NGUYỄN THỊ QUYÊN TIẾP tục HOÀN THIỆN CÔNG THỨC MÀNG BAO KIỂM SOÁT GIẢI PHÓNG CHO PELLET VERAPAMIL HYDROCLORID KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược sĩ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ QUN TIẾP TỤC HỒN THIỆN CƠNG THỨC MÀNG BAO KIỂM SỐT GIẢI PHĨNG CHO PELLET VERAPAMIL HYDROCLORID KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2021 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ QUYÊN Mã sinh viên: 1601652 TIẾP TỤC HỒN THIỆN CƠNG THỨC MÀNG BAO KIỂM SỐT GIẢI PHĨNG CHO PELLET VERAPAMIL HYDROCLORID KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: ThS Phạm Văn Hùng PGS.TS Nguyễn Thị Thanh Duyên Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dược HÀ NỘI – 2021 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, em xin bày tỏ kính trọng lịng biết ơn sâu sắc đến PGS.TS Nguyễn Thị Thanh Duyên, người thầy giàu kinh nghiệm, nhiều tâm huyết, người tận tình bảo, giúp đỡ, ủng hộ tạo điều kiện tốt cho em suốt trình học tập, nghiên cứu để em hồn thành khóa luận Em xin gửi lời cảm ơn chân thành tới ThS Phạm Văn Hùng, người thầy, người anh, người trực tiếp hướng dẫn em từ ngày đồng hành em suốt q trình thực khóa luận, chia sẻ cho em kinh nghiệm học quý giá công việc sống Em xin chân thành cảm ơn thầy cô, anh chị kỹ thuật viên Bộ môn Công Nghiệp Dược Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia nhiệt tình giúp đỡ sẵn sàng tạo điều kiện giúp em hồn thành khóa luận Em xin cảm ơn người bạn thực khóa luận em nghiên cứu khoa học Bộ mơn Cơng nghiệp Dược ln khích lệ, động viên, giúp đỡ chia sẻ với em khó khăn khoảng thời gian qua Cuối cùng, em xin dành biết ơn sâu sắc tới gia đình, bố mẹ người thân u ln yêu thương vô điều kiện, ủng hộ nguồn động lực to lớn giúp em trưởng thành, vững vàng ngày hôm nay! Hà Nội, ngày 04 tháng 06 năm 2021 Sinh viên Nguyễn Thị Quyên MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ VERAPAMIL HYDROCLORID 1.1.1 Cơng thức hóa học 1.1.2 Tính chất lý hóa 1.1.3 Độ ổn định 1.1.4 Tác dụng dược lý chế 1.1.5 Một số đặc điểm dược động học 1.1.6 Chỉ định liều dùng 1.1.7 Các chế phẩm có thị trường 1.2 TỔNG QUAN VỀ PELLET VÀ PELLET GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 1.2.1 Tổng quan pellet 1.2.2 Tổng quan pellet giải phóng kéo dài 1.2.3 Một số nghiên cứu thuốc giải phóng kéo dài chứa verapamil 10 CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17 2.1 NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ 17 2.1.1 Nguyên liệu 17 2.1.2 Thiết bị 17 2.1.3 Chế phẩm đối chiếu 18 2.2 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 18 2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18 2.3.1 Phương pháp bào chế 18 2.3.2 Phương pháp đánh giá 22 2.3.3 Phương pháp xử lý số liệu trình bày kết 26 CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 27 3.1 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TIỀN CÔNG THỨC 27 3.1.1 Kết đánh giá lại phương pháp định lượng verapamil hydroclorid pellet 27 3.1.2 Kết đánh giá số đặc tính chế phẩm đối chiếu 27 3.2 XÂY DỰNG VÀ HOÀN THIỆN CƠNG THỨC MÀNG BAO CHO PELLET VERAPAMIL HYDROCLORID GIẢI PHĨNG KÉO DÀI 24 GIỜ Ở ĐIỀU KIỆN IN VITRO 31 3.2.1 Kết bào chế pellet nhân verapamil hydroclorid bao màng cách ly 31 3.2.2 Kết xây dựng công thức màng bao kiểm sốt giải phóng cho pellet verapamil hydrochlorid 33 3.2.3 Kết khảo sát lớp màng chứa dược chất 43 3.3 KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ VÀ ĐỀ XUẤT MỘT SỐ CHỈ TIÊU CHẤT LƯỢNG CHO PELLET VERAPAMIL HYDROCLORID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 48 3.3.1 Kết đánh giá pellet verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài bào chế 48 3.3.2 Kết đề xuất số tiêu chất lượng cho pellet verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài bào chế 49 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 51 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT CDH Chất diện hoạt CT Công thức DBP Dibutyl phtalat DĐVN Dược điển Việt Nam ĐHT Độ hòa tan EC Ethylcellulose EtOH Ethanol GHD Giới hạn GHT Giới hạn GPKD Giải phóng kéo dài HPTR Hệ phân tán rắn KSGP Kiểm sốt giải phóng NaLS Natri lauryl sulfat PEG Polyethylen glycol SD Standard deviation (Độ lệch chuẩn) TB Trung bình TEC Triethyl citrat USP United States Pharmacopeia (Dược điển Mỹ) VĐC Viên đối chiếu VRH Verapamil hydroclorid DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Một số biệt dược chứa verapamil hydrochlorid thị trường [27], [38] Bảng 2.1 Các nguyên liệu dùng nghiên cứu 17 Bảng 2.2 Các thiết bị dùng nghiên cứu 18 Bảng 2.3 Thành phần công thức bào chế cho 100 g pellet nhân 19 Bảng 2.4 Thành phần màng bao cách ly cho mẻ 15 g pellet 20 Bảng 2.5 Thành phần dự kiến màng bao KSGP cho mẻ 15 g 21 Bảng 2.6 Thành phần dự kiến màng bao chứa dược chất giải phóng 22 Bảng 2.7 Yêu cầu độ hòa tan pellet verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài 24 Bảng 3.1 Tóm tắt kết thẩm định tính tuyến tính 27 Bảng 3.2 Độ hòa tan pellet loại (màu vàng) VĐC 28 Bảng 3.3 Độ hòa tan pellet loại (màu trắng) VĐC 28 Bảng 3.4 Độ hịa tan VĐC mơi trường (TB ± SD, n = 3) (%) 30 Bảng 3.5 Mơ hình động học mơ tả q trình giải phóng dược chất từ VĐC 31 Bảng 3.6 Kết đánh giá số tiêu chất lượng pellet nhân 32 Bảng 3.7 Kết đánh giá số tiêu chất lượng pellet bao cách ly 32 Bảng 3.8 Công thức sơ khảo sát loại polyme tạo màng KSGP 33 Bảng 3.9 Độ hòa tan pellet bao màng KSGP CT 1, CT 2, CT 3, CT pH (%) 33 Bảng 3.10 Công thức màng bao KSGP (CT ghi lại để tiện theo dõi) 35 Bảng 3.11 Độ hòa tan pellet bao màng KSGP CT1, CT5 (%) 35 Bảng 3.12 Khảo sát ảnh hưởng chất diện hoạt 37 Bảng 3.13 Độ hòa tan pellet bao màng KSGP CT 1, CT 6, CT 7(%) 37 Bảng 3.14 Khảo sát ảnh hưởng chất hóa dẻo 38 Bảng 3.15 Độ hòa tan pellet bao màng KSGP CT 1, CT 8, CT (%) 39 Bảng 3.16 Khảo sát ảnh hưởng chất tạo kênh 41 Bảng 3.17 Độ hòa tan pellet bao màng KSGP CT 1, CT 10, CT 11 (%) 41 Bảng 3.18 Khảo sát ảnh hưởng lượng talc sử dụng 42 Bảng 3.19 Độ hòa tan pellet bao màng KSGP CT 1, CT 12 (%) 43 Bảng 3.20 Khảo sát ảnh hưởng lớp màng KSGP chứa dược chất 44 Bảng 3.21 Độ hòa tan pellet bao màng KSGP CT CT 13 (%) 45 Bảng 3.22 Công thức màng bao H1 chứa VRH bao màng KSGP 46 Bảng 3.23 Độ hòa tan pellet GPKD CT 1.1 10.1 (%) (TB ± SD, n=3) 47 Bảng 3.24 Kết đánh giá số tiêu chất lượng pellet GPKD CT 10.1 48 Bảng 3.25 Kết đánh giá mô hình giải phóng pellet GPKD CT 10.1 48 Bảng 3.26 Một số tiêu chất lượng đề xuất cho pellet VRH GPKD 49 Bảng 3.27 CT màng bao KSGP màng giải phóng nhanh chứa DC chọn 51 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo verapamil hydroclorid Hình 1.2 Đồ thị biểu diễn độ tan verapamil hydroclorid theo pH 37oC [28] Hình 1.3 Cơng thức cấu tạo (a) Eudragit RL, RS (b) Ethylcellulose 10 Hình 3.1 Hình ảnh pellet viên đối chiếu kính lúp soi 28 Hình 3.2 Độ hòa tan viên đối chiếu pH 30 Hình 3.3 Độ hòa tan pellet bao màng KSGP CT 1, CT 34 Hình 3.4 Độ hòa tan pellet bao màng KSGP CT 2, CT 34 Hình 3.5 Độ hịa tan pellet bao màng KSGP CT CT 36 Hình 3.6 Độ hịa tan pellet bao màng KSGP CT CT 37 Hình 3.7 Độ hịa tan pellet bao màng KSGP CT 1, CT 8, CT 39 Hình 3.8 Độ hịa tan pellet bao màng KSGP CT 10, CT 11 41 Hình 3.9 Độ hịa tan pellet bao màng KSGP CT 1, CT 12 43 Hình 3.10 Độ hịa tan pellet bao màng KSGP CT CT 13 45 Hình 3.11 Độ hịa tan pellet GPKD CT 1.1 VĐC 47 Hình 3.12 Độ hịa tan pellet GPKD CT 10.1 VĐC 47 ĐẶT VẤN ĐỀ Verapamil số thuốc định điều trị tăng huyết áp theo “Khuyến cáo chẩn đoán điều trị Tăng huyết áp” Hội Tim mạch học Quốc gia Việt Nam 2018 [3] Mặc dù 90% liều uống hấp thu thuốc có sinh khả dụng thấp (chỉ khoảng 20%) chuyển hóa qua gan mạnh Verapamil có động học thải trừ pha, với thời gian bán thải ngắn (2 – sau uống liều đơn) nên với dạng thuốc quy ước, người bệnh phải sử dụng – lần/ngày [2], [39], đó, việc bào chế dạng giải phóng kéo dài cần thiết để khắc phục nhược điểm thời gian bán thải ngắn thuốc, giúp giảm số lần dùng thuốc ngày, tăng tuân thủ điều trị, trì nồng độ thuốc ổn định máu, mang lại hiệu điều trị cao Ở Việt Nam, dạng thuốc giải phóng kéo dài chứa verapamil hydroclorid chưa sản xuất cịn nghiên cứu, đặc biệt dạng pellet giải phóng kéo dài Nghiên cứu gần Phạm Văn Hùng có bước tiếp cận tới dạng bào chế có đánh giá tương đồng khả giải phóng dược chất khơng pH 1,2 theo tiêu chuẩn USP 41 mà pH 4,5 6,8 để hướng tới đạt tương đồng khả giải phóng in vitro với chế phẩm đối chiếu Tuy nhiên, nghiên cứu phải kết hợp hai loại pellet nang thuốc để đạt mơ hình giải phóng mong muốn Vì vậy, chúng tơi thực đề tài “Tiếp tục hồn thiện cơng thức màng bao kiểm sốt giải phóng cho pellet verapamil hydrochlorid” với mục tiêu: Xây dựng công thức màng bao kiểm sốt giải phóng cho pellet verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài 24 điều kiện in vitro Bảng 3.23 Độ hòa tan pellet GPKD CT 1.1 10.1 (%) (TB ± SD, n=3) CT 1.1 CT 10.1 Tiêu chuẩn USP 41 Thời điểm pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8 pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8 pH 1,2 22,65 22,21 22,09 22,75 21,06 21,35 2h 10 – 25 % ±1,16 ± 2,05 ±0,86 ± 1,47 ± 2,03 ± 0,73 26,22 24,54 23,49 26,96 23,06 24,29 4h 15 – 40 % ±1,47 ± 0,98 ± 2,89 ± 3,06 ± 1,97 ± 1,24 58,73 53,22 59,60 56,28 44,58 50,77 8h 40 – 65 % ±2,43 ± 2,19 ± 2,01 ± 1,13 ± 2,64 ± 3,12 97,89± 92,30 94,43± 98,35 95,89 90,89 24h ≥ 80 % 2,12 ± 1,97 1,04 ± 0,59 ± 2,11 ± 1,52 f2 67,13 59,90 61,08 66,06 64,14 75,75 ≥ 50% 110.00 100.00 90.00 80.00 Độ hòa tan (%) 70.00 60.00 50.00 VĐC pH 1,2 VĐC pH 4,5 VĐC pH 6,8 CT 1.1 pH 1,2 CT 1.1 pH 4,5 CT 1.1 pH 6,8 GHD GHT 40.00 30.00 20.00 10.00 0.00 10 12 14 Thời gian (giờ) 16 18 20 22 24 Hình 3.11 Độ hịa tan pellet GPKD CT 1.1 VĐC 110.00 100.00 90.00 80.00 Độ hòa tan (%) 70.00 60.00 VĐC pH 1,2 VĐC pH 4,5 VĐC pH 6,8 CT 10.1 pH 1,2 CT 10.1 pH 4,5 CT 10.1 pH 6,8 GHD GHT 50.00 40.00 30.00 20.00 10.00 0.00 10 12 14 Thời gian (giờ) 16 18 20 Hình 3.12 Độ hòa tan pellet GPKD CT 10.1 VĐC 47 22 24 Kết cho thấy, CT 1.1 CT 10.1 đạt ĐHT theo tiêu chuẩn USP 41 có đồ thị ĐHT tương đồng với VĐC pH Cơng thức 10.1 có tổng hệ số f2 môi trường cao so với CT 1.1 hệ số f2 CT 10.1 nhìn chung cao đồng so với CT 1.1 Vì vậy, CT 10.1 CT cuối chọn 3.3 KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ VÀ ĐỀ XUẤT MỘT SỐ CHỈ TIÊU CHẤT LƯỢNG CHO PELLET VERAPAMIL HYDROCLORID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 3.3.1 Kết đánh giá pellet verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài bào chế Tiến hành bào chế mẻ pellet GPKD theo công thức chọn (CT 10.1) đánh giá theo phương pháp trình bày mục 2.3.2 Kết đánh giá số tiêu chất lượng pellet GPKD bào chế theo CT 10.1 trình bày bảng 3.24 Bảng 3.24 Kết đánh giá số tiêu chất lượng pellet GPKD CT 10.1 STT Chỉ tiêu Kết Tính chất Màu trắng, hình cầu gần cầu, bề mặt nhẵn Kích thước (µm) 1000 – 2000 Độ ẩm (TB ± SD, n=3) (%) 2,46 ± 0,32 Độ mài mòn (TB ± SD, n=3) 0,257 ± 0,051 (%) KLRBK (TB ± SD, n=3) 0,725 ± 0,024 (g/ml) Hàm lượng dược chất (TB ± 25,27 ± 0,61 SD, n=3) (%) Kết thử ĐHT pellet GPKD CT 10.1 trình bày bảng 3.23 Sau thử ĐHT, pellet GPKD CT 10.1 thể cấu trúc nhân – vỏ tương tự pellet loại (màu vàng) VĐC Đánh giá mô hình động học q trình giải phóng dược chất từ pellet GPKD CT 10.1 theo phương pháp trình bày mục 2.3.2.3 thu kết trình bày bảng 3.25 (chi tiết xem thêm phụ lục 3.2) Bảng 3.25 Kết đánh giá mơ hình giải phóng pellet GPKD CT 10.1 Mơi trường Mơ hình Phương trình động học pH 1,2 Mơ hình Hixson – Crowell 𝑄 = 100 × [1 − (1 − 0,030𝑡 )] pH 4,5 Mơ hình Hixson – Crowell 𝑄 = 100 × [1 − (1 − 0,024𝑡 )] pH 6,8 Mơ hình Wagner 𝑄 = 100 × (1 − 𝑒 −0,089𝑡 ) Kết cho thấy, trình giải phóng dược chất pellet GPKD CT 10.1 mơ tả tốt mơ hình Hixson – Crowell pH 1,2, pH 4,5 mơ hình Wagner pH 6,8 Kết tương đồng với kết đánh giá mơ hình giải phóng VĐC 48 Như vậy, VĐC nghiên cứu Phạm Văn Hùng kết hợp loại pellet để điều chỉnh trình giải phóng dược chất, cịn nghiên cứu tiến hành bao lớp màng chứa dược chất lên màng bao KSGP Tuy có cách tiếp cận khác VĐC kết cuối CT 10.1 đạt tiêu chuẩn ĐHT USP 41 pH 1,2, có đồ thị giải phóng pH tương đồng với VĐC q trình giải phóng dược chất mơ tả mơ hình giống pH Cả hướng tiếp cận có ưu điểm dễ dàng điều chỉnh lượng VRH thuộc phần giải phóng bào chế xong phần pellet KSGP Việc bao lớp màng chứa dược chất lên màng KSGP để tạo loại pellet GPKD 24 có ưu điểm vượt trội so với việc kết hợp loại pellet làm tăng đồng khối lượng, đồng hàm lượng phân liều, đóng nang, từ đảm bảo mơ hình giải phóng dược chất đồng Tuy nhiên, việc kết hợp loại pellet cho hiệu suất sử dụng dược chất cao q trình bao màng chứa dược chất thường có hư hao nhiều so với trình đùn – tạo cầu bào chế pellet giải phóng 3.3.2 Kết đề xuất số tiêu chất lượng cho pellet verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài bào chế Dựa kết thực nghiệm, nghiên cứu đề xuất số tiêu chất lượng cho pellet GPKD 24 theo bảng 3.26 Bảng 3.26 Một số tiêu chất lượng đề xuất cho pellet VRH GPKD STT Chỉ tiêu Yêu cầu Màu trắng trắng ngà, hình cầu gần cầu, bề Tính chất mặt nhẵn Độ ẩm (%) ≤ 4,00 Độ mài mòn (%) ≤ 0,50 KLRBK (g/mL) 0,60 – 0,80 Hàm lượng DC (%) 23 – 28 % - Trong môi trường HCl pH 1,2: Sau giờ: 10 – 25%, sau giờ: 15 – 40%, sau giờ: 40 – 65%, sau 24 giờ: ≥ 80% Độ hòa tan (%) - Trong môi trường HCl 0,1N pH 1,2, đệm citrat pH 4,5 đệm phosphat pH 6,8: đồ thị giải phóng tương đồng với VĐC Verelan® capsules nhà sản xuất Recro Gainesville LLC (f2 ≥ 50%) Nhằm hướng tới việc đưa pellet GPKD bào chế vào dạng nang cứng, công thức sơ cho 01 viên nang cứng chứa 120 mg VRH tính tốn sau: với hàm lượng dược chất 25,27%, khối lượng riêng biểu kiến 0,725 g/ml, thể tích biểu kiến 49 khối pellet GPKD chứa 120 mg VRH 0,65 ml Như vậy, lượng pellet đóng cỡ nang số 50 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận Nghiên cứu đạt mục tiêu đề ban đầu thông qua nội dung: Đã đánh giá số đặc tính chế phẩm đối chiếu Đã xây dựng hồn thiện cơng thức màng bao cho pellet VRH GPKD 24 điều kiện in vtro - Đã khảo sát ảnh hưởng số yếu tố thuộc màng bao KSGP đến khả giải phóng dược chất qua màng, gồm: ảnh hưởng loại chất tạo kênh (HPMC E5, sorbitol, lactose), ảnh hưởng loại chất hóa dẻo (DBP, TEC, PEG 400), ảnh hưởng lượng chất chống dính (talc), ảnh hưởng loại chất diện hoạt (NaLS, Tween 80) CT màng bao KSGP (cho mẻ 15 g pellet bao cách ly) chọn trình bày bảng - Đã khảo sát ảnh hưởng lớp màng chứa dược chất đến khả giải phóng dược chất, gồm: màng KSGP chứa VRH, màng giải phóng nhanh chứa VRH CT màng giải phóng nhanh chứa dược chất bao ngồi màng KSGP chọn trình bày bảng (CT cho mẻ 10 g pellet KSGP theo CT 10) Bảng 3.27 CT màng bao KSGP màng giải phóng nhanh chứa DC chọn Màng KSGP Màng giải phóng nhanh chứa DC STT Thành phần Khối lượng Thành phần Khối lượng EC N7 2,10 g HPMC E5 2,00 g Lactose monohydrat 0,35 g PEG 6000 0,50 g DBP 0,45 g VRH 1,00 g Talc 2,80 g Talc 0,50 g Nước tinh khiết ml Nước tinh khiết ml EtOH 96% 60 ml EtOH 96% 60 ml Đã đánh giá đề xuất số tiêu chất lượng cho pellet VRH GPKD: hình thức pellet, độ ẩm, độ mài mòn, khối lượng riêng biểu kiến, hàm lượng DC, độ hịa tan mơi trường HCl 0,1N pH 1,2; đệm citrat pH 4,5; đệm phosphat pH 6,8 Kiến nghị Để nghiên cứu có nhiều ý nghĩa thực tiễn hơn, nên tiếp tục tiến hành: Nghiên cứu độ ổn định pellet VRH GPKD bào chế Nâng quy mô bào chế pellet VRH GPKD ứng dụng để bào chế viên nang chứa pellet VRH GPKD 51 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Bộ môn Bào chế Trường Đại học Dược Hà Nội (2005), Một số chuyên đề bào chế đại, Nhà xuất Y học, trang 51-84, 85-113, 132-157 Bộ Y tế (2015), "Dược thư Quốc gia Việt Nam", trang 1465-1467 Hội Tim mạch học quốc gia Việt Nam (2018), "Khuyến cáo chẩn đoán điều trị tăng huyết áp" Phạm Văn Hùng (2020), Nghiên cứu bào chế pellet verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài, Luận văn Thạc sĩ, Trường Đại Học Dược Hà Nội Tiếng Anh Anepu S., Duppala L., Pratyusha P.V (2015), "Development of hydrophobic carriers based tablets for sustained release of verapamil", J Rev Pure Appl Pharmacol Sci, 5, pp 125-134 ASEAN (2015), Asean guideline for the conduct of bioequivalence study Aulton M.E et al (2017), Aulton's Pharmaceutics: The Design and Manufacture of Medicines, Elsevier Health Sciences, pp 587 Bashir I et al (2014), "Formulation and in-vitro bioequivalence evaluation of verapamil hydrochloride matrix tablets with Calan R", International Current Pharmaceutical Journal, 3(6), pp 286-290 Bodmeier R et al (1996), "The influence of buffer species and strength on diltiazem HC1 release from beads coated with the aqueous cationic polymer dispersions, Eudragit RS, RL 30D", Pharmaceutical research, 13(1), pp 52-56 10 British Pharmacopoeia Commission (2020), "The British Pharmacopoeia 2020" 11 Brittain.H.G (2004), "Profiles of Drug Substances, Excipients and Related Methodology" 12 Costa P Lobo J.M.S (2001), "Modeling and comparison of dissolution profiles", European journal of pharmaceutical sciences, 13(2), pp 123-133 13 Dashevsky A et al (2004), "pH-independent release of a basic drug from pellets coated with the extended release polymer dispersion Kollicoat® SR 30 D and the enteric polymer dispersion Kollicoat® MAE 30 DP", European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics, 58(1), pp 45-49 14 Fahier J (2016), Polymeric controlled release film coatings, Université du Droit et de la Santé-Lille II 15 Felton L.A (2016), Aqueous polymeric coatings for pharmaceutical dosage forms, CRC Press, pp 178-192, 197-199 16 Glatting G et al (2007), "Choosing the optimal fit function: comparison of the Akaike information criterion and the F‐test", Medical physics, 34(11), pp 4285-4292 17 Jagadale N.D (2010), "Formulation development and evaluation of sustained release pellets of verapamil HCl" 18 Jarray A., Gerbaud V., Hemati G (2016), "Polymer-plasticizer compatibility during coating formulation: A multi-scale investigation", Progress in Organic Coatings, 101, pp 195-206 19 Jawed S., Sorathiya A., Srivastava A.K (2017), "Floating controlled drug delivery system of verapamil loaded Microballoons", The Pharma Innovation, 6(2, Part B), pp 85 20 Lavanya K Senthil V., Rathi V., (2011), "Pelletization technology: a quick review", International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 2(6), pp 1337 21 Nguyen Chien et al (2012), "Verapamil sustained release: New formulation and convolution", Pharmaceutical development and technology, 17(2), pp 148-157 22 Padhee K et al (2011), "Design and development of Multiple-Unit, Extended release drug delivery system of Verapamil HCL by Pelletization Technique", Int J Drug Dev & Res, 3(3), pp 118-125 23 Ratul D et al (2013), "Pellets and pelletization techniques: A critical review", Int Res J Pharm, 4(4), pp 90-95 24 Rowe R C., Sheskey P., Quinn M (2009), Handbook of pharmaceutical excipients, Libros Digitales-Pharmaceutical Press, pp.346, 385, 718 25 Sathish U et al (2013), "Overview on controlled release dosage form", System, 7(8), pp 51-60 26 Schultz P., Tho I, Kleinebudde P (1997), "A new multiparticulate delayed release system.: Part II: Coating formulation and properties of free films", Journal of controlled release, 47(2), pp 191-199 27 Snow E.K (2017), Ahfs Drug Information 2017, American Society of Health-System Pharmacists, pp 2066 28 Streubel A et al (2000), "pH-independent release of a weakly basic drug from waterinsoluble and-soluble matrix tablets", Journal of controlled release, 67(1), pp 101110 29 Tang E.S.K, Chan L W, Heng P.W (2005), "Coating of multiparticulates for sustained release", American Journal of Drug Delivery, 3(1), pp 17-28 30 Teng O.K (2006), Influence of additives on ethylcellulose coatings, National University of Singarpore, pp 23-28 31 Thakral S et al (2013), "Eudragit: A technology evaluation", Expert Opin Drug Deliv, 10(1), pp 134-149 32 The United States Pharmacopeial Convention (2018), "The United States Pharmacopeia 41", pp 5768-5780 33 Wan L.S.C., Lai W.F (1993), "The influence of antitack additives on drug release from film-coated granules", International journal of pharmaceutics, 94(1-3), pp 39-47 34 Wasilewska K., Winnicka K (2019), "Ethylcellulose–a pharmaceutical excipient with multidirectional application in drug dosage forms development", Materials, 12(20), pp 3386 35 Xie F (2015), "In vitro dissolution similarity factor (f2) and in vivo bioequivalence criteria, how and when they match? Using a BCS class II drug as a simulation example", European Journal of Pharmaceutical Sciences, 66, pp 163-172 36 Zoubari M G (2015), "Water-insoluble polymers as binders for controlled release matrix and reservoir pellets" 37 Yoshida M I et al (2010), "Thermal Analysis Applied to Verapamil Hydrochloride Characterization in Pharmaceutical Formulations", Molecules, 15, pp 2439-2452 Website 38 Cục quản lý dược (2020), "Ngân hàng liệu ngành dược", https://www.drugbank.vn/, (truy cập gần lúc 8h00 ngày 24/05/2021) 39 Ngân hàng liệu ngành Dược https://go.drugbank.com/drugs/DB00661, (truy cập gần lúc 17h00 ngày 20/05/2021) 40 Trang Thông tin điện tử Thư viện Y khoa Quốc gia Hoa Kỳ Dailymed (2021), https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=fd1b433f-1895-4af0-9d1f3901c6d34c20, (truy cập gần lúc 10h00 ngày 01/06/2021) Phụ lục PHỤ LỤC MỘT SỐ KẾT QUẢ TRONG XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG VERAPAMIL HYDROCLORID BẰNG QUANG PHỔ HẤP THỤ TỬ NGOẠI Phụ lục MỘT SỐ KẾT QUẢ TRONG XÂY DỰNG CÔNG THỨC PELLET NHÂN VÀ PELLET BAO CÁCH LY Phụ lục MỘT SỐ KẾT QUẢ TRONG XÂY DỰNG CÔNG THỨC PELLET VRH GPKD PL.1 Phụ lục MỘT SỐ KẾT QUẢ TRONG XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG VERAPAMIL HYDROCLORID BẰNG QUANG PHỔ HẤP THỤ TỬ NGOẠI 1.1 CÁCH CHUẨN BỊ MẪU TRONG XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG VERAPAMIL HYDROCLORID - Dung dịch đệm HCl pH 1,2: hòa tan 8,5 mL acid hydrocloric đặc nước tinh khiết vừa đủ 1000 mL - Dung dịch đệm citrat 0,1 M pH 4,5: hòa tan 9,87 gam acid citric khan 15,59 gam natri citrat dihydrat nước tinh khiết vừa đủ 1000 mL - Dung dịch đệm phosphat 0,1 M pH 6,8: hòa tan 6,805 g kali dihydrophosphat 0,896 g natri hydroxyd nước tinh khiết vừa đủ 1000 mL 1.2 KẾT QUẢ THẨM ĐỊNH TÍNH TUYẾN TÍNH pH 1,2 Nồng độ VRH (μg/mL) 1,0100 2,0200 5,0500 10,1000 20,2000 30,3000 40,4000 50,5000 Bảng PL.1 Kết thẩm định tính tuyến tính pH 4,5 pH 6,8 Độ hấp Nồng độ VRH Độ hấp Nồng độ VRH thụ (μg/mL) thụ (μg/mL) 0,0133 1,0110 0,0117 1,0020 0,0317 2,0220 0,0200 2,0040 0,0677 5,0550 0,0513 5,0100 0,1233 10,1100 0,1137 10,0200 0,2280 20,2200 0,2197 20,0400 0,3567 30,3300 0,3367 30,0600 0,4537 40,4400 0,4545 40,0800 0,5847 50,5500 0,5787 50,1000 (a) (b) PL.2 Độ hấp thụ 0,0117 0,0230 0,0563 0,1103 0,2237 0,3447 0,4410 0,5723 (c) Hình PL.1 Mối quan hệ độ hấp thụ nồng độ verapamil hydroclorid dung dịch (Ghi chú: pH 1,2 (a), pH 4,5 (b), pH 6,8 (c)) PL.3 Phụ lục MỘT SỐ KẾT QUẢ TRONG XÂY DỰNG CÔNG THỨC PELLET NHÂN VÀ PELLET BAO CÁCH LY Bảng PL.2 Kết thử ĐHT pellet nhân (TB ± SD, n = 3) (%) Độ hòa tan (%) Thời điểm STT (phút) pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8 10 89,10±0,86 86,25±1,69 76,87±2,45 20 98,63±0,89 96,82±1,05 85,73±0,63 30 100,22±0,89 98,87±0,78 92,41±1,46 45 100,12±1,92 100,40±2,06 93,98±0,91 60 101,90±0,22 100,01±0,24 94,92±1,41 90 100,08±1,09 101,02±0,93 95,33±1,47 Bảng PL.3.Kết thử ĐHT pellet bao cách ly (TB ± SD, n = 3) (%) Thời điểm (phút) 10 20 30 45 60 120 Độ hòa tan (%) pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8 95,56±1,10 99,83±0,78 96,37±0,42 95,08±3,72 93,61±0,68 95,77±1,93 63,60±3,36 92,51±0,18 97,72±0,94 98,26±0,69 96,88±1,49 98,71±1,43 76,99±2,77 90,95±1,80 94,20±0,37 95,44±0,99 96,04±0,83 96,00±1,56 PL.4 Phụ lục MỘT SỐ KẾT QUẢ TRONG XÂY DỰNG CƠNG THỨC PELLET GPKD 3.1 MỘT SỐ HÌNH ẢNH PELLET BAO KSGP (a) (b) (c) Hình PL.2 Hình ảnh pellet bao KSGP (a): hình ảnh bề mặt; (b): hình ảnh mặt cắt ngang; (c): hình ảnh sau thử hịa tan 3.2 KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ MƠ HÌNH ĐỘNG HỌC GIẢI PHÓNG DƯỢC CHẤT CỦA VĐC VÀ PELLET GPKD CT 10.1 Bảng PL.4 Kết đánh giá mơ hình động học giải phóng dược chất từ VĐC CT 10.1 theo giá trị AIC R2hc VĐC CT 10.1 Mơ hình AIC R hc AIC R2hc pH 1,2 29,6616 0,7445 28,6047 0,7878 Mơ hình bậc pH 4,5 25,1482 0,8941 25,3568 0,9056 pH 6,8 28,8553 0,6834 27,6787 0,8029 pH 1,2 19,2570 0,9810 20,7751 0,9700 Mơ hình bậc pH 4,5 14,7598 0,9921 22,4079 0,9548 (Wagner) pH 6,8 16,4727 0,9857 18,6875 0,9792 pH 1,2 16,2682 0,9918 21,6725 0,9659 Weibull pH 4,5 14,7510 0,9928 23,2428 0,9494 pH 6,8 17,1588 0,9845 20,4799 0,9703 pH 1,2 22,5121 0,9572 22,5991 0,9527 Higuchi pH 4,5 23,1165 0,9363 28,1174 0,8121 pH 6,8 17,7394 0,9803 22,1555 0.9505 pH 1,2 10,5905 0,9978 18,2254 0,9842 Hixson - Crowell pH 4,5 12,5881 0,9954 19,6466 0,9774 pH 6,8 20,8058 0,9577 18,9439 0,9778 3.3 CÁCH TÍNH LƯỢNG DƯỢC CHẤT CẦN ĐƯA LÊN MÀNG BAO NGỒI MÀNG KIỂM SỐT GIẢI PHĨNG ➢ Điều kiện cần Điều kiện cần để áp dụng cách tính để tính tốn tỷ lệ VRH cần đưa vào PL.5 lớp màng hệ phân tán rắn bao ngồi màng KSGP là: đồ thị giải phóng pellet KSGP có hình dạng tương tự đồ thị giải phóng VĐC, nằm phía khơng cắt đồ thị giải phóng VĐC ➢ Cơng thức tính Đặt x (mg) khối lượng VRH cần đưa lên lớp màng giải phóng nhanh chứa dược chất Khối lượng VRH nằm dạng pellet KSGP là: m – x (mg) Với m (mg) tổng khối lượng VRH công thức thiết kế Vì VRH lớp màng giải phóng nhanh giải phóng hồn tồn dược chất trước đầu nên khối lượng VRH màng hòa tan thời điểm lấy mẫu (từ trở đi) x (mg) Khối lượng VRH hòa tan từ dạng pellet KSGP là: (m – x).Kt (với Kt độ hòa tan riêng phần pellet KSGP thời điểm t (%)) Tổng lượng VRH nằm pellelt KSGP màng bao chứa dược chất hòa tan thời điểm t là: x + (m – x).Kt ĐHT pellet GPKD thời điểm t là: 𝐐𝐭 = 𝐱 + (𝐦 − 𝐱 ) 𝐊 𝐭 𝐦 Với giá trị m xác định trước, Kt thu từ thử nghiệm ĐHT riêng phần pellet KSGP, cần tìm x để giá trị ĐHT Qt pellet GPKD thỏa mãn giới hạn cần đạt PL.6 ... TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ QUYÊN Mã sinh viên: 1601652 TIẾP TỤC HOÀN THIỆN CƠNG THỨC MÀNG BAO KIỂM SỐT GIẢI PHĨNG CHO PELLET VERAPAMIL HYDROCLORID KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng... hình giải phóng mong muốn Vì vậy, chúng tơi thực đề tài ? ?Tiếp tục hồn thiện cơng thức màng bao kiểm sốt giải phóng cho pellet verapamil hydrochlorid” với mục tiêu: Xây dựng cơng thức màng bao kiểm. .. cơng thức màng bao kiểm sốt giải phóng cho pellet verapamil hydrochlorid 3.2.2.1 Khảo sát sơ loại polyme tạo màng bao kiểm sốt giải phóng Pellet VRH bao cách ly đạt tiêu chuẩn đề xuất [4] bao màng