Nghiên cứu bào chế viên nén nifedipin giải phóng kéo dài

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN VĂN HIỆP NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN NIFEDIPIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2019 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN VĂN HIỆP 1401224 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN NIFEDIPIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS TS Nguyễn Thị Thanh Duyên Nơi thực hiện: Bộ môn Công Nghiệp Dược HÀ NỘI – 2019 LỜI CẢM ƠN Với kính trọng lòng biết ơn sâu sắc, tơi xin gửi lời cảm ơn đến PGS.TS Nguyễn Thị Thanh Duyên – người thầy tận tâm hướng dẫn, động viên giúp đỡ tơi q trình học tập, nghiên cứu để hồn thành khóa luận Tơi xin gửi lời cảm ơn tới tồn thể thầy giáo, anh chị kỹ thuật viên môn Công nghiệp Dược hết lòng quan tâm, giúp đỡ tạo điều kiện tốt q trình tơi làm nghiên cứu môn Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội với tri thức tâm huyết truyền đạt cho kiến thức quý báu suốt thời gian học tập trường Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, cảm ơn người bạn, người anh, chị, em bên, quan tâm, giúp đỡ học tập sống Hà Nội, ngày 19 tháng 05 năm 2019 Sinh viên Nguyễn Văn Hiệp MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ .1 CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Thuốc giải phóng kéo dài .2 1.1.1 Khái niệm 1.1.2 Ưu nhược điểm dạng thuốc giải phóng kéo dài 1.1.3 Cơ chế giải phóng dược chất từ hệ giải phóng kéo dài .3 1.1.4 Thuốc giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước 1.1.5 Một số tá dược thường sử dụng hệ cốt thân nước giải phóng kéo dài 1.2 Tổng quan nifedipin 1.2.1 Công thức cấu tạo 1.2.2 Tính chất lý hóa, độ ổn định .8 1.2.3 Dược động học 1.2.4 Dược lý chế tác dụng .9 1.2.5 Chỉ định, chống định, tác dụng không mong muốn, liều dùng 1.2.6 Một số chế phẩm chứa nifedipin thị trường 10 1.3 Một số nghiên cứu dạng thuốc giải phóng kéo dài chứa nifedipin 12 1.3.1 Các nghiên cứu viên nén nifedipin giải phóng kéo dài dạng cốt .12 1.3.2 Các nghiên cứu khác dạng giải phóng kéo dài chứa nifedipin 16 CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .18 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị .18 2.1.1 Nguyên vật liệu .18 2.1.2 Thiết bị nghiên cứu 18 2.1.3 Đối tượng nghiên cứu 19 2.2 Nội dung nghiên cứu 19 2.3 Phương pháp nghiên cứu .19 2.3.1 Phương pháp bào chế viên nén .19 2.3.2 Phương pháp đánh giá chất lượng 20 2.3.3 Phương pháp xử lý số liệu .25 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 26 3.1 Xây dựng đường chuẩn nifedipin dung dịch đệm pH 6,8 chứa 1% NaLS .26 3.1.1 Quét phổ tìm bước sóng hấp thu cực đại 26 3.1.2 Xây dựng đường chuẩn nifedipin dung dịch đệm pH 6,8 chứa 1% NaLS 26 3.2 Khảo sát độ hòa tan từ viên đối chiếu Adalat LA 20 mg 27 3.3 Khảo sát yếu tố thuộc cơng thức ảnh hưởng đến giải phóng dược chất từ viên thực nghiệm 28 3.3.1 Khảo sát ảnh hưởng loại HPMC đến kiểm soát giải phóng dược chất 28 3.3.2 Khảo sát ảnh hưởng HPMC K15M đến kiểm sốt giải phóng dược chất 30 3.3.3 Khảo sát ảnh hưởng HPMC K100M đến giải phóng dược chất phối hợp với HPMC K15M 32 3.3.4 Khảo sát ảnh hưởng HPMC E15LV đến giải phóng dược chất phối hợp với HPMC K15M HPMC K100M .33 3.3.5 Khảo sát ảnh hưởng PVP K30 đến kiểm sốt giải phóng dược chất 35 3.3.6 Khảo sát ảnh hưởng DCP đến kiểm soát giải phóng dược chất .37 3.4 Đánh giá đề xuất số tiêu chất lượng viên nén nifedipin 20 mg GPKD 24h 38 3.4.1 Bào chế viên nén nifedipin 20 mg GPKD 24h quy mô 400 viên/mẻ đánh giá số tiêu chất lượng 38 3.4.2 Đề xuất số tiêu chất lượng cho viên nén nifedipin 20 mg GPKD 24h 41 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 42 Kết luận 42 Đề xuất 42 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT CA : Cellulose acetat CAP : Cellulose acetat phthalat CT : Công thức DC : Dược chất DCP : Dicalci phosphat DĐVN : Dược điển Việt Nam EC : Ethyl cellulose FDA : Cơ quan quản lý thực phẩm dược phẩm (Food and Drug Administration) GPKD : Giải phóng kéo dài HEC : Hydroxyethyl cellulose HPC : Hydroxypropyl cellulose HPLC : Sắc ký lỏng hiệu cao (High performance liquid chromatography) HPMC : Hydroxypropyl methyl cellulose IPA : Isopropanol kl : Khối lượng MeOH : Methanol MgSt : Magnesi stearat NaCMC : Natri carboxymethyl cellulose NaLS : Natri lauryl sunfat NF : Nifedipin PEG : Polyethylen glycol PEO : Polyethylen oxid PVA : Polyvinyl ancol PVP : Polyvinyl pyrrolidon SKD : Sinh khả dụng SD : Độ lệch chuẩn tt : Thể tích TKHH : Tinh khiết hóa học USP : Dược điển Mỹ (United States Pharmacopeia) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.Một số chế phẩm chứa nifedipin thị trường .11 Bảng 2.1 Nguyên liệu hóa chất dùng nghiên cứu 18 Bảng 2.2 Thiết bị sử dụng nghiên cứu 18 Bảng 2.3 Thành phần viên nén nifedipin 20 mg GPKD 24h .19 Bảng 2.4 Tương quan số Carr tính chất trơn chảy hạt/bột 21 Bảng 2.5 Yêu cầu độ hòa tan viên nghiên cứu 23 Bảng 3.1 Độ hấp thụ dung dịch nifedipin đệm pH 6,8 chứa 1% NaLS .26 Bảng 3.2 % NF giải phóng từ viên Adalat LA 20 mg môi trường đệm pH 6,8 chứa 1% NaLS (n = 12) 27 Bảng 3.3 Giá trị AIC R2hc theo mơ hình viên đối chiếu 28 Bảng 3.4 Công thức viên chứa loại polyme khác 28 Bảng 3.5 % NF giải phóng từ mẫu viên với loại polyme khác .29 Bảng 3.6 Công thức viên chứa tỷ lệ HPMC K15M khác 30 Bảng 3.7 % NF giải phóng từ mẫu viên với tỷ lệ HPMC K15M khác 30 Bảng 3.8 Công thức viên chứa tỷ lệ HPMC K100M khác 32 Bảng 3.9 % NF giải phóng từ mẫu viên với tỷ lệ HPMC K100M khác .32 Bảng 3.10 Công thức viên chứa tỷ lệ HPMC E15LV khác 33 Bảng 3.11 % NF giải phóng từ mẫu viên với tỷ lệ HPMC E15LV khác 34 Bảng 3.12 Công thức viên chứa tỷ lệ PVP K30 khác 35 Bảng 3.13 % NF giải phóng từ mẫu viên với tỷ lệ PVP K30 khác .36 Bảng 3.14 Công thức viên chứa tỷ lệ DCP khác 37 Bảng 3.15 % NF giải phóng từ mẫu viên với tỷ lệ DCP khác .37 Bảng 3.16 Thành phần cho mẻ 400 viên 39 Bảng 3.17 Kết đánh giá số tiêu chất lượng ( 𝑿 ± SD) 39 Bảng 3.18 % NF giải phóng từ viên mẻ quy mô 400 viên/mẻ ( 𝑿 ± SD, n = 6) 40 Bảng 3.19 Giá trị AIC R2hc theo mơ hình viên từ mẻ 41 Bảng 3.20 Chỉ tiêu chất lượng đề xuất cho viên nén nifedipin 20 mg GPKD 24h 41 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Đồ thị biến thiên nồng độ dược chất máu theo thời gian số dạng thuốc uống Hình 1.2 Mơ hình hệ cốt ăn mòn Hình 1.3 Cấu trúc phân tử HPMC Hình 1.4 Cơng thức cấu tạo nifedipin Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quan độ hấp thụ nồng độ nifedipin dung dịch đệm pH 6,8 chứa 1% NaLS 26 Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn tỷ lệ % NF giải phóng từ viên Adalat LA 20 mg môi trường đệm pH 6,8 chứa 1% NaLS (n = 12) 27 Hình 3.3 Đồ thị biểu diễn % NF giải phóng từ viên có loại polyme khác 29 Hình 3.4 Đồ thị biểu diễn % NF giải phóng từ viên có tỷ lệ HPMC K15M khác .31 Hình 3.5 Đồ thị biểu diễn % NF giải phóng từ viên có tỷ lệ HPMC K100M khác .33 Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn % NF giải phóng từ viên có tỷ lệ HPMC E15LV khác .34 Hình 3.7 Đồ thị biểu diễn % NF giải phóng từ viên có tỷ lệ PVP K30 khác 36 Hình 3.8 Đồ thị biểu diễn % NF giải phóng từ viên có tỷ lệ DCP khác 38 Hình 3.9 Đồ thị biểu diễn % NF giải phóng từ viên mẻ 40 ĐẶT VẤN ĐỀ Ngày nay, gánh nặng bệnh lý tim mạch ngày gia tăng Các bệnh lý tim mạch cướp mạng sống khoảng 17,5 triệu người toàn giới năm, để lại hậu nặng nề cho cá nhân, gia đình tồn xã hội Trong bệnh tim mạch tăng huyết áp loại bệnh phổ biến tỷ lệ dân số mắc bệnh gia tăng rõ rệt Theo thống kê Viện Tim mạch quốc gia, số ca mắc bệnh tăng huyết áp Việt Nam tăng nhanh, năm 1960 tồn dân có khoảng 1% dân số tăng huyết áp, đến năm 2008 số lên 25,5% mức khoảng 30% người trưởng thành Do đó, tỷ lệ biến chứng tăng huyết áp như: tai biến mạch máu não, suy tim, suy thận, nhồi máu tim…cũng ngày gia tăng Tại bệnh viện nước, tăng huyết áp chiếm tỷ lệ tử vong cao bệnh tim mạch chiếm 90% nguyên nhân vào điều trị [6] Điều cho thấy nhu cầu thuốc chữa cao huyết áp lớn Nifedipin thuốc hạ huyết áp thuộc nhóm chẹn kênh calci, thuốc sử dụng phổ biến ngồi nước Ngồi ra, thuốc có tác dụng chống đau thắt ngực điều trị bệnh Raynaud Thuốc hấp thu nhanh gần hồn tồn (90%) qua đường tiêu hóa lại chuyển hóa bước đầu gan mạnh có thời gian bán thải ngắn Vì vậy, nhằm mục đích nâng cao hiệu điều trị, giảm số lần dùng thuốc ngày giảm tác dụng không mong muốn thuốc, hướng nghiên cứu bào chế chế phẩm giải phóng kéo dài chứa nifedipin cần thiết Hiện nay, thị trường Việt Nam, chế phẩm giải phóng kéo dài chứa nifedipin chủ yếu nhập khẩu, đặc biệt chế phẩm giải phóng kéo dài 24 Vì vậy, tiến hành đề tài “ Nghiên cứu bào chế viên nén nifedipin giải phóng kéo dài” với mục tiêu: Xây dựng công thức bào chế viên nén nifedipin 20 mg giải phóng kéo dài 24 quy mơ phòng thí nghiệm HPMC K15M: 46 mg; HPMC K100M: 57,5 mg; PVP K30: 11,5 mg; DCP: 57,5 mg; MgSt: 2,5 mg; Aerosil: 1,5 mg Tiến hành bào chế công thức theo phương pháp mô tả mục 2.3.1 đánh giá độ hòa tan theo phương pháp trình bày mục 2.3.2.4 Kết trình bày bảng 3.11 hình 3.6 Bảng 3.11 % NF giải phóng từ mẫu viên với tỷ lệ HPMC E15LV khác Công thức 2h 4h 6h 8h 12h 16h 𝑋̅ 14,80 24,81 32,04 40,85 61,74 79,81 SD 1,10 1,23 1,67 1,14 1,89 2,01 𝑋̅ 14,63 23,76 31.95 40,14 60,21 76,92 SD 1,12 1,11 1,34 2,01 1,89 2,76 𝑋̅ 12,73 21,25 31,12 41,16 62,19 81,34 SD 0,89 1,15 1,79 1,65 1,76 1,98 𝑋̅ 10,20 20,35 30,17 37,18 59,30 71,58 SD 0,83 0,91 1,12 1,11 1,76 1,85 CT9 CT11 ̅ , SD) % GPDC trung bình theo thời gian (n = 3, 𝑿 CT12 CT13 Adalat LA 20mg CT9 CT11 CT12 f2 59,64 58,20 65,47 57,21 CT13 % nifedipin giải phóng 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 10 12 14 16 18 Thời gian (h) Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn % NF giải phóng từ viên có tỷ lệ HPMC E15LV khác Nhận xét: Khi tăng tỷ lệ HPMC E15LV (từ đến 8%) công thức, nhìn chung làm giảm tốc độ giải phóng dược chất đầu, cuối không tuân theo 34 quy luật Ở 6h đầu, % DC giải phóng giảm khơng đáng kể tăng tỷ lệ HPMC E15LV từ 0% (CT9) lên 3% (CT11), tăng lên 5% (CT12) % DC giải phóng giảm từ 1-3,5% so với CT9 tiếp tục tăng lên 8% HPMC E15LV (CT13) %DC giải phóng giảm nhiều từ – 4,5% Ở sau, so với CT9, tốc độ giải phóng DC giảm từ 1-3% CT11 2,5 – 8,3% CT13 Đặc biệt, CT12 lại cho % DC giải phóng cao cơng thức lại Có thể giải thích sau: tăng tỷ lệ HPMC E15LV – loại polyme có độ nhớt thấp cơng thức tạo xu hướng: - Một là, lượng HPMC E15LV đủ lớn để thay đổi độ nhớt hỗn hợp polyme tạo cốt, làm lớp gel hình thành trở lên lỏng lẻo dẫn đến làm tăng giải phóng DC - Hai là, lượng HPMC E15LV thêm vào làm tăng tỷ lệ cốt, làm dày lớp gel, cản trở trình giải phóng dược chất Tùy vào tỷ lệ HPMC E15LV sử dụng mà xu hướng ưu hơn, định khả kiểm sốt giải phóng DC từ cốt Như vậy, CT11 sử dụng 3% HPMC E15LV chưa đủ lớn nên xu hướng hai ưu hơn, dẫn đến giảm giải phóng DC đầu sau, nhiên giảm không lớn tỷ lệ tổng cốt viên không tăng lên nhiều Khi tăng lên 5% HPMC E15LV (CT12), lượng polyme vừa đủ để xu hướng chiếm ưu thế, dẫn đến hình thành lớp gel lỏng lẻo sau, làm tăng giải phóng DC sau Khi tăng HPMC E15LV lên 8% (CT13), làm khối lượng cốt tăng lên đáng kể, xu hướng chiếm ưu dẫn đến giảm giải phóng DC đầu cuối CT12 có hệ số f2 lớn nên lựa chọn cho nghiên cứu 3.3.5 Khảo sát ảnh hưởng PVP K30 đến kiểm soát giải phóng dược chất Nhận thấy, so với viên đối chiếu, CT12 có % DC giải phóng đầu cao thấp sau Vì vậy, để làm %DC giải phóng thời điểm viên thực nghiệm gần với viên đối chiếu hơn, tiếp tục tiến hành khảo sát ảnh hưởng tá dược dính đến kiểm sốt giải phóng dược chất Thay đổi tỷ lệ tá dược dính PVP K30: 11,5 mg (CT12); 16 mg (CT14); 20,5 mg (CT15) cố định thành phần lại bảng Bảng 3.12 Công thức viên chứa tỷ lệ PVP K30 khác Thành phần (mg/viên) PVP K30 Lactose CT12 CT14 CT15 11,5 16 20,5 22 17,5 13 Chú thích: đó, cơng thức viên có thành phần cố định: nifedipin: 20 mg; 35 HPMC K15M: 46 mg; HPMC K100M: 57,5 mg; HPMC E15LV: 11,5 mg; DCP: 57,5 mg; MgSt: 2,5 mg; Aerosil: 1,5 mg Tiến hành bào chế công thức theo phương pháp mô tả mục 2.3.1 đánh giá độ hòa tan theo phương pháp trình bày mục 2.3.2.4 Kết trình bày bảng 3.13 hình 3.7 Bảng 3.13 % NF giải phóng từ mẫu viên với tỷ lệ PVP K30 khác ̅ , SD) % GPDC trung bình theo thời gian (n = 3, 𝑿 Công thức CT12 CT14 CT15 2h 4h 6h 8h 12h 16h 𝑋̅ 12,73 21,25 31,12 41,16 62,19 81,34 SD 0.89 1,13 1,33 1,45 2,11 2,68 𝑋̅ 11,64 18,98 29,66 39,13 60,80 78,86 SD 1,23 1,35 1,41 2,21 3,10 2,98 𝑋̅ 10,08 17,12 26,05 34,26 51.89 64,75 SD 0,98 0,97 1,23 1,78 1,87 2,12 Adalat LA 20mg CT12 CT14 f2 65,47 64,83 48,09 CT15 % nifedipin giải phóng 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 10 12 14 16 18 Thời gian (h) Hình 3.7 Đồ thị biểu diễn % NF giải phóng từ viên có tỷ lệ PVP K30 khác Nhận xét: Khi tăng tỷ lệ PVP K30 công thức làm giảm tốc độ giải phóng dược chất Cụ thể, tăng lượng PVP K30 từ 11,5 mg (CT12) lên 16,0 mg (CT14) thời điểm % giải phóng DC CT12 thấp CT14 từ – 2,5% Đặc biệt, tăng PVP K30 lên đến 20,5 mg (CT15), tốc độ giải phóng dược chất giảm đáng kể so với CT12 CT14 Có thể giải thích điều do: tăng lượng PVP K30 làm tăng liên 36 kết tiểu phân, làm hạt hình thành hơn, giảm độ xốp hạt, tăng độ cứng viên, dẫn đến giảm số lượng kênh khuếch tán, làm giảm tỷ lệ % DC giải phóng Kết thực nghiệm cho thấy, viên cốt bào chế theo CT12 CT14 có lực gây vỡ viên – kP, viên bào chế theo CT15 có lực gây vỡ viên lên đến 13,4 kP CT12 có hệ số f2 lớn nhất, nhiên % DC giải phóng thời điểm 4h cơng thức lại khơng đạt u cầu độ hòa tan trình bày mục 2.3.4 Vì vậy, CT14 chọn cho nghiên cứu 3.3.6 Khảo sát ảnh hưởng DCP đến kiểm sốt giải phóng dược chất Để làm giảm % DC giải phóng đầu tăng sau viên thực nghiệm, tiếp tục tiến khảo sát ảnh hưởng tá dược DCP đến kiểm sốt giải phóng dược chất cách thay đổi tỷ lệ DCP công thức: 20% (CT16), 25% (CT14), 28% (CT17), 30% (CT18) Các thành phần khác cố định bảng 3.14 Bảng 3.14 Công thức viên chứa tỷ lệ DCP khác Thành phần (mg/viên) CT16 CT14 CT17 CT18 DCP 46 57,5 64,4 69 Lactose 29 17,5 10,6 Chú thích: đó, cơng thức viên có thành phần cố định: nifedipin: 20 mg; HPMC K15M: 46 mg; HPMC K100M: 57,5 mg; HPMC E15LV: 11,5 mg; PVP K30: 16 mg; MgSt: 2,5 mg; Aerosil: 1,5 mg Tiến hành bào chế công thức theo phương pháp mô tả mục 2.3.1 đánh giá độ hòa tan theo phương pháp trình bày mục 2.3.2.4 Kết trình bày bảng 3.15 hình 3.8 Bảng 3.15 % NF giải phóng từ mẫu viên với tỷ lệ DCP khác Công thức CT16 CT14 CT17 ̅ , SD) % GPDC trung bình theo thời gian (n = 3, 𝑿 2h 4h 6h 8h 12h 16h 𝑋̅ 16,10 25,23 38,50 48,22 67,13 86,71 SD 1,23 1,12 1,67 2,12 1,9 2,1 𝑋̅ 11,64 18,98 29,66 39,13 60,80 78,86 SD 1,31 1,24 1,13 1,35 1,78 1,79 𝑋̅ 8,30 16,24 25,20 34,88 52,15 65,30 37 f2 55,25 64,83 48,92 SD 0,89 0,98 1,12 1,13 1,45 1,68 𝑋̅ 5,89 12,50 19,98 28,10 40,21 50,46 SD 0,79 1,23 1,24 1,34 1,33 1,76 CT16 CT14 CT18 Adalat LA 20 mg CT17 36,24 CT18 % nifedipin giải phóng 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 10 12 14 16 18 Thời gian (h) Hình 3.8 Đồ thị biểu diễn % NF giải phóng từ viên có tỷ lệ DCP khác Nhận xét: Khi tăng dần lượng DCP tốc độ giải phóng dược chất viên giảm dần CT16 có tốc độ giải phóng DC cao viên đối chiếu, CT17 CT18 có tốc độ giải phóng DC thấp CT14 có tốc độ giải phóng DC gần với viên đối chiếu Dễ thấy, sau 8h, CT16 (20% DCP) giải phóng gần 50% DC (48,22%) 80% DC (86,71%) giải phóng sau 16h Trong đó, sau 16h, CT14 (25% DCP) giải phóng chưa đến 80% DC (78,86%), đặc biệt CT18 (30% DCP) giải phóng khoảng 50% DC (50,46%) Điều giải thích do: DCP tá dược không tan nước, tạo cốt trơ, ngăn cản thấm nước từ môi trường vào viên Đồng thời tỷ lệ DCP tăng dẫn đến giảm lượng tá dược độn lactose kết làm giảm số lượng kênh khuếch tán, làm giảm % DC giải phóng CT14 có hệ số f2 lớn (64,83) nên lựa chọn làm công thức cuối cùng, bào chế quy mô 400 viên/mẻ đánh giá số tiêu chất lượng 3.4 Đánh giá đề xuất số tiêu chất lượng viên nén nifedipin 20 mg GPKD 24h 3.4.1 Bào chế viên nén nifedipin 20 mg GPKD 24h quy mô 400 viên/mẻ đánh giá số tiêu chất lượng 38 Sau khảo sát yếu tố thuộc cơng thức ảnh hưởng tới giải phóng DC từ viên nén, tiến hành bào chế mẻ viên theo CT14 cỡ lô 400 viên Thành phần mẻ trình bày bảng 3.16 Dập viên tự động máy dập viên tâm sai Đánh giá số tiêu chất lượng xác định mơ hình động học giải phóng dược chất viên theo phương pháp trình bày mục 2.3.2 Kết trình bày bảng 3.17, 3.18, 3.19 hình 3.9 Bảng 3.16 Thành phần cho mẻ 400 viên Thành phần (mg) viên mẻ Nifedipin 20 8000 HPMC K15M 46 18400 HPMC K100M 57,5 23000 HPMC E15LV 11,5 4600 16 6400 DCP 57,5 23000 Lactose 17,5 7000 MgSt 2,5 1000 Aerosil 1,5 600 vừa đủ vừa đủ PVP K30 Isopropanol ̅ ± SD) Bảng 3.17 Kết đánh giá số tiêu chất lượng ( 𝑿 Chỉ tiêu chất lượng Mẻ Mẻ Mẻ Độ ẩm hạt/cốm (%) 2,78 ± 0,10 2,49 ± 0,20 3,98 ± 0,20 Tỷ trọng biểu kiến (g/ml) 0,51 ± 0,03 0,55 ± 0,02 0,52 ± 0,02 Tỷ trọng thô (g/ml) 0,43 ± 0,01 0,47 ± 0,03 0,45 ± 0,01 Chỉ tiêu hạt/cốm Chỉ tiêu viên Hình thức Khối lượng trung bình viên (mg) Lực gây vỡ viên (kP) Viên hình trụ, màu vàng, bề mặt bóng đẹp, khơng bị bong mặt, sứt cạnh 230,1 ± 2,20 229,3 ± 2,10 231,5 ± 1,50 7,9 ± 0,60 8,3 ± 0,50 7,8 ± 0,60 Đồng khối lượng Đạt theo tiêu chuẩn DĐVN V 39 Hàm lượng dược chất viên (%) 101,3 ± 0,30 99,8 ± 0,10 100,1 ± 0,20 Ghi chú: tiêu lực gây vỡ viên thử 10 đơn vị (n = 10), tiêu đồng khối lượng thử với n = 20, tiêu lại thử với n = Nhận xét: Chỉ số Carr tính mẻ 1, mẻ 2, mẻ là: 15,67; 14,55; 13,47 cho thấy hạt/cốm mẻ trơn chảy tốt, viên đảm bảo độ đồng khối lượng ̅ ± SD, n = 6) Bảng 3.18 % NF giải phóng từ viên mẻ quy mô 400 viên/mẻ ( 𝑿 Thời gian (h) % nifedipin giải phóng Mẻ Mẻ Mẻ 11,50 ± 1,58 10,20 ± 0,76 12,45 ± 2,20 19,00 ± 1,66 17,50 ± 0,87 18,13 ± 1,67 31,11 ± 2,07 28,45 ± 1,52 29,10 ± 1,34 38,89 ± 2,54 37,23 ± 2,40 38,86 ± 2,18 12 61,20 ± 2,32 58,40 ± 2,67 59,67 ± 3,12 16 79,70 ± 2,15 75,12 ± 2,10 77,20 ± 2,90 24 100,81 ± 3,10 99,93 ± 2,67 101,10 ± 2,76 f2 66,77 61,47 63,05 Mẻ Adalat LA 20 mg Mẻ Mẻ % nifedipin giải phóng 120 100 80 60 40 20 0 10 15 20 25 30 Thời gian (h) Hình 3.9 Đồ thị biểu diễn % NF giải phóng từ viên mẻ Nhận xét: Đồ thị giải phóng hòa tan từ viên mẻ có hệ số f2 so với viên đối chiếu lớn 50 40 Bảng 3.19 Giá trị AIC R2hc theo mơ hình viên từ mẻ R2hc AIC Wagner 0,924 31,826 Động học bậc 0,977 24,084 Weibull 0,984 21,599 Higuchi 0,846 36,758 Hixson – crowell 0,965 26,468 Kormeyer – Peppas 0,986 20,824 Hopfenberg 0,954 29,029 Mơ hình Nhận xét: Dữ liệu giải phóng dược chất từ viên đối chiếu phù hợp với mơ hình Kormeyer – Peppas với AIC = 20,824 R2hc = 0,986, cho thấy chế giải phóng dược chất từ viên kết hợp hai hay nhiều chế gần với động học Weibull (R2hc = 0,984 AIC = 21,599) 3.4.2 Đề xuất số tiêu chất lượng cho viên nén nifedipin 20 mg GPKD 24h Căn vào kết thu được, số tiêu chất lượng viên cho viên nén nifedipin 20 mg giải phóng kéo dài 24h đề xuất bảng sau: Bảng 3.20 Chỉ tiêu chất lượng đề xuất cho viên nén nifedipin 20 mg GPKD 24h STT Tiêu chuẩn Yêu cầu Hình thức Lực gây vỡ viên – kP Độ đồng khối lượng 100,0 ± 7,5% Định lượng 90,0 – 110,0% Viên có hình trụ lồi, màu vàng, cứng, chắc; bề mặt bóng đẹp, khơng bị bong mặt, sứt cạnh 4h: – 20% Độ hòa tan 12h: 40 – 80% 24h: ≥ 85% 41 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT Kết luận Nghiên cứu xây dựng công thức bào chế viên nén nifedipin 20 mg giải phóng kéo dài 24 với thành phần sau: Nifedipin 20 mg Hydroxypropyl methyl cellulose E15LV 11,5 mg Hydroxypropyl methyl cellulose K15M 46,0 mg Hydroxypropyl methyl cellulose K100M 57,5 mg Polyvinyl pyrrolidon K30 16,0 mg Dicalci phosphat 57,5 mg Lactose 17,5 mg Magnesi stearat 2,5 mg Aerosil 1,5 mg Isopropanol vừa đủ (ml) Đã tiến hành bào chế viên nén nifedipin 20 mg giải phóng kéo dài 24 quy mơ phòng thí nghiệm quy mơ 400 viên/mẻ Đề xuất Vì thời gian nghiên cứu có hạn, chúng tơi đánh giá số yếu tố công thức viên nén nifedipin GPKD Để nghiên cứu mang lại nhiều lợi ích thực tiễn, tơi xin đề xuất: - Xây dựng công thức màng bao bảo vệ cho viên nén nifedipin 20 mg GPKD 24 - Đánh giá độ ổn định viên - Nghiên cứu bào chế viên nén nifedipin 20 mg GPKD 24 quy mô lớn làm sở ứng dụng vào thực tế 42 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu Tiếng Việt Bộ môn bào chế - Trường đại học Dược Hà Nội (2005), Một số chuyên đề bào chế đại, Nhà xuất Y học, Hà Nội, pp 132-156 Bộ Y tế (2018), Dược điển Việt Nam V, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tập 1, pp 678 Bộ Y tế (2018), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất Y học, Hà Nội, pp 1056-1058 Bộ y tế (2008), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tập 2, pp 160 Lâm Huệ Quân, Nguyễn Thiện Hải (2010), Nghiên cứu bào chế viên nén phóng thích kéo dài chứa nifedipin 30 mg, Trường Đại học Y dược thành phố Hồ Chí Minh, Hồ Chí Minh, pp Nguyễn Lân Việt (2011), Tăng huyết áp - vấn đề cần quan tâm hơn, Viện Tim mạch Việt Nam, Hà Nội, pp Phạm Thị Minh Huệ (2003), Nghiên cứu bào chế viên nén nifedipin tác dụng kéo dài, Luận án tiến sỹ, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội, pp Tep Sangnam (2009), Nghiên cứu bào chế viên nén nifedipin tác dụng kéo dài 24h, Khóa luận tốt nghiệp dược sỹ đại học, Trường đại học Dược Hà Nội, Hà Nội Trần Thị Vân Anh (2009), Nghiên cứu bào chế viên nén nifedipin giải phóng theo nhịp ,Khóa luận tốt nghiệp dược sỹ đại học, trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội Tài liệu Tiếng Anh 10 Bayer Schering Pharma AG (2010), "Nifedipine coated bilayer-core tabler 20 mg GITS ", T.02.02-18, pp 11 Colorcon (2009), "Physico-mechanical characterization of POLYOX for tablet manufacture", Application data sheet, pp 12 Costa P., Sousa Lobo J M (2001), "Modeling and comparison of dissolution profiles", Eur J Pharm Sci, 13(2), pp 123-33 13 Dash Tapaswi Rani, Varma Pankaj (2013), "Matrix Tablets: An Approach towards Oral Extentded Release Drug Delivery", International Journal of Pharma Research & Review, 2(2), pp 1-13 14 Derakhshandeh Katayoun, Soleymani Marzieh (2010), "Formulation and in vitro evaluation of nifedipine-controlled release tablet: Influence of combination of hydrophylic and hydrophobic matrix forms", Asian Journal of Pharmaceutics, 4(4), pp 185 15 Gadhve M.V., Lende L.K., et al (2016), "Formulation and Development of Bilayer Floating Tablet of Nifedipine using surface solid dispersion technique ", International Journal of Advances in Pharmaceutics 5(5), pp 116-126 16 Ghimire M., Hodges L A., et al (2010), "In-vitro and in-vivo erosion profiles of hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) matrix tablets", J Control Release, 147(1), pp 70-5 17 Ghori Muhammad U., Conway Barbara R (2015), "Hydrophilic Matrices for Oral Control Drug Delivery", American Journal of Pharmacological Sciences, 3(5), pp 103-109 18 Ishikawa T., Watanabe hydroxypropylmethylcellulose Y., et (HPMC) al on the (2000), release "Effect of profiles and bioavailability of a poorly water-soluble drug from tablets prepared using macrogol and HPMC", Int J Pharm, 202(1-2), pp 173-8 19 Kauser Asfia, Fatima Taiyaba, et al (2017), "Formulation and vitro evaluation of nifedipin effervescent floating matrix tablets by using hydrophilic polymers", World journal of pharmacy and pharmaceutical sciences, 6(11), pp 1094-1128 20 Lee C-Y (2006), "Physical characterization and drug release profiling for hard capsules prepared with hydroxypropylcellulose or polyethylene oxide", Chin Pharm J, 58, pp 75-84 21 Levina M., Gothoskar A., et al (2006), " Application of a modelling system in the formulation of extended release hydrophilic matrices", Pharm Technol Eur, 18(7), pp 20-26 22 Liu T., Shi Y., et al (2018), "Nifedipine di-matrix depot tablets prepared by compression coating for obtaining zero-order release", Drug Dev Ind Pharm, 44(9), pp 1426-1433 23 Ma J., Wang J., et al (2015), "Sustained-release pellets of nifedipine using microcrystals combined with MCC-based matrix", Drug Dev Ind Pharm, 41(2), pp 307-14 24 Nokhodchi A., Momin M N., et al (2008), "Factors affecting the release of nifedipine from a swellable elementary osmotic pump", Drug Deliv, 15(1), pp 43-8 25 Nokhodchi A., Raja S., et al (2012), "The role of oral controlled release matrix tablets in drug delivery systems", Bioimpacts, 2(4), pp 175-87 26 Phadtare Dipti, Phadtare Ganesh, et al (2014), "Hypromellose - A choice of polymer in extended release tablet formulation", World journal of pharmacy and pharmaceutical sciences, 3(9), pp 551-566 27 Rowe Raymond C, Sheskey Paul J, et al (2009), Handbook of Pharmaceutical Excipients, London, Pharmaceutical Press, pp 94-96,326-329 28 Tajarobi F., Abrahmsen-Alami S., et al (2009), "The impact of dose and solubility of additives on the release from HPMC matrix tablets identifying critical conditions", Pharm Res, 26(6), pp 1496-503 29 Tiwari S B., Rajabi-Siahboomi A R (2008), "Extended-release oral drug delivery technologies: monolithic matrix systems", Methods Mol Biol, 437, pp 217-43 30 Tiwari Sandip B., DiNunzio James, et al (2011), "Drug–Polymer Matrices for Extended Release", pp 131-159 31 USP 41 (2018), "USP Monographs: Nifedipine Extended-Release Tablets", 2, pp 2938-2944 32 Wei Y M., Xue Z K., et al (2013), "Formulation and pharmacokinetic evaluation of once-daily sustained-released system of nifedipine with solid dispersion and coating techniques", Arch Pharm Res, 36(7), pp 864-73 33 Yan G., Li H., et al (2000), "Preparation and evaluation of a sustained-release formulation of nifedipine HPMC tablets", Drug Dev Ind Pharm, 26(6), pp 6816 34 Zaara Majeed, Maddali Sai Meghana, et al (2016), "Formulation and In-Vitro Evaluation of Controlled Porosity Osmotic Pump Release Tablets of Nifedipine ", International Journal of Pharmaceutical Sciences and Business Management, 4(5), pp 1-32 35 Vueba ML (2006), "Influence of cellulose ether mixtures on ibuprofen release: MC25, HPC and HPMC K100M", Pharm Dev Technol, 11(2), pp 213-228 PHỤ LỤC Sơ đồ mơ tả quy trình bào chế viên nén nifedipin giải phóng kéo dài PHỤ LỤC Phổ hấp thụ UV nifedipin