TRẦN KHÁNH LY NGHIÊN cứu xây DỰNG CÔNG THỨC MÀNG BAO TAN tại RUỘT của VIÊN nén NATRI DICLOFENAC KHOÁ LUẬN tốt NGHIỆP dược sĩ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN KHÁNH LY Mã sinh viên: 1701352 NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC MÀNG BAO TAN TẠI RUỘT CỦA VIÊN NÉN NATRI DICLOFENAC KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: ThS Bùi Thị Lan Phương Nơi thực hiện: Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia HÀ NỘI - 2022 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, em xin bày tỏ kính trọng, ngưỡng mộ lịng biết ơn sâu sắc tới thầy GS.TS Nguyễn Ngọc Chiến, người thầy giàu kinh nghiệm, giàu tâm huyết, định hướng nghiên cứu chia sẻ cho em nhiều kinh nghiệm quý báu, tạo điều kiện tốt cho em từ ngày đầu nghiên cứu khoa học suốt q trình thực khóa luận Em xin chân thành cảm ơn thầy ThS Trần Ngọc Bảo, người thầy vô nhiệt huyết với khoa học, trực tiếp hướng dẫn, đưa nhiều ý tưởng hay giải đáp thắc mắc mà em gặp phải q trình thực khóa luận Tiếp theo, em xin gửi lời cảm ơn chân thành tới chị ThS Bùi Thị Lan Phương, người chị ln tràn đầy lượng, nhiệt tình hướng dẫn, cho em nhiều học kinh nghiệm quý giá ln động viên tinh thần để em hồn thành khóa luận Em xin cảm ơn anh chị cán bộ, kỹ thuật viên Viện công nghệ Dược phẩm quốc gia, Bộ môn Công nghiệp Dược, Bộ mơn Vật lý- Hóa lý, Bộ mơn Thực vật sẵn sàng tạo điều kiện giúp đỡ em q trình thực khố luận Em xin gửi lời tri ân sâu sắc đến gia đình bạn bè ln ln bên hỗ trợ, ủng hộ động viên em suốt trình học tập nghiên cứu Cuối cùng, em xin trích câu nói người anh mà em ngưỡng mộ: “Nếu dành thời gian cho nghĩa họ dành phần đời họ cho rồi” Em thực biết ơn gặp gỡ, chia sẻ góp ý người giúp em ngày trưởng thành hồn thiện thân Hà Nội, ngày 20 tháng 06 năm 2022 Sinh viên Trần Khánh Ly MỤC LỤC _Toc109055348_Toc109055349 DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ DANH MỤC CÁC BẢNG ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan màng bao phim 1.1.1 Thành phần màng bao phim 1.1.2 Giới thiệu công nghệ nano màng bao nano (nano-coating) 1.2 Tổng quan màng bao ruột số polyme bao tan ruột 1.2.1 Mục đích thiết kế màng bao tan ruột 1.2.2 Một số loại polyme bao tan ruột 1.2.3 Polyme có khả phân hủy sinh học (Biodegradable polyme) 1.3 Tổng quan alginat 1.3.1 Nguồn gốc công thức cấu tạo 1.3.2 Ứng dụng alginat bào chế hệ phân phối thuốc 1.3.3 Đặc điểm, tính chất natri alginat liên quan đến bào chế màng bao tan ruột 1.3.4 Ưu, nhược điểm natri alginat bào chế màng bao tan ruột 10 1.3.5 Một số nghiên cứu màng bao sử dụng natri alginat 11 1.4 Tổng quan dược chất 12 1.4.1 Natri diclofenac 12 1.4.2 Thiamin nitrat (Thiamin) 13 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14 2.1 Nguyên vật liệu thiết bị 14 2.1.1 Nguyên vật liệu 14 2.1.2 Thiết bị 14 2.2 Nội dung nghiên cứu 15 2.3 Phương pháp nghiên cứu 15 2.3.1 Xây dựng công thức màng bao 15 2.3.2 Phương pháp đánh giá 18 2.3.3 Ứng dụng màng bao vào bào chế viên natri diclofenac 22 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 25 3.1 Kết xây dựng đường chuẩn định lượng dược chất phương pháp đo quang 25 3.2 Kết khảo sát xây dựng công thức màng bao 25 3.2.1 Kết khảo sát yếu tố thuộc công thức màng bao 25 3.2.2 Kết khảo sát ảnh hưởng nano lipid 29 3.2.3 Kết khảo sát ảnh hưởng tác nhân tạo gel 34 3.2.4 Kết khảo sát bề dày màng bao 36 3.2.5 Kết đánh giá số đặc tính khác màng bao 38 3.3 Kết ứng dụng màng bao vào bào chế viên natri diclofenac bao tan ruột 40 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 43 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu Nghĩa đầy đủ (tên Tiếng Anh) ACS Alcol cetostearylic AS Acid stearic CaCl2 Calci clorid CT Công thức D/N Dầu nước DC Dược chất DĐVN V Dược điển Việt Nam V G Acid L-guluronic KHV Kính hiển vi KT Kích thước KTTP Kích thước tiểu phân M Acid D-mannuronic NaAlg Natri alginat NaD Natri diclofenac PDI Chỉ số đa phân tán (Polydispersity index) SD Độ lệch chuẩn (Standard deviation) TB Trung bình TDKMM Tác dụng khơng mong muốn USP Dược điển Mỹ (United States Pharmacopeia) kl/tt Khối lượng thể tích DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cấu trúc hóa học polyme phân hủy sinh học Hình 1.2 Cấu trúc alginat: (a) cấu trúc chuỗi (b) phân bố khối Hình 1.3 Công thức phân tử natri diclofenac 12 Hình 1.4 Cơng thức phân tử Thiamin nitrat 13 Hình 3.1 Đồ thị thử hòa tan giai đoạn acid khảo sát tỉ lệ talc 26 Hình 3.2 Đồ thị đánh giá khả trương nở viên bao môi trường acid khảo sát tỉ lệ talc 26 Hình 3.3 Đồ thị thử hòa tan giai đoạn acid khảo sát chất hóa dẻo 28 Hình 3.4 Đồ thị đánh giá khả trương nở viên bao mơi trường acid khảo sát chất hóa dẻo 29 Hình 3.5 Đồ thị thử hòa tan giai đoạn acid khảo sát loại lipid 31 Hình 3.6 Đồ thị đánh giá khả trương nở viên bao môi trường acid khảo sát loại lipid 31 Hình 3.7 Đồ thị thử hịa tan giai đoạn acid khảo sát KTTP nano lipid 33 Hình 3.8 Đồ thị đánh giá khả trương nở viên bao môi trường acid khảo sát KTTP nano lipid 33 Hình 3.9 Đồ thị thử hịa tan giai đoạn acid khảo sát chất tạo gel 35 Hình 3.10 Đồ thị đánh giá khả trương nở viên bao môi trường acid khảo sát chất tạo gel 35 Hình 3.11 Đồ thị thử hịa tan giai đoạn acid khảo sát bề dày màng bao 37 Hình 3.12 Đồ thị đánh giá khả trương nở viên bao môi trường acid khảo sát bề dày màng bao 37 Hình 3.13 Hình thái bề mặt viên bao KHV soi nổi: bên trái CT F4, bên phải CT A6 38 Hình 3.14 Phân bố thành phần rắn màng bao quan sát KHV: bên trái CT F4, bên phải CT A6 38 Hình 3.15 Hình thái bề mặt viên bao: hình ảnh SEM CT F4 (A) CT A6 (B), dựng cấu trúc 3D cho bề mặt viên CT F4 (C) CT A6 (D) 39 Hình 3.16 Phổ FT-IR natri alginat màng bao 40 Hình 3.17 Đồ thị thử hòa tan khảo sát màng natri alginat viên diclofenac 41 Hình 3.18 Đồ thị đánh giá khả trương nở viên bao môi trường acid khảo sát khảo sát màng bao natri alginat viên diclofenac 41 DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1 Nguyên vật liệu dùng nghiên cứu 14 Bảng 2.2 Công thức màng bao khảo sát chất hóa dẻo chất chống dính 15 Bảng 2.3 Công thức màng bao khảo sát ảnh hưởng nano lipid 16 Bảng 2.4 Công thức màng bao khảo sát ảnh hưởng tác nhân tạo gel 17 Bảng 3.1 Các công thức khảo sát tỉ lệ talc 25 Bảng 3.2 Kết thử độ rã độ hòa tan khảo sát tỉ lệ talc 26 Bảng 3.3 Các công thức khảo sát chất hóa dẻo 28 Bảng 3.4 Kết thử độ rã độ hòa tan khảo sát chất hóa dẻo 28 Bảng 3.5 Các công thức khảo sát loại lipid 30 Bảng 3.6 Đánh giá KTTP PDI hệ nano khảo sát loại lipid 30 Bảng 3.7 Kết thử độ rã độ hòa tan khảo sát loại lipid 30 Bảng 3.8 Các cơng thức khảo sát kích thước nano lipid 32 Bảng 3.9 Đánh giá KTTP PDI hệ nano khảo sát ảnh hưởng KT nano 32 Bảng 3.10 Kết thử độ rã độ hòa tan khảo sát KTTP nano lipid 32 Bảng 3.11 Các công thức khảo sát ảnh hưởng tác nhân tạo gel 34 Bảng 3.12 Kết thử độ rã độ hòa tan khảo sát tác nhân tạo gel 34 Bảng 3.13 Kết thử độ rã độ hòa tan khảo sát bề dày màng bao 36 Bảng 3.14 Kết thử độ bền kéo màng bao 39 Bảng 3.15 Kết thử khả chống ẩm màng bao 40 Bảng 3.16 Kết thử độ rã khảo sát màng bao NaAlg viên NaD 40 Bảng 4.1 Công thức bao tối ưu 43 ĐẶT VẤN ĐỀ Việc sử dụng polyme tự nhiên dẫn xuất chúng hệ phân phối thuốc lĩnh vực nghiên cứu hấp dẫn mặc cho đời nhiều loại polyme tổng hợp Polyme tự nhiên, đặc biệt loại polyme có khả phân hủy sinh học (biodegradable polymers) đánh giá cao tương thích với thể thân thiện với mơi trường q trình sản xuất Trong đó, natri alginat coi polyme phân hủy sinh học, tá dược có nguồn gốc tự nhiên, có tính sinh học cao, đặc biệt có khả tạo gel acid không tan môi trường acid dịch vị Ứng dụng tính chất này, natri alginat phối hợp để bào chế màng bao tan ruột nhằm bảo vệ dược chất khỏi ảnh hưởng acid dịch vị để tránh tác động bất lợi dược chất lên dày Do đó, sử dụng natri alginat để làm màng bao tan ruột hướng tiếp cận hứa hẹn nhiều tiềm Ứng dụng công nghệ nano dược phẩm ngày phát triển, trong màng bao nano hướng nghiên cứu đáng quan tâm Màng bao nano bào chế kết hợp với hệ tiểu phân nano cải tiến số đặc tính bề mặt, tăng khả kiểm sốt giải phịng dược chất (thậm chí tạo chức mới) Ngồi ra, tiểu phân nano giúp thay đổi đặc tính bề mặt nhằm tăng độ bền học cho viên Từ thơng tin tìm hiểu trên, nhóm nghiên cứu định thực đề tài "Nghiên cứu xây dựng công thức màng bao tan ruột cho viên nén natri diclofenac" với mục tiêu: (1) Xây dựng công thức màng bao natri alginat đánh giá số đặc tính màng (2) Ứng dụng bào chế viên nén natri diclofenac bao tan ruột CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan màng bao phim Bao phim trình tạo lớp màng mỏng đồng bao gồm polyme, chất hóa dẻo, chất màu chất phụ khác bề mặt viên, hạt, pellet, tiểu phân Lớp bao phim mỏng, từ 10 – 100 µm Bao viên nhằm mục đích sau: - Che dấu mùi vị dược chất - Bảo vệ dược chất, tránh yếu tố tác động ngoại môi như: độ ẩm, ánh sáng, oxy khơng khí , làm tăng độ ổn định chế phẩm - Tăng khả phân biệt, tránh nhầm lẫn khơng q trình sản xuất mà cịn cho người sử dụng - Thuận lợi q trình đóng gói khơng gây bẩn thiết bị, nhiễm chéo bay bụi - Cải thiện hình thức viên, tăng độ cứng cho viên - Kiểm sốt giải phóng dược chất: bao tan ruột, bao giải phóng dược chất kéo dài, giải phóng tới đại tràng [1] 1.1.1 Thành phần màng bao phim Thành phần công thức màng bao điển hình gồm có: - Polyme: thành phần màng bao, tùy theo mục đich sử dụng chia thành ba nhóm: bao bảo vệ, bao tan ruột bao kiểm soát giải phóng dược chất + Polyme dùng bao bảo vệ: hydroxy propyl methyl celulose (HPMC), hydroxy propyl celulose (HPC), hydroxy ethyl celulose (HEC), Eudragit E, alcol polyvinylic (PVA) + Polyme dùng để bao tan ruột: celulose acetat phtalat (CAP), polyvinyl acetat phtalat (PVAP), hydroxylpropyl methylcelulose phtalat (HPMCP), shellac, Eudragit L, Eudragit S, zein + Polyme dùng bao kéo dài giải phóng dược chất: ethyl celulose (EC), Eudragit RL, RS - Chất hóa dẻo: có tác dụng làm tăng độ dẻo màng bao, chống nứt vỡ tăng độ bám dính màng bao vào nhân bao - Chất màu: làm tăng vẻ đẹp cho sản phẩm, dễ dàng phân biệt sản phẩm, cản sáng để tăng độ ổn định thuốc - Chất rắn vô cơ: cải thiện màu sắc màng bao, chống dính bao tăng độ dày màng bao, giảm lượng polyme cần sử dụng - Dung mơi: dung mơi hịa tan phân tán polyme chất khác để thu màng bao liên tục, nhẵn có độ bền thích hợp Dung mơi nước dung mơi hữu Tuy nhiên, ngày có xu hướng hướng đến sử dụng dung mơi nước an tồn thân thiện với mơi trường Vì vậy, người ta tìm kiếm polyme tan nước, bào chế dịch bao dạng giả nhựa (pseudolatex) với polyme khơng tan nước Pseudolatex nước có số ưu điểm polyme hịa tan dung mơi hữu cơ, bao gồm độ nhớt phun thấp hơn, tải chất rắn cao hơn, tốc độ phun cao hơn, khơng có vấn đề bay dung mơi, độc tính cháy nổ [1], [16] Một số công ty dược phẩm sản xuất công thức bao riêng họ, nhiều cơng ty khác thay vào mua bột có cơng thức đầy đủ lý tiết kiệm chi phí, cải thiện hiệu tính quán sản phẩm [22] 1.1.2 Giới thiệu công nghệ nano màng bao nano (nano-coating) Công nghệ nano lĩnh vực liên quan đến nghiên cứu ứng dụng vật liệu có kích thước cực nhỏ (10 – 100 nm), dựa vào tính chất khác biệt vật liệu kích thước so với kích thước thơng thường hợp chất ứng dụng cho tất lĩnh vực khác vật lý, hóa học, dược học, y học, sinh học [5], [24] Tỉ lệ diện tích bề mặt thể tích lớn thường thấy vật liệu nano ảnh hưởng tương tác vật lý, hóa học quy mơ nano đóng vai trị quan trọng thuộc tính tổng thể hệ nano Các yếu tố cung cấp chức khác sản phẩm có cho phép phân tán chất khơng tan nước (ví dụ acid béo, alcol béo ), tăng tính ổn định, cho phép phân phối tới đích giải phóng có kiểm sốt chất có hoạt tính sinh học Ứng dụng cơng nghệ nano dược phẩm ngày phát triển đa dạng, màng bao nano hướng nghiên cứu mẻ đáng quan tâm Màng bao nhằm cải thiện đặc tính bề mặt (ví dụ: độ bền khă chống mài mòn), đồng thời bảo vệ sản phẩm bao bên Màng bao nano bào chế thơng qua quy trình kiểm sốt cấp độ nano cải tiến số đặc tính bề mặt, chí tạo chức [24] Các nguyên liệu ứng dụng bào chế hệ nano nên nguyên liệu tương hợp sinh học có khả phân hủy sinh học để tránh nguy tích lũy thể Các polyme phân hủy sinh học (ví dụ alginat, pectin, chitosan, zein ) lipid không độc với thể, có cấu tạo gần giống với lipid sinh lý (ví dụ glyceryl monostearat, acid stearic, cholesterol ) lựa chọn xu hướng tương lai ngành dược phẩm Do đó, với CT A6 bao lên viên nhân có chứa dược chất dễ tan mơi trường acid dày thiamin độ dày màng bao nên từ 12,5 % trở lên để đáp ứng yêu cầu màng bao tan ruột 3.2.5 Kết đánh giá số đặc tính khác màng bao ➢ Hình thái đặc điểm màng Viên bao có màu vàng Quan sát sơ kính hiển vi soi thấy viên bao màng NaAlg không kết hợp nano lipid (CT F4) có bề mặt sần sùi, viên bao màng NaAlg kết hợp nano lipid (CT A6) có bề mặt nhẵn bóng (hình 3.13) Hình 3.13 Hình thái bề mặt viên bao KHV soi nổi: bên trái CT F4, bên phải CT A6 Soi màng bao kính hiển vi, thấy thành phần rắn màng bao CT F4 có xu hướng tụ thành đám, phân bố tiểu phân rắn lại quan sát thấy CT A6 (hình 3.14) Điều giải thích cho khác biệt hình thái bề mặt viên bao Hình 3.14 Phân bố thành phần rắn màng bao quan sát KHV: bên trái CT F4, bên phải CT A6 Hình ảnh chụp SEM (hình 3.15) cho thấy bề mặt viên CT F4 có góc cạnh mức độ lồi lõm quan sát rõ, cịn bề mặt viên CT A6 góc cạnh, lồi lõm đồng 38 Dựng cấu trúc 3D mơ bề mặt viên Hình D cho thấy phân bố cấu trúc hơn, hình C phân bố khơng Như vậy, hình ảnh 3D giải thích cho mức độ nhẵn bề mặt viên quan sát Ngoài ra, từ ảnh chụp SEM quan sát thấy hạt nano lipid có kích thước khoảng 200 nm bề mặt viên CT A6 Hình 3.15 Hình thái bề mặt viên bao: hình ảnh SEM CT F4 (A) CT A6 (B), dựng cấu trúc 3D cho bề mặt viên CT F4 (C) CT A6 (D) ➢ Độ bền học Việc kết hợp NaAlg với nano lipid làm tăng độ giãn dài đứt giảm độ bền kéo Rõ ràng việc kết hợp với nano lipid cải thiện đặc tính chức màng phim alginat Điều đan xen hạt nano lipid chuỗi polyme làm giảm tương tác liên phân tử chúng, dẫn đến tăng tính linh động lớp phân tử Bảng 3.14 Kết thử độ bền kéo màng bao Công thức Độ bền kéo (kN.m-2) F4 85,33 ± 1,15 A6 32,67 ± 1,53 ➢ Khả chống ẩm màng bao Kết thử khả chống ẩm màng bao điều kiện ẩm 75% cho thấy sử dụng alginat làm màng bao có khả chống ẩm cho viên Sau ngày, độ tăng khối lượng màng nhỏ 0,5 % Màng bao NaAlg kết hợp với nano lipid có khả chống ẩm tốt màng bao không kết hợp nano lipid 39 Bảng 3.15 Kết thử khả chống ẩm màng bao Công thức % KL tăng lên F4 0,49 % A6 0,14 % ➢ Phổ hồng ngoại IR: Hình 3.16 Phổ FT-IR natri alginat màng bao Nhận xét: Kết phổ IR NaAlg cho thấy dải hấp thụ quan trọng liên quan đến nhóm hydroxyl, ete carboxylic Liên kết O-H có đỉnh hấp thụ khoảng 3000 – 3600 cm-1, liên kết C-H có đỉnh hấp thụ khoảng 2920 – 2850 cm-1, đỉnh hấp thụ dải 1649 - 1460 cm-1 ion muối carboxylic Các đỉnh xuất phổ CT F4 A6, cho thấy có mặt NaAlg, tức màng bao dựa khung NaAlg Kết luận: Sau khảo sát yếu tố ảnh hưởng đến màng bao đánh giá số đặc tính màng, lựa chọn CT A6 công thức bao tối ưu với bề dày màng bao 12,5 % cho viên nén thiamin nitrat bao tan ruột 3.3 Kết ứng dụng màng bao vào bào chế viên natri diclofenac bao tan ruột Sau khảo sát yếu tố ảnh hưởng đến đặc tính khả kháng acid màng bao NaAlg viên mẫu thiamin, lựa chọn công thức F4 A6 bao lên viên NaD để đánh giá viên, đồng thời so sánh viên bao màng NaAlg kết hợp nano lipid (CT A6) với viên bao màng NaAlg không kết hợp nano lipid (CT F4) Kết thử nghiệm trình bày bảng 3.16 hình 3.16, 3.17 Bảng 3.16 Kết thử độ rã khảo sát màng bao NaAlg viên NaD Công thức F4 40 A6 Độ rã môi Không rã Không rã Độ rã môi 11 phút 55,7 giây ± phút 43,3 giây ± trường đệm pH 6,8 50,52 giây 29,28 giây trường HCl 0,1 N 120 % NaD giải phóng 100 80 60 F4 40 A6 20 -20 30 60 90 120 150 180 Thời gian (phút) Khả trương nở (%) Hình 3.17 Đồ thị thử hịa tan khảo sát màng natri alginat viên diclofenac 35.00 30.00 25.00 20.00 15.00 10.00 5.00 0.00 F4 A6 30 60 90 Thời gian (phút) 120 Hình 3.18 Đồ thị đánh giá khả trương nở viên bao môi trường acid khảo sát khảo sát màng bao natri alginat viên diclofenac Nhận xét: - Thử độ rã viên NaD bao NaAlg giai đoạn acid màng bao nguyên vẹn, không bị rạn nứt, sang giai đoạn đệm pH 6,8, viên rã 12 phút, đạt yêu cầu tiêu độ rã viên bao tan ruột Kết thử độ hịa tan hình 3.16 cho thấy viên gần khơng giải phóng dược chất giai đoạn acid, chuyển sang môi trường đệm pH 6,8, viên giải phóng hồn tồn 60 phút, đạt u cầu thử độ hịa tan Vì vậy, việc sử dụng NaAlg tạo lớp 41 phủ tan ruột khả thi viên nén NaD, đáp ứng yêu cầu tiêu độ rã độ hòa tan theo chuyên luận - So sánh khả hút acid viên bao CT F4 cao nhiều so với CT A6, tương tự khảo sát Như vậy, rõ ràng thấy việc kết hợp NaAlg với nano lipid có hiệu tốt để tạo lớp phủ kháng acid dày, sử dụng NaAlg đơn độc Kết luận: Sau khảo sát màng bao công thức F4 A6 viên NaD, công thức tạo lớp màng bao ngăn giải phóng dược chất mơi trường acid giải phóng dược chất môi trường pH ruột đáp ứng yêu cầu thử hòa tan theo DĐVN V Tuy nhiên, nên chọn cơng thức A6 cho hình thức viên bao đẹp 42 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT KẾT LUẬN Sau trình nghiên cứu, đề tài đạt mục tiêu đề ra: ✓ Đã xây dựng công thức màng bao natri alginat đánh giá số đặc tính màng ✓ Đã ứng dụng màng bao natri alginat vào bào chế viên nén natri diclofenac bao tan ruột Bảng 4.1 Công thức bao cuối Khối lượng Thành phần (cho 150 viên) Natri alginat 1g Nước 35 ml Alcol cetostearylic 0,5 g Acid clohydric vđ pH Lecithin 0,2 g Nước 30 ml Tween 80 0,075 g Talc 1g Chất màu 2,5 mg ĐỀ XUẤT Từ kết đạt để khắc phục số khó khăn, nhược điểm phương pháp, nhóm nghiên cứu xin có kiến nghị sau: − Về độ ổn định viên bao: Kiến nghị thử độ ổn định lão hoá cấp tốc CT F4 A6 − Về quy mơ thí nghiệm: Nghiên cứu, cải tiến thiết bị để nâng cấp quy mơ thí nghiệm − Về cơng thức: Kiến nghị khảo sát yếu tố công thức mà nghiên cứu chưa khảo sát để tối ưu hóa cơng thức 43 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Bộ môn Bào chế (2021), Bào chế sinh dược học 2, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội, tr 188-190 Bộ Y tế (2007), Dược lý học, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 289 Bộ Y tế (2018), Dược điển Việt Nam V, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 263 Bộ Y tế (2018), Dược thư quốc gia Việt Nam, NXB Y học, Hà Nội, tr 515-518 Nguyễn Ngọc Chiến (2019), Công nghệ nano ứng dụng sản xuất thuốc, Bộ môn Công nghiệp Dược, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội, tr 81 Catherine T.N., Kurt I.D (2021), "Alginates", Handbook of Hydrocolloids, Elsevier, Handbook of Hydrocolloids, pp 805-829 Chetan R., Shivaji K., et al., Aqueous film coating composition containing sodium alginate and preparation thereof 2012, US Patents Chun Y.W., Wai Y.W., et al (2017), "Study of the plasticising effect on polymer and its development in fuel cell application", Renewable and Sustainable Energy Reviews, 79, pp 794-805 Draget K.I , Bræk G.S., et al (1994), "Alginic acid gels: the effect of alginate chemical composition and molecular weight", Carbohydrate Polymers, 25(1), pp 31-38 10 Hanne H.T., Jan K (2002), "Alginate in drug delivery systems", Drug development and industrial pharmacy, 28(6), pp 621-630 11 Ishmael J., Suresh V (1995), "Indomethacin sustained release from alginate-gelatin or pectin-gelatin coacervates", International journal of pharmaceutics, 126(1-2), pp 12 161-168 Jurado B., Vieira R.S., et al (2017), "Formation of complexes between functionalized chitosan membranes and copper: A study by angle resolved XPS", 13 Materials Chemistry and Physics, 185, pp 152-161 Kothale D., Verma U., et al (2020), "Alginate as promising natural polymer for pharmaceutical, food, and biomedical applications", Current drug delivery, 17(9), pp 755-775 14 Kržan, Andrej (2012), "Biodegradable polymers and plastics", 12, pp 12-29 15 Kurt I.D., Olav G., et al (2001), "Effects of molecular weight and elastic segment flexibility on syneresis in Ca-alginate gels", Food Hydrocolloids, 15(4-6), pp 485490 16 L.A Felton (2016), Aqueous polymeric coatings for pharmaceutical dosage forms, CRC Press, pp 17 18 LNelsonMMC David (2008), Lehninger principles of biochemistry, pp Loyd V.A., Howard C.A (2014), Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, tenth edition, pp 288 19 Luc A., Eric P (2012), "Biodegradable polymers", Environmental silicate nanobiocomposites, Springer, pp 13-39 20 Luc A., Eric P (2012), Environmental silicate nano-biocomposites, Springer, pp 189 21 Maderuelo C., Lanao J.M., et al (2019), "Enteric coating of oral solid dosage forms as a tool to improve drug bioavailability", European Journal of Pharmaceutical Sciences, 138, pp 105019 22 McGorisk Tony (2022), "Introduction To Pharmaceutical Film Coatings", Retrieved, from 23 Nahar K., Hossain M.K., et al (2017), "Alginate and its versatile application in drug delivery", Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 9(5), pp 606 24 Ramos O.L., Pereira R.N., et al (2014), "Physical effects upon whey protein aggregation for nano-coating production", Food Research International, 66, pp 25 344-355 Ratner B.D., Hoffman A.S., et al (2004), "Biomaterials science: an introduction to materials in medicine", Elsevier Academic Press, (Elsevier Academic Press), pp 162-4 26 Rober H., Mouhamad K., et al (2020), "An innovative wax-based enteric coating for pharmaceutical and nutraceutical oral products", International journal of 27 pharmaceutics, 591, pp 119935 Rowe Rc Sheskey Pj, Quinn Me, (2009), Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th edition Pharmaceutical Press, London, England, pp 637 28 S Guilbert, B Cuq, et al., Handbook of Biodegradable Polymers, Shropshire, UK Rapra Technol 2005, Ltd 29 Satturwar P.M., Fulzele S.V., et al (2004), "Evaluation of new rosin derivatives for pharmaceutical coating", International journal of pharmaceutics, 270(1-2), pp 2736 30 Shimpi N.G (2017), Biodegradable and biocompatible polymer composites: Processing, properties and applications, Woodhead Publishing, UK, pp 31 Shiv K.P., Ankit J., et al (2019), "Biodegradable polymers and constructs: A novel approach in drug delivery", European polymer journal, 120, pp 109191 32 Shraddha A.B., Priyanka B.H., et al., Gastric resistant pharmaceutical or nutraceutical formulation comprising one or more salts of alginic acid 2016, Canada Patents 33 Siddhesh N.P., Kevin J.E (2012), "Alginate derivatization: A review of chemistry, properties and applications", Biomaterials, 33(11), pp 3279-3305 34 Susanna R., Pirjo R (2010), "Protecting probiotic bacteria by microencapsulation: challenges for industrial applications", European Food Research and Technology, 231(1), pp 1-12 PHỤ LỤC Phụ lục Kết xây dựng đường chuẩn định lượng dược chất phương pháp đo quang ❖ Natri diclofenac Pha dung dịch NaD nồng độ khoảng 20 µg/ml mơi trưởng acid HCl 0,1N đệm phosphat 6,8 Quét phổ UV khoảng 200-400 nm, thu cực đại hấp thụ bước sóng 276 nm Với bước sóng cực đại hấp thụ, tiến hành pha dung dịch NaD có nồng độ khác hai môi trưởng acid HCl 0,1 N đệm phosphat pH 6,8 (chuẩn bị môi trường theo Dược điển Việt Nam), tiến hành đo quang, lập đường chuẩn đánh giá mức độ phụ thuộc tuyến tính nồng độ vào mật độ quang, thu kết bảng sau: Bảng PL.1.1 Mật độ quang dung dịch NaD có nồng độ khác pH 1,2 pH 6,8 Nồng độ (µg/ml) 10 15 20 25 Độ hấp thụ 0.084 0.167 0.283 0.357 0.457 Nồng độ (µg/ml) 10 15 20 25 Độ hấp thụ 0.136 0.268 0.399 0.536 0.665 0.7 y = 0.0265x + 0.003 R² = 0.9999 Mật độ quang 0.6 0.5 0.4 y = 0.0186x - 0.0112 R² = 0.9966 0.3 0.2 pH 6,8 pH 1,2 0.1 0 10 15 20 Nồng độ dung dịch (µg/ml) 25 30 Hình PL.1.1 Đồ thị biểu diễn phụ thuộc mật độ quang nồng độ dung dịch NaD ❖ Thiamin nitrat Với bước sóng cực đại hấp thụ, tiến hành pha dung dịch thiamin có nồng độ khác môi trưởng acid HCl 0,1 N (chuẩn bị môi trường theo Dược điển Việt Nam), tiến hành đo quang bước sóng cực đại 266 nm, lập đường chuẩn đánh giá mức độ phụ thuộc tuyến tính nồng độ vào mật độ quang, thu kết bảng sau: Bảng PL.1.2 Mật độ quang dung dịch thiamin có nồng độ khác Nồng độ (µg/ml) Mật độ quang 0.18 10 0.349 15 0.527 20 0.697 25 0.865 30 1.04 1.2 y = 0.0344x + 0.0079 R² = 0.9999 Mật độ quang 0.8 0.6 0.4 0.2 0 10 20 30 Nồng độ dung dịch (µg/ml) 40 Hình PL.1.2 Đồ thị biểu diễn phụ thuộc mật độ quang nồng độ dung dịch thiamin Phụ lục Công thức viên nhân số kết đánh giá viên nhân Bảng PL.2.1 Bảng công thức bào chế viên nhân Khối lượng/ Thành phần STT Viên nhân diclofenac Viên nhân thiamin thể tích Natri diclofenac Thiamin nitrat 50 mg Avicel PH 101 34 mg Starch 1500 50 mg Natri croscarmellose mg PVP K30 mg Ethanol 96% 0,06 ml Natri croscarmellose mg Talc mg Magnesi stearat mg 10 Aerosil 200 mg Bảng PL.2.2 Kết định lượng hàm lượng dược chất viên Hàm lượng viên NaD (%) 102,31 104,23 102,97 103,17 ± 0,98 14 12 10 Hàm lượng viên Thiamin (%) 101,45 101,30 102,64 101,80 ± 0,73 % Thiamin giải phóng % NaD giải phóng STT Lần Lần Lần TB 20 40 60 80 Thời gian (phút) 100 120 120 100 80 60 40 20 0 15 30 45 Thời gian (phút) 60 Hình PL.2.1 Thử hịa tan viên nhân NaD Hình PL.2.2 Thử hịa tan viên nhân thiamin mơi trường acid môi trường acid Phụ lục Kết thử hịa tan khảo sát cơng thức viên bao Thiamin Thời điểm 30 phút 60 phút 90 phút 120 phút Đơn vị F1 17,57 ± 0,59 36,18 ± 3,3 54,73 ± 7,71 66,67 ± 7,39 % F2 16,35 ± 0,45 28.90 ± 0,06 42,36 ± 0.83 53,15 ± 1,66 % F3 15,44 ± 0,52 28,95 ± 0,52 39,67 ± 1,58 48,85 ± 2,49 % F4 10,05 ± 0,30 21,44 ± 0,22 31,62 ± 0,07 40,90 ± 0,39 % F5 12,69 ± 0,26 24,34 ± 0,03 34,03 ± 0,58 42,93 ± 0,50 % A1 6,46 ± 0,21 14,17 ± 0,20 20,93 ± 0,30 28,09 ± 0,23 % A2 5,11 ± 0,18 12,87 ± 0,33 20,99 ± 0,59 28,94 ± 0,64 % A3 8,11 ± 0,78 16,41 ± 0,18 23,85 ± 0,26 31,21 ± 0,18 % A4 3,67 ± 0,24 9,21 ± 0,30 15,10 ± 0,56 21,11 ± 0,69 % A5 4,52 ± 2,21 9,12 ± 0,17 14,98 ± 0,21 20,77 ± 0,25 % A6 1,79 ± 0,12 6,27 ± 0,95 9,81 ± 0,58 14,18 ± 0,70 % A7 6,65 ± 0,11 14,55 ± 0,14 21,98 ± 0,19 29,57 ± 1,09 % A8 4,87 ± 0,10 11,84 ± 0,07 18,78 ± 0,10 25,49 ± 0,05 % 10,34 ± 0,86 19,24 ± 0,73 28,11 ± 1,51 83,54 ± 13,70 % A6, 7,5% 5,32 ± 0,06 12,01 ± 0,35 18,11 ± 0,27 24,31 ± 0,55 % A6, 10% 1,88 ± 0,13 5,82 ± 0,43 10.00 ± 0,58 14,35 ± 0,79 % A6, 12,5% 0,79 ± 0,08 3,43 ± 0,21 6,63 ± 0,25 9,97 ± 0,36 % A6, 5% Phụ lục Kết thử khả trương nở khảo sát công thức viên bao Thiamin Thời gian 30 phút 60 phút 90 phút 120 phút Đơn vị F1 23,98 ± 0,69 32,64 ± 0,46 38,94 ± 0.68 44,09 ± 0,50 % F2 24,12 ± 0,95 31,87 ± 0,72 38,19 ± 0,69 42,83 ± 0,38 % F3 24,39 ± 0,24 32,80 ± 0,26 39,05 ± 0,23 44,07 ± 0,32 % F4 18,65 ± 1,46 24,91 ± 1,91 30,18 ± 1,98 34,55 ± 1,87 % F5 18,58 ± 0,72 25,00 ± 0,33 30,56 ± 0,69 35,00 ± 0,83 % A1 9,40 ± 0,45 14,86 ± 0,18 19,66 ± 0,20 24,47 ± 0,44 % A2 12,99 ± 0,57 18,73 ± 0,74 24,33 ± 0,92 29,42 ± 1,09 % A3 9,40 ± 0,69 14,75 ± 0,67 19,53 ± 0,93 23,67 ± 0,87 % A4 9,74 ± 0,16 14,29 ± 0,28 18,44 ± 0,14 22,29 ± 0,20 % A5 7,79 ± 0,52 12,21 ± 0,69 15,94 ± 0,70 19,61 ± 0,81 % A6 6,77 ± 0,16 10,46 ± 0,28 13,74 ± 0,24 16,87 ± 0,24 % A7 8,76 ± 1,01 13,99 ± 1,44 18,71 ± 1,45 22,53 ± 1,56 % A8 8,54 ± 0,76 13,47 ± 0,89 17,75 ± 1,05 21,37 ± 1,09 % 12,03 ± 0,17 19,37 ± 0,24 25,46 ± 0,16 31,20 ± 0,38 % A6, 7,5% 7,99 ± 0,11 12,88 ± 0,31 17,58 ± 0,26 21,60 ± 0,30 % A6, 10% 6,67 ± 0,58 10,73 ± 0,49 14,24 ± 0,49 17,29 ± 0,48 % A6, 12,5% 6,00 ± 0,27 9,17 ± 0,26 % A6, 5% 12,15 ± 0,20 14,87 ± 0,23 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN KHÁNH LY NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC MÀNG BAO TAN TẠI RUỘT CỦA VIÊN NÉN NATRI DICLOFENAC KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2022 ... xây dựng công thức màng bao tan ruột cho viên nén natri diclofenac" với mục tiêu: (1) Xây dựng công thức màng bao natri alginat đánh giá số đặc tính màng (2) Ứng dụng bào chế viên nén natri diclofenac. .. ra: ✓ Đã xây dựng công thức màng bao natri alginat đánh giá số đặc tính màng ✓ Đã ứng dụng màng bao natri alginat vào bào chế viên nén natri diclofenac bao tan ruột Bảng 4.1 Công thức bao cuối... kết nghiên cứu trên, nhóm nghiên cứu xây dựng công thức màng bao tan ruột sử dụng natri alginat áp dụng kỹ thuật bao màng mỏng ứng dụng bào chế viên bao NaD 1.4 Tổng quan dược chất 1.4.1 Natri diclofenac