC, acid A, lactose monohydrat Trộn hỗn hợp bột kép Dung dịch PVP K30/ethanol 80 % Nhào ẩm Xát hạt Rây 850 μm Sấy hạt 40ºC/15 phút Sửa hạt Rây 850 μm Sấy 40ºC đến đạt hàm ẩm – 4% NaLS, MgSt, talc rây qua rây 180 μm Trộn hoàn tất Dập viên Bộ chày cối: 18x8 mm, khối lượng viên: 980 mg, độ cứng: 16- 18 kP Phụ lục 3.1 Sơ đồ bào chế (Phương pháp tạo hạt ướt: thêm tá dược acid A) Đệm B (acid A, natri B)/ Đệm phosphat Nghiền, rây, cân (KH2PO4, K2HPO4) nguyên liệu CLR, HPMC, đệm B/ đệm phosphat, lactose monohydrat Trộn hỗn hợp bột kép Dung dịch PVP K30/ethanol 80 % Nhào ẩm Xát hạt Rây 850 μm Sấy hạt 40ºC/15 phút Rây 850 μm Sấy 40ºC Sửa hạt đến đạt hàm ẩm – 4% NaLS, MgSt, talc rây qua rây 180 μm Trộn hoàn tất Dập viên Bộ chày cối: 18x8 mm, khối lượng viên: 980 mg, độ cứng: 16- 18 kP Phụ lục 3.2 Sơ đồ bào chế (Phương phát tạo hạt ướt: thay đổi thành phần vi môi trường) Nghiền, rây, cân nguyên liệu Acid A CLR, tá dược kiểm sốt giải phóng PVP K30 /ethanol 80% Trộn bột kép Trộn bột kép Acid A, aerosil, lactose monohydrat Nhào ẩm Nhào ẩm PVP K30 /ethanol 80% Xát hạt qua rây 850 μm Xát hạt qua rây 500 μm Sấy 40ºC, 15 phút Sấy 40ºC, 15 phút Sửa hạt qua rây 850 μm Sấy 40ºC đến đạt hàm ẩm – 4% Sửa hạt qua rây 500 μm Sấy 40ºC đến đạt hàm ẩm – 4% Hạt chứa dược chất Hạt chứa acid A Trộn hạt chứa dược chất hạt chứa acid A NaLS, MgSt, talc rây qua rây 180 μm Trộn trơn Dập viên Bộ chày cối: 18x8 mm, khối lượng viên: 980 mg, độ cứng: 16 - 18 kP Phụ lục 3.3 Sơ đồ bào chế (Phương pháp tạo hạt ướt: tạo hạt chứa CLR hạt chứa acid A) Nghiền, rây, cân nguyên liệu CLR, HPMC, lactose monohydrat Trộn hỗn hợp bột kép Dung dịch PVP K30/ethanol 80 % Nhào ẩm Xát hạt Rây 850 μm Sấy hạt 40ºC/15 phút Rây 850 μm Sấy 40ºC Sửa hạt Acid A, NaLS, MgSt, talc rây qua rây 180 μm đến đạt hàm ẩm – 4% Trộn hoàn tất Dập viên Bộ chày cối: 18x8 mm, khối lượng viên: 980 mg, độ cứng: 16- 18 kP Phụ lục 3.4 Sơ đồ bào chế (Phương pháp tạo hạt ướt: tạo hạt CLR, trộn trơn acid A hạt) Acid A Nghiền, rây, cân nguyên liệu CLR, HPMC, acid A, lactose monohydrat NaLS, MgSt, talc rây qua rây 180 μm Trộn hỗn hợp bột kép Trộn trơn Bộ chày cối: 18x8 mm, khối lượng viên: 980 mg, độ cứng: 16- 18 kP Dập viên Phụ lục 3.5 Sơ đồ bào chế (Bào chế viên phương pháp dập thẳng) Phụ lục Mẫu viên bào chế viên chứa thành phần vi môi trường khác Thành phần (mg/viên) CT12 CT13 CT14 CT15 Acid A 104,2 39 _ _ Natri B 23,8 89 _ _ KH2PO4 _ _ 128 124,81 K2HPO4 _ _ _ 3,19 Chú thích: Trong đó, mẫu viên bào chế viên có thành phần cố định: CLR: 500 mg; HPMC K100LV: 200 mg; HPMC K4M: 25 mg, lactose monohydrat: 52 mg; PVP K30: 30 mg; ethanol 80%: vừa đủ; NaLS: 15 mg; MgSt: 10 mg; talc: 20 mg Phụ lục Một số hình ảnh viên, cốm sau bảo quản điều kiện định CT12 CT13 CT14 CT15 2 2 Phụ lục 5.1 Màu sắc 40ºC/3 ngày mẫu viên bào chế chứa thành phần vi môi trường khác CT11.1 CT11.2 CT11.3 2 Phụ lục 5.2 Màu sắc cốm với phương pháp bào chế khác 40ºC/7 ngày CT162 CT182 CT172 Phụ lục 5.3 Màu sắc cốm chứa tỷ lệ HPMC K100LV natri alginat khác 40ºC/7 ngày CT11 CT18 2 Phụ lục 5.4 Màu sắc viên CT11 viên CT18 điều kiện 40ºC/7 ngày ... ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ DIỆU Mã sinh viên: 1701081 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN CLARITHROMYCIN 500 MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 24 GIỜ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: GS.TS Nguyễn. .. Trên giới có nhiều nghiên cứu viên nén giải phóng kéo dài chứa CLR Các cơng thức nghiên cứu bào chế viên nén CLR giải phóng kéo dài chủ yếu sử dụng tá dược kiểm soát giải phóng polyme thân nước... dạng thuốc giải phóng kéo dài chứa CLR chủ yếu nhập khẩu, chưa sản xuất nghiên cứu Vì vậy, tơi tiến hành đề tài ? ?Nghiên cứu bào chế viên nén clarithromycin 500 mg giải phóng kéo dài 24 giờ? ?? với