Nghiên cứu bào chế viên nén chứa acid 5Aminosalicylic bao tan tại ruột và giải phóng kéo dài

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN MẠNH CƯỜNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN CHỨA ACID 5-AMINOSALICYLIC BAO TAN TẠI RUỘT VÀ GIẢI PHÓNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2019 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN MẠNH CƯỜNG MÃ SINH VIÊN: 1401080 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN CHỨA ACID 5-AMINOSALICYLIC BAO TAN TẠI RUỘT VÀ GIẢI PHÓNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Dương Thị Hồng Ánh Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế HÀ NỘI – 2019 LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, xin gửi lời cảm ơn chân thành sâu sắc đến TS Nguyễn Thạch Tùng, TS Dương Thị Hồng Ánh người thầy tận tình hướng dẫn kĩ thuật bào chế định hướng tư nghiên cứu Cảm ơn thầy cô động viên, ủng hộ suốt q trình nghiên cứu đề tài Tơi xin gửi lời cảm ơn tới thầy cô, anh chị kỹ thuật viên môn Bào chế, trường Đại học Dược Hà Nội hết lòng quan tâm giúp đỡ q trình tơi thực khóa luận Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn tới Ban giám hiệu nhà trường, tất thầy cô trường Đại học Dược Hà Nội tâm huyết truyền đạt kiến thức tạo điều kiện tốt cho học tập nghiên cứu Cuối cùng, xin chân thành cảm ơn Ths Nguyễn Thị Hồn, DS Bùi Quang Đơng giúp đỡ từ ngày đầu nghiên cứu anh chị dược sĩ khóa 68, bạn bè sinh viên khóa 69, em khóa 70 nhóm nghiên cứu, gia đình bạn bè trợ giúp, động viên ủng hộ suốt trình thực đề tài Hà Nội, tháng năm 2019 Sinh viên Nguyễn Mạnh Cường MỤC LỤC MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ .1 CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Đại cương acid 5- aminosalicylic 1.1.1 Công thức cấu tạo 1.1.2 Tính chất lý hóa 1.1.3 Đặc điểm dược động học 1.1.4 Tác dụng, định, chống định .3 1.1.5 Liều lượng cách dùng .4 1.1.6 Một số dạng bào chế 5-ASA thị trường 1.2 Tổng quan viên nén dạng cốt giải phóng kéo dài .5 1.2.1 Sơ lược hệ cốt thân nước 1.2.2 Sơ lược hệ đa cốt 1.2.3 Sơ lược hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) 1.3 Sơ lược thuốc bao tan ruột giải phóng kéo dài .11 Một số nghiên cứu viên nén bao tan ruột giải phóng kéo dài chứa 5-ASA .12 CHƯƠNG NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .14 2.1 Nguyên liệu, thiết bị 14 2.1.1 Nguyên liệu 14 2.1.2 Thiết bị 15 2.2 Nội dung nghiên cứu 15 2.2.1 Nghiên cứu phương pháp đánh giá viên đối chiếu Mezavant 15 2.2.2 Nghiên cứu bào chế viên nhân giải phóng kéo dài chứa 5-ASA 15 2.2.3 Nghiên cứu màng bao tan ruột cho viên nhân giải phóng kéo dài chứa 5ASA .16 2.3 Phương pháp nghiên cứu 16 2.3.1 Phương pháp bào chế 16 2.3.1.1 Phương pháp bào chế viên nhân giải phóng kéo dài 16 2.3.1.2 Phương pháp bao viên 18 2.3.2 Phương pháp đánh giá .19 2.3.2.1 Xác định độ bền học viên nén 19 2.3.2.2 Định lượng 5-ASA viên nén 19 2.3.2.3 Đánh giá khả giải phóng dược chất 20 2.3.2.4 Xác định độ dày màng bao 22 2.3.3 Phương pháp xử lý số liệu 22 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 23 3.1 Nghiên cứu phương pháp đánh giá viên đối chiếu Mezavant 23 3.1.1 Xây dựng đường chuẩn dung dịch 5-ASA 23 3.1.2 Đánh giá viên đối chiếu 24 3.2 Nghiên cứu bào chế viên nhân giải phóng kéo dài chứa 5-ASA 25 3.2.1 Nghiên cứu bào chế viên nhân giải phóng kéo dài chứa 5-ASA 500 mg 25 3.2.1.1 Lựa chọn công thức khảo sát .25 3.2.1.2 Lựa chọn quy trình bào chế 28 3.2.1.3 Đánh giá ảnh hưởng số tá dược đến khả giải phóng dược chất 32 3.2.2 Nghiên cứu bào chế viên nhân giải phóng kéo dài chứa 5-ASA 1200 mg 36 3.2.2.1 Đánh giá ảnh hưởng lượng tá dược độn 37 3.2.2.2 Đánh giá ảnh hưởng lượng tá dược sơ nước acid stearic 39 3.2.2.3 Đánh giá ảnh hưởng lượng tá dược HPMC 40 3.3 Nghiên cứu bào chế viên nén bao tan ruột giải phóng kéo dài chứa 5ASA 41 3.3.1 Đánh giá ảnh hưởng độ dày màng bao 42 3.3.2 Đánh giá ảnh hưởng màng bao đến khả kháng acid khả GPKD viên .42 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .44 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT 5-ASA Acid 5-aminosalicylic ABS Độ hấp thụ quang AIC Tiêu chuẩn thông tin Akaike (Akaike Information Criterion) CAP Cellulose acetat phthalat CMC Carboxymethyl cellulose EC Ethyl cellulose GPDC Giải phóng dược chất GPKD Giải phóng kéo dài HPMC Hydroxypropyl methyl cellulose HPMCP Hydroxypropyl methyl cellulose phthalat KLTBV Khối lượng trung bình viên KSGP Kiểm sốt giải phóng NaCMC Natri carboxymethyl cellulose PEG Polyethylen glycol PVP Polyvinylpyrolidon TCCS Tiêu chuẩn sở TEC Triethyl citrat USP Dược điển Mỹ (United States Pharmacopeia) UV-VIS Đo quang vùng tử ngoại - khả kiến VĐC Viên đối chiếu vđ Vừa đủ DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Một số dạng bào chế 5-ASA thị trường Bảng 2.1 Nguyên liệu hóa chất nghiên cứu .14 Bảng 2.2 Thiết bị sử dụng nghiên cứu 15 Bảng 2.3 Thành phần công thức viên nhân dự kiến khảo sát .16 Bảng 2.4 Thành phần công thức dịch bao cho 400 viên dự kiến khảo sát 18 Bảng 2.5 Thông số máy bao 18 Bảng 3.1 Giá trị độ hấp thụ quang dãy dung dịch chuẩn 5-ASA 23 Bảng 3.2 Kết tính tốn mơ hình động học giải phóng dược chất viên đối chiếu Mezavant môi trường pH 6,8 7,2 25 Bảng 3.3 Thành phần công thức khảo sát ảnh hưởng tá dược sơ nước 26 Bảng 3.4 Kết tính tốn mơ hình động học giải phóng dược chất viên nén với loại tá dược sơ nước khác .27 Bảng 3.5 Thành phần công thức F5 bào chế theo quy trình 2, khảo sát ảnh hưởng lực dập 28 Bảng 3.6 Thành phần công thức F6 đánh giá ảnh hưởng phương pháp phối hợp polyme KSGP 31 Bảng 3.7 Thành phần công thức đánh giá ảnh hưởng kết hợp tá dược A tá dược B với HPMC đến khả KSGP dược chất 32 Bảng 3.8 Thành phần công thức đánh giá ảnh hưởng loại HPMC độ nhớt thấp 34 Bảng 3.9 Thành phần công thức đánh giá ảnh hưởng lượng polyme 35 Bảng 3.10 Kết tính tốn mơ hình động học giải phóng dược chất cơng thức F13 36 Bảng 3.11 Thành phần công thức viên nén GPKD chứa 5-ASA 1200 mg 36 Bảng 3.12 Thành phần công thức viên nén đánh giá ảnh hưởng lượng tá dược độn .38 Bảng 3.13 Thành phần công thức viên nén đánh giá ảnh hưởng lượng tá dược sơ nước .39 Bảng 3.14 Thành phần công thức viên nén với lượng HPMC thay đổi .40 Bảng 3.15 Kết tính tốn mơ hình động học giải phóng dược chất cơng thức F20, F21, F22 41 Bảng 3.16 Thành phần công thức dịch bao tan ruột (C1) .42 Bảng 3.17 Độ dày màng bao %GPDC môi trường pH 1,2 pH 6,0 42 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ Hình 1.1 Công thức cấu tạo 5-ASA Hình 1.2 Mơ tả q trình xâm nhập mơi trường hịa tan vào bên hệ cốt thân nước Hình 1.3 Cấu tạo hệ đa cốt .8 Hình 1.4 Q trình giải phóng dược chất từ hệ đa cốt Hình 1.5 So sánh vùng tác dụng hệ đa cốt với dạng bào chế khác Hình 1.6 Cơng thức cấu tạo HPMC Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn % giải phóng 5-ASA viên đối chiếu Mezavant môi trường đệm phosphat pH 6,8 7,2 24 Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn % giải phóng 5-ASA viên nén với loại tá dược sơ nước khác 26 Hình 3.3 Đồ thị biểu diễn % giải phóng 5-ASA từ viên nén với lực gây vỡ viên thay đổi .29 Hình 3.4 Đồ thị biểu diễn % giải phóng 5-ASA từ viên nén với kích thước hạt dược chất polyme thay đổi 30 Hình 3.5 Đồ thị biểu diễn % giải phóng 5-ASA viên nén với phương pháp phối hợp polyme KSGP khác .31 Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn % giải phóng 5-ASA viên nén kết hợp tá dược A, tá dược B với HPMC 33 Hình 3.7 Đồ thị biểu diễn % giải phóng 5-ASA viên nén sử dụng loại HPMC có độ nhớt thấp 34 Hình 3.8 Đồ thị biểu diễn % giải phóng 5-ASA viên nén với tỉ lệ polyme khác .35 Hình 3.9 Đồ thị biểu diễn % giải phóng 5-ASA viên nén GPKD 37 Hình 3.10 Đồ thị biểu diễn % giải phóng 5-ASA viên nén với lượng tá dược độn khác 38 Hình 3.11 Đồ thị biểu diễn % giải phóng 5-ASA viên nén với lượng tá dược sơ nước (acid stearic) khác 39 Hình 3.12 Đồ thị biểu diễn % giải phóng 5-ASA viên nén với lượng HPMC thay đổi 40 Hình 3.13 Đồ thị biểu diễn % giải phóng 5-ASA viên nén GPKD bao tan ruột chứa 5-ASA 43 % 5-ASA giải phóng 100 80 60 F21, bao, pH 6,8 Mezavant, pH 6,8 40 F21, bao, pH 7,2 Mezavant, pH 7,2 20 0 Thời gian (giờ) Hình 3.13 Đồ thị biểu diễn % giải phóng 5-ASA viên nén GPKD bao tan ruột chứa 5-ASA Nhận xét: Sau bao tan ruột, màng bao giúp viên khơng giải phóng dược chất mơi trường acid pH 1,2 pH 6,0; màng bao không ảnh hưởng đến khả giải phóng kéo dài viên Trong môi trường pH 6,8 (f2=74,52) pH 7,2 (f2=75,22), viên bao có khả GPKD tương tự viên đối chiếu Như vậy, sử dụng cơng thức viên nhân F21 công thức màng bao C1 với độ dày màng bao 4,48% để bào chế viên nén bao tan ruột GPKD có khả GPKD dược chất tương tự viên đối chiếu Mezavant 43 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận Sau thực đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén chứa acid 5aminosalicylic bao tan ruột giải phóng kéo dài”, kết thu sau: - Xây dựng công thức viên nhân GPKD công thức màng bao tan ruột cho viên nén chứa 5-ASA bao tan ruột giải phóng kéo dài Thành phần công thức viên nhân công thức dịch bao sau: Công thức viên nhân GPKD Thành phần 5-ASA Tá dược H2 Tá dược A PVP K30 Ethanol 80% Aerosil Magnesi stearat Tổng Khối lượng/ viên 1200 mg 72 mg 66 mg 36 mg vđ 16,8 mg 16,8 mg 1407,6 mg Công thức dịch bao cho 400 viên (độ dày màng bao 4,48%) Thành phần Khối lượng XX1 24,0 g XX2 16,0 g TEC 4,0 g Talc 4,0 g Tween 80 0,4 g Ethanol tuyệt đối 800 ml - Lựa chọn điều kiện thử hòa tan sau: + Thử khả kháng acid: môi trường acid HCl 0,1N pH 1,2; môi trường đệm phosphat pH 6,0 + Thử khả GPKD: môi trường đệm phosphat pH 6,8 7,2 Kết thử hòa tan cho thấy viên nén bào chế có khả giải phóng dược chất in vitro tương tự viên đối chiếu Mezavant Kiến nghị Tiếp tục nghiên cứu hồn thiện cơng thức quy trình bào chế viên nén chứa 5ASA bao tan ruột giải phóng kéo dài quy mơ lớn 44 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Bộ môn Bào chế - Trường Đại học Dược Hà Nội (2005), "Thuốc tác dụng kéo dài dùng qua đường tiêu hóa", Một số chuyên đề bào chế đại, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 132-157 Bộ Y tế (2018), Dược thư Quốc gia Việt Nam, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 952-954 Nguyễn Thị Hoàn (2018), Nghiên cứu bào chế viên nén acid 5-aminosalicylic dạng cốt giải phóng kéo dài, Luận văn Thạc sĩ Dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội Nguyễn Trần Linh (2005), Mơ hình hóa so sánh đồ thị giải phóng dược chất từ dạng bào chế, Chuyên đề chuyên sâu 2, Trường Đại học Dược Hà Nội Tiếng Anh Abinusawa Adeyinka, Tenjarla Srini (2015), "Release of 5-aminosalicylic acid (5-ASA) from mesalamine formulations at various pH levels", Advances in therapy, 32(5), pp 477-484 Alvarez-Fuentes J., Fernández-Arévalo M., et al (2004), "Development of Enteric-coated Timed-release Matrix Tablets for Colon Targeting", Journal of Drug Targeting, 12(9-10), pp 607-612 Bonferoni MC, Rossi S, et al (1994), "On the employment of λ-carrageenan in a matrix system II λ-Carrageenan and hydroxypropylmethylcellulose mixtures", Journal of controlled release, 30(2), pp 175-182 Carter Martyn J, Lobo Alan J, et al (2004), "Guidelines for the management of inflammatory bowel disease in adults", Gut, 53(suppl 5), pp v1-v16 Colombo Paolo, Bettini Ruggero, et al (1999), "Observation of swelling process and diffusion front position during swelling in hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) matrices containing a soluble drug", Journal of Controlled Release, 61(1-2), pp 83-91 10 Colombo Paolo, Bettini Ruggero, et al (2000), "Swellable matrices for controlled drug delivery: gel-layer behaviour, mechanisms and optimal performance", Pharmaceutical science & technology today, 3(6), pp 198-204 11 Conti S, Maggi L, et al (2007), "Matrices containing NaCMC and HPMC: Dissolution performance characterization", International Journal of Pharmaceutics, 333(1-2), pp 136-142 12 Convention United States Pharmacopeial (2016), "Mesalamine Delayed-Release Tablets", The United States Pharmacopoeia 40 - National Formulary 35 (USP 40-NF 35), pp 5032 - 5033 13 Costa Paulo, Lobo Jose Manuel Sousa (2001), "Modeling and comparison of dissolution profiles", European journal of pharmaceutical sciences, 13(2), pp 123-133 14 Elbary Ahmed Abd, Aboelwafa Ahmed A, et al (2011), "Once daily, high-dose mesalazine controlled-release tablet for colonic delivery: optimization of formulation variables using Box–Behnken design", AAPS PharmSciTech, 12(4), pp 1454-1464 15 Gao Ping, Skoug John W, et al (1996), "Swelling of hydroxypropyl methylcellulose matrix tablets Mechanistic study of the influence of formulation variables on matrix performance and drug release", Journal of pharmaceutical sciences, 85(7), pp 732-740 16 Garud Sagar, Peppercorn Mark A (2009), "Ulcerative colitis: current treatment strategies and future prospects", Therapeutic advances in gastroenterology, 2(2), pp 99-108 17 Gladden L Fl (1994), "Nuclear magnetic resonance in chemical engineering: principles and applications", Chemical engineering science, 49(20), pp 33393408 18 Hardy Ian J, Windberg-Baarup Anne, et al (2007), "Modulation of drug release kinetics from hydroxypropyl methyl cellulose matrix tablets using polyvinyl pyrrolidone", International journal of pharmaceutics, 337(1-2), pp 246-253 19 Horst Sara N, Kane Sunanda (2012), "Multi-Matrix System (MMX®) mesalamine for the treatment of mild-to-moderate ulcerative colitis", Expert opinion on pharmacotherapy, 13(15), pp 2225-2232 20 Karagozian Raffi, Burakoff Robert (2007), "The role of mesalamine in the treatment of ulcerative colitis", Therapeutics and clinical risk management, 3(5), pp 893-903 21 Loftus Jr EV, Kane SV, et al (2004), "Short‐term adverse effects of 5‐ aminosalicylic acid agents in the treatment of ulcerative colitis", Alimentary pharmacology & therapeutics, 19(2), pp 179-189 22 Maderuelo Cristina, Zarzuelo Aránzazu, et al (2011), "Critical factors in the release of drugs from sustained release hydrophilic matrices", Journal of controlled release, 154(1), pp 2-19 23 Mahida YR, Lamming CE, et al (1991), "5-Aminosalicylic acid is a potent inhibitor of interleukin beta production in organ culture of colonic biopsy specimens from patients with inflammatory bowel disease", Gut, 32(1), pp 5054 24 Nardelli Silvia, Pisani Laura Francesca, et al (2017), "MMX® technology and its applications in gastrointestinal diseases", Therapeutic advances in gastroenterology, 10(7), pp 545-552 25 National Center Mesalamine for Biotechnology CID=4075, Information PubChem Retrieved, Database from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/4075 26 Nerurkar Jayanti, Jun HW, et al (2005), "Controlled-release matrix tablets of ibuprofen using cellulose ethers and carrageenans: effect of formulation factors on dissolution rates", European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics, 61(1-2), pp 56-68 27 Qureshi Altamash I, Cohen Russell D (2005), "Mesalamine delivery systems: they really make much difference?", Advanced drug delivery reviews, 57(2), pp 281-302 28 Roberto Villa, Massimo Pedrani, et al., Mesalazine controlled release oral pharmaceutical compositions 2004, Cosmo Technologies Ltd 29 Samani Soliman Mohammadi, Montaseri Hashem, et al (2003), "The effect of polymer blends on release profiles of diclofenac sodium from matrices", European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics, 55(3), pp 351-355 30 Sardo Hossein Shahdadi, Saremnejad Farinaz, et al (2019), "A review on 5aminosalicylic acid colon-targeted oral drug delivery systems", International journal of pharmaceutics, 558, pp 367-379 31 Sathurappan Balaji, Sankarnarayanan Anand, et al., Pharmaceutical compositions comprising mesalamine 2008, Dr Reddy's Laboratories Ltd, Dr Reddy's Laboratories Inc 32 Siepmann J, Peppas NA (2001), "Mathematical modeling of controlled drug delivery", Advanced drug delivery reviews, 48(2-3), pp 137-138 33 Simó Carolina, Cifuentes Alejandro, et al (2003), "Drug delivery systems: polymers and drugs monitored by capillary electromigration methods", Journal of Chromatography B, 797(1-2), pp 37-49 34 Stenson WF, Lobos E (1982), "Sulfasalazine inhibits the synthesis of chemotactic lipids by neutrophils", The Journal of clinical investigation, 69(2), pp 494-497 35 T Rogers in: R.C Rowe, P.J Sheskey, M.E Quinn (Eds.) (2009), Handbook of Pharmaceutical Excipients, pp 326-329 36 Tenjarla Srini, Abinusawa Adeyinka (2011), "In-vitro characterization of 5aminosalicylic acid release from MMX mesalamine tablets and determination of tablet coating thickness", Advances in therapy, 28(1), pp 62-72 37 Tenjarla Srini, Romasanta Vallente, et al (2007), "Release of 5-aminosalicylate from an MMX mesalamine tablet during transit through a simulated gastrointestinal tract system", Advances in therapy, 24(4), pp 826-840 38 Traconis Norma, Rodríguez Rẳl, et al (1997), "Influence of admixed polymers on the metronidazole release from hydroxypropyl methylcellulose matrix tablets", Pharmaceutica Acta Helvetiae, 72(3), pp 131-138 39 Wang Y., Parker C E., et al (2016), "Oral 5‐aminosalicylic acid for induction of remission in ulcerative colitis", Cochrane Database of Systematic Reviews, (4) 40 Zuleger Susanne, Lippold Bernhard C (2001), "Polymer particle erosion controlling drug release I Factors influencing drug release and characterization of the release mechanism", International Journal of Pharmaceutics, 217(1-2), pp 139-152 PHỤ LỤC Phụ lục Sơ đồ số quy trình bào chế Cân dược chất tá dược theo công thức Nghiền 5-ASA, rây Trộn bột kép (5-ASA, tá dược sơ nước, HPMC, qua rây 0,25 mm Avicel) PVP K30 pha Ethanol 80% Nhào ẩm xát hạt qua rây mm Sấy 60°C, 15 phút Sửa hạt qua rây mm Sấy 60°C đến đạt hàm ẩm 2-3% Aerosil Magnesi stearat rây qua rây Trộn tá dược trơn 0,18 mm Dập viên khối lượng 760 mg, đường kính 14 mm, lực gây vỡ viên 10-12 kP Hình PL 1.1: Quy trình 1: Phương pháp xát hạt ướt (tạo hạt chung dược chất polyme) Nghiền 5-ASA, rây Trộn bột kép (HPMC, Avicel) Trộn bột kép (5-ASA, tá dược sơ nước) qua rây 0,25 mm PVP K30 pha PVP K30 pha Nhào ẩm xát hạt qua rây mm Nhào ẩm xát hạt qua rây mm Sấy 60°C, 15 phút Sấy 60°C, 15 phút Sửa hạt qua rây mm Sửa hạt qua rây mm Sấy 60°C đến đạt hàm ẩm 2-3% Sấy 60°C đến đạt hàm ẩm 2-3% Ethanol 80% Hạt chứa dược chất Hạt chứa polyme Trộn hạt dược chất hạt chứa polyme Aerosil Magnesi stearat Trộn tá dược trơn rây qua rây 0,18 mm Dập viên khối lượng 760 mg, đường kính 14 mm, lực gây vỡ viên 10-12 kP Hình PL 1.2: Quy trình 2: Phương pháp xát hạt ướt (tạo hạt riêng dược chất polyme) Ethanol tuyệt đối Nghiền 5-ASA, rây Trộn bột kép (5-ASA, tá dược sơ nước) qua rây 0,25 mm PVP K30 pha Ethanol 80% Nhào ẩm Xát hạt qua cỡ rây phù hợp Sấy 60°C, 15 phút Trộn bột kép (HPMC, Avicel) Sửa hạt qua cỡ rây phù hợp Sấy 60°C đến đạt hàm ẩm 2-3% Hạt chứa dược chất Trộn hạt dược chất polyme Aerosil Magnesi stearat rây qua rây 0,18 mm Trộn tá dược trơn Dập viên khối lượng 760 mg, đường kính 14 mm, lực gây vỡ viên 22 - 24 kP Hình PL 1.3: Quy trình 3: Phương pháp tạo hạt dược chất, trộn hạt với tá dược polyme Phụ lục Hình ảnh quét phổ UV-VIS 1,000 0,800 ABS λmax = 302 nm 0,600 0,400 0,200 0,000 200 250 300 λ (nm) 350 400 Hình PL 2.1 Phổ UV-VIS dung dịch 5-ASA nồng độ 25 µg/ml mơi trường pH 1,2 1,000 ABS 0,800 0,600 λmax = 330 nm 0,400 0,200 0,000 200 250 300 λ (nm) 350 Hình PL 2.2 Phổ UV-VIS dung dịch 5-ASA nồng độ 25 µg/ml môi trường pH 6,0 400 1,000 ABS 0,800 λmax = 330 nm 0,600 0,400 0,200 0,000 200 250 300 λ (nm) 350 400 Hình PL 2.3 Phổ UV-VIS dung dịch 5-ASA nồng độ 25 µg/ml mơi trường pH 6,8 1,000 ABS 0,800 λmax = 330 nm 0,600 0,400 0,200 0,000 200 250 300 λ (nm) 350 Hình PL 2.4 Phổ UV-VIS dung dịch 5-ASA nồng độ 25 µg/ml mơi trường pH 7,2 400 1,000 y = 0,0227x + 0,0036 R² = 0,9993 ABS 0,800 0,600 0,400 0,200 0,000 10 20 30 Nồng độ (µg/ml) 40 Hình PL 2.5 Đường chuẩn biểu diễn tương quan nồng độ 5-ASA môi trường pH 1,2 độ hấp thụ quang đo bước sóng 302 nm 0,800 ABS 0,600 y = 0,0154x + 0,0045 R² = 0,9990 0,400 0,200 0,000 10 20 Nồng độ (µg/ml) 30 40 Hình PL 2.6 Đường chuẩn biểu diễn tương quan nồng độ 5-ASA môi trường pH 6,0 độ hấp thụ quang đo bước sóng 330 nm 1,000 ABS 0,800 y = 0,022x + 0,0023 R² = 0,9991 0,600 0,400 0,200 0,000 10 20 30 Nồng độ (µg/ml) 40 Hình PL 2.7 Đường chuẩn biểu diễn tương quan nồng độ 5-ASA môi trường pH 6,8 độ hấp thụ quang đo bước sóng 330 nm 0,800 y = 0,0215x + 0,0077 R² = 0,9992 ABS 0,600 0,400 0,200 0,000 10 20 30 Nồng độ (µg/ml) 40 Hình PL 2.8 Đường chuẩn biểu diễn tương quan nồng độ 5-ASA môi trường pH 7,2 độ hấp thụ quang đo bước sóng 330 nm Phụ lục Số liệu thử hòa tan Bảng PL 3.1 Phần trăm giải phóng 5-ASA viên đối chiếu Mezavant môi trường đệm phosphat pH 6,8 7,2 Thời gian (giờ) Mezavant 0,45 ± 4,10 ± , pH 6,8 0,03 1,28 Mezavant 2,58 ± 8,61 ± , pH 7,2 0,20 0,46 11,74 ± 2,56 15,99 ± 1,14 21,47 ± 32,94 ± 42,59 ± 52,76 ± 5,15 7,51 7,62 5,86 24,30 ± 35,00 ± 48,09 ± 59,02 ± 2,78 4,43 7,89 6,71 63,98 ± 7,10 70,97 ± 5,52 Bảng PL 3.2 Phần trăm giải phóng 5-ASA viên nén với cơng thức khác Thời gian (giờ) F1 F2 F3 F4 F5 F5.1 F5.2 F5.3 F5.4 F6 F7 F8 F9 F10 10,26 ± 0,76 7,57 ± 0,19 8,35 ± 0,53 10,30 ± 0,72 33,68 ± 2,38 12,83 ± 2,42 8,98 ± 1,38 9,79 ± 1,76 11,29 ± 1,60 9,97 ± 1,57 2,77 ± 0,19 7,83 ± 0,83 11,10 ± 0,52 30,41 ± 4,28 20,05 ± 1,05 13,30 ± 0,35 16,02 ± 1,02 19,83 ± 1,26 48,71 ± 4,46 29,25 ± 3,65 22,67 ± 4,68 22,81 ± 5,23 24,18 ± 4,06 16,27 ± 2,29 5,05 ± 0,39 22,32 ± 1,19 21,14 ± 1,14 54,55 ± 2,99 28,19 ± 1,69 18,23 ± 0,40 22,68 ± 1,85 28,07 ± 1,65 57,30 ± 5,22 46,13 ± 4,69 34,09 ± 6,80 35,51 ± 9,14 34,99 ± 4,88 20,62 ± 2,30 6,77 ± 0,55 38,33 ± 2,33 33,27 ± 0,78 72,17 ± 1,23 36,87 ± 2,06 22,82 ± 0,68 28,98 ± 2,26 35,71 ± 2,15 69,22 ± 6,99 58,56 ± 4,42 45,35 ± 8,10 46,81 ± 12,85 42,37 ± 4,60 24,01 ± 2,68 8,38 ± 0,72 58,34 ± 4,58 46,65 ± 1,11 82,53 ± 0,93 44,85 ± 3,52 27,02 ± 0,80 34,20 ± 2,97 42,38 ± 2,72 76,17 ± 7,56 69,03 ± 4,91 59,34 ± 7,73 55,99 ± 14,25 49,24 ± 4,68 27,34 ± 2,13 9,91 ± 0,83 71,73 ± 7,09 60,14 ± 1,67 88,26 ± 0,54 50,45 ± 1,91 30,63 ± 0,69 39,42 ± 3,69 49,66 ± 2,43 80,53 ± 3,79 75,47 ± 5,54 67,60 ± 5,02 63,96 ± 13,35 56,75 ± 7,80 30,17 ± 2,29 11,47 ± 0,94 82,72 ± 2,05 74,74 ± 1,96 92,19 ± 1,10 55,53 ± 1,88 33,71 ± 0,82 44,25 ± 3,59 54,92 ± 3,29 83,12 ± 3,51 78,14 ± 3,47 72,54 ± 4,64 70,63 ± 10,35 62,52 ± 9,29 32,94 ± 2,33 12,84 ± 1,01 92,37 ± 1,68 86,04 ± 1,90 93,82 ± 0,97 59,49 ± 1,95 36,66 ± 1,01 49,47 ± 3,73 59,88 ± 3,15 84,41 ± 2,36 76,45 ± 3,16 74,04 ± 4,49 74,17 ± 10,10 69,13 ± 5,61 35,51 ± 2,80 14,36 ± 1,17 95,96 ± 1,88 90,90 ± 3,00 95,41 ± 0,56 Thời gian (giờ) F11 F12 F13 F14 F13, HL 1200mg F15 F16 F17 F18 F19 F20 F21 F22 4,05 ± 0,14 3,04 ± 0,21 4,25 ± 0,53 3,56 ± 0,44 3,30 ± 0,23 2,89 ± 0,00 3,01 ± 0,21 2,61 ± 0,11 2,95 ± 0,10 2,85 ± 0,08 3,12 ± 0,30 4,32 ± 0,58 4,72 ± 0,63 13,39 ± 1,08 6,73 ± 1,01 11,76 ± 0,82 11,07 ± 0,88 11,66 ± 0,33 10,00 ± 0,02 10,29 ± 0,76 8,86 ± 0,34 9,08 ± 0,39 8,56 ± 0,17 9,16 ± 0,78 11,50 ± 0,82 12,28 ± 1,43 26,02 ± 5,08 10,75 ± 1,67 19,93 ± 1,30 18,92 ± 1,97 24,13 ± 1,72 19,79 ± 0,04 18,96 ± 0,97 16,29 ± 0,51 17,85 ± 0,55 16,02 ± 0,21 16,87 ± 1,29 19,87 ± 1,56 20,75 ± 2,87 36,22 ± 4,93 15,13 ± 2,23 27,94 ± 1,44 25,64 ± 2,56 37,72 ± 1,71 29,89 ± 1,30 29,56 ± 3,13 24,83 ± 0,57 26,86 ± 0,52 24,77 ± 0,58 25,52 ± 1,31 29,00 ± 2,44 31,46 ± 3,27 47,41 ± 4,46 19,05 ± 2,71 38,95 ± 0,92 33,92 ± 3,00 50,68 ± 1,73 40,67 ± 0,91 39,30 ± 4,34 33,15 ± 1,03 35,18 ± 0,85 35,19 ± 2,35 35,34 ± 3,20 39,05 ± 3,53 44,01 ± 4,97 60,09 ± 5,90 22,81 ± 3,10 48,41 ± 2,48 40,30 ± 3,38 62,63 ± 0,74 51,02 ± 1,30 50,13 ± 4,73 43,58 ± 2,56 46,59 ± 4,00 46,26 ± 1,25 46,03 ± 2,19 52,96 ± 5,55 56,27 ± 3,09 68,10 ± 3,24 26,16 ± 3,66 58,22 ± 4,22 47,45 ± 3,35 72,22 ± 1,40 59,08 ± 0,35 61,05 ± 3,48 51,21 ± 1,29 57,48 ± 2,26 54,62 ± 2,15 54,25 ± 1,81 64,71 ± 3,76 67,43 ± 4,59 77,12 ± 2,35 31,49 ± 5,94 66,55 ± 1,72 53,14 ± 4,64 79,91 ± 1,53 67,57 ± 0,17 67,63 ± 3,10 59,17 ± 1,08 65,50 ± 2,67 63,70 ± 2,37 63,66 ± 3,38 72,87 ± 5,17 77,34 ± 3,29 Bảng PL 3.3 Phần trăm giải phóng 5-ASA viên nén công thức F21 bao tan ruột F21 bao, pH 6,8 F21 bao, pH 7,2 0,06 ± 0,01 3,33 ± 0,40 12,70 ± 23,11 ± 33,04 ± 41,71 ± 49,90 ± 56,08 ± 0,88 1,10 0,87 1,68 2,90 3,44 2,56 ± 0,17 9,76 ± 0,64 19,09 ± 29,48 ± 38,08 ± 52,23 ± 60,36 ± 68,90 ± 1,56 2,53 2,16 1,65 1,40 0,66 ... bào chế Viên nén túi nhôm chứa hạt giải phóng kéo dài Viên nén bao tan đại tràng Viên nang chứa pellet bao tan ruột Viên nén bao tan ruột GPKD 1.2 Tổng quan viên nén dạng cốt giải phóng kéo dài. .. Vì vậy, nhóm nghiên cứu thực đề tài ? ?Nghiên cứu bào chế viên nén chứa acid 5-aminosalicylic bao tan ruột giải phóng kéo dài? ?? với mục tiêu sau: + Nghiên cứu bào chế viên nén chứa acid 5-aminosalicylic... giải phóng kéo dài, controlled-release phase) [6] Một số nghiên cứu viên nén bao tan ruột giải phóng kéo dài chứa 5-ASA Roberto Villa cộng (2004) nghiên cứu bào chế nâng hàm lượng viên nén bao tan