TRẦN MINH sơn NGHIÊN cứu bào CHẾ VIÊN nén NIFEDIPIN GIẢI PHÓNG kéo dài THEO cơ CHẾ bơm THẨM THẤU KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược sĩ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN MINH SƠN 1601674 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN NIFEDIPIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS.TS Nguyễn Thị Thanh Duyên ThS Phạm Văn Hùng Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dược HÀ NỘI – 2021 LỜI CẢM ƠN Với lịng kính trọng biết ơn sâu sắc, xin gửi lời cảm ơn tới PGS.TS Nguyễn Thị Thanh Duyên ThS Phạm Văn Hùng tận tình hướng dẫn, cho tơi lời khuyên vô quý giá, giúp đỡ thực hồn thành khố luận tốt nghiệp Tơi xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu Nhà trường thầy cô giáo Bộ môn, đặc biệt thầy cô, anh chị kỹ thuật viên Bộ môn Công Nghiệp Dược - Trường Đại học Dược Hà Nội tận tình giảng dạy cho tơi kiến thức quý báu năm học qua q trình làm khố luận tốt nghiệp Tơi xin dành biết ơn sâu sắc tới bố mẹ tơi người thân gia đình yêu thương, ủng hộ vô điều kiện bước đường để tơi có ngày hơm Xin cảm ơn giúp đỡ của bạn bè gắn bó, chia sẻ giúp tơi vượt qua khó khăn suốt thời gian học tập, nghiên cứu thực khóa luận Hà Nội, ngày 08 tháng 06 năm 2021 Sơn Trần Minh Sơn MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ .1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ THUỐC GPKD 1.1.1 Khái niệm thuốc GPKD 1.1.2 Ưu, nhược điểm thuốc GPKD 1.1.3 Một số hệ GPKD dùng qua đường uống 1.2 HỆ BƠM THẨM THẤU 1.2.1 Khái niệm phân loại 1.2.2 Hệ bơm thẩm thấu kéo - đẩy 1.2.3 Các nghiên cứu bào chế bơm thẩm thấu kéo - đẩy 1.3 TỔNG QUAN VỀ NIFEDIPIN 12 1.3.1 Công thức cấu tạo 12 1.3.2 Tính chất hố lý, độ ổn định đặc tính sinh dược học 13 1.3.3 Tác dụng dược lý 13 1.3.4 Một số chế phẩm nifedipin thị trường 14 CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.1 NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ 15 2.1.1 Nguyên liệu 15 2.1.2 Thiết bị 16 2.1.3 Chế phẩm đối chiếu 16 2.2 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 16 2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17 2.3.1 Phương pháp bào chế 17 2.3.2 Phương pháp đánh giá 19 2.3.3 Phương pháp xử lý số liệu trình bày kết 24 CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 25 3.1 Kết xây dựng thẩm định số tiêu phương pháp định lượng nifedipin 25 3.2 Nghiên cứu xây dựng công thức viên nén nifedipin GPKD theo chế bơm thẩm thấu kéo đẩy 28 3.2.1 Kết xử lý dược chất 28 3.2.2 Độ hoà tan viên đối chiếu 29 3.2.3 Lựa chọn polyme cho lớp dược chất lớp đẩy 30 3.2.4 Nghiên cứu ảnh hưởng tỷ lệ polyme lớp viên nhân đến tốc độ giải phóng dược chất 32 3.2.5 Nghiên cứu ảnh hưởng tỷ lệ kali clorid đến tốc độ giải phóng dược chất 34 3.2.6 Nghiên cứu ảnh hưởng độ dày màng bao đến tốc độ giải phóng dược chất 36 3.2.7 Nghiên cứu ảnh hưởng kích thước miệng giải phóng đến tốc độ giải phóng dược chất 38 3.2.8 Nghiên cứu ảnh hưởng pH mơi trường đến khả giải phóng dược chất 39 3.3 Đề xuất số tiêu chất lượng cho viên nén nifedipin GPKD 24 41 3.3.1 Đánh giá mẫu viên CT5 41 3.3.2 Đề xuất số tiêu chất lượng cho viên nén nifedipin GPKD 24 43 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 45 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT ASTT CA DC ĐHT GP GPKD HCl HPC HPMC Kl KTTP MeOH MgSt MW NaLS PEG PEO PPOP PVP K30 R2hc RSD SD STT T1/2 TB TCCS TD Tlag TLTK USP VĐC Áp suất thẩm thấu Cellulose acetat Dược chất Độ hồ tan Giải phóng Giải phóng kéo dài Acid hydrocloric Hydroxypropyl cellulose Hydroxypropyl methylcellulose Khối lượng Kích thước tiểu phân Methanol Magnesi stearat Molecular weight (khối lượng phân tử) Natri lauryl sulfat Polyethyl glycol Polyethylene oxid Push-pull osmotic pump (bơm thẩm thấu kéo đẩy) Polyvinyl pyrrolidon K30 R2 hiệu chỉnh Relative standard deviation (độ lệch chuẩn tương đối) Standard deviation (độ lệch chuẩn) Số thứ tự Thời gian bán thải Trung bình Tiêu chuẩn sở Tá dược Thời gian tiềm tàng Tài liệu tham khảo Dược điển Mỹ Viên đối chiếu DANH MỤC BẢNG Bảng Một số chế phẩm chứa nifedipin thị trường 14 Bảng 2.1 Nguyên liệu sử dụng nghiên cứu 15 Bảng 2.2 Thiết bị sử dụng nghiên cứu 16 Bảng 2.3 Thành phần viên nhân 17 Bảng 3.1 Tóm tắt kết thẩm định tính đặc hiệu 25 Bảng 3.2 Sự phụ thuộc mật độ quang theo nồng độ nifedipin đo bước sóng 237 nm 26 Bảng 3.3 Tóm tắt kết thẩm định độ 27 Bảng 3.4 Tóm tắt kết thẩm định độ lặp lại 27 Bảng 3.5 Phân bố kích thước tiểu phân nifedipin 28 Bảng 3.6 Tỷ lệ nifedipin giải phóng từ viên đối chiếu Adalat LA 29 Bảng 3.7 Kết phân tích liệu đánh giá khả giải phóng dược chất VĐC khoảng từ 1-12 30 Bảng 3.8.Thành phần công thức mẫu viên CT1, CT2, CT3, CT4 30 Bảng 3.9 Tỷ lệ dược chất giải phóng từ mẫu viên CT1, CT2, CT3, CT4 31 Bảng 3.10 Thành phần mẫu viên CT3, CT5, CT6, CT7 có tỷ lệ polyme khác 32 Bảng 3.11 Tỷ lệ dược chất giải phóng từ mẫu viên CT3, CT5, CT6, CT7 33 Bảng 3.12 Thành phần công thức mẫu viên CT5, 8, 9, 10 có tỷ lệ KCl khác 34 Bảng 3.13 Tỷ lệ dược chất giải phóng từ mẫu viên CT5, CT8, CT9, CT10 35 Bảng 3.14 Tỷ lệ dược chất giải phóng từ mẫu viên CT5, CT11, CT12 37 Bảng 3.15 Tỷ lệ dược chất giải phóng từ mẫu viên CT5, CT13, C14 38 Bảng 3.16 Tỷ lệ dược chất giải phóng từ mẫu viên CT5 mơi trường 40 Bảng 3.17 Lực gây vỡ viên viên nhân 41 Bảng 3.18 Độ đồng khối lượng viên 41 Bảng 3.19 Độ đồng khối lượng viên sau bao màng 42 Bảng 3.20 Kích thước miệng giải phóng dược chất viên sau bao màng 42 Bảng 3.21 Khả giải phóng dược chất VĐC CT5 43 Bảng 3.22 Kết phân tích liệu đánh giá khả giải phóng dược chất mẫu viên lựa chọn (CT5) 1-12 43 Bảng 3.23 Một số tiêu chất lượng đề xuất cho viên nén nifedipin GPKD 44 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Q trình giải phóng dược chất bơm thẩm thấu kéo - đẩy Hình 1.2 Cơng thức cấu tạo nifedipin .12 Hình 3.1 Phổ hấp thụ UV nifedipin 26 Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn phụ thuộc mật độ quang theo nồng độ 26 Hình 3.3 Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng KTTP đến tốc độ hoà tan nifedipin 28 Hình 3.4 Đồ thị giải phóng dược chất viên đối chiếu Adalat LA dung dịch đệm HCl pH 1,2 chứa 0,5% NaLS 29 Hình 3.5 Đồ thị giải phóng dược chất mẫu viên CT1, CT2, CT3, CT4 31 Hình 3.6 Đồ thị giải phóng dược chất mẫu viên CT3, CT5, CT6, CT7 33 Hình 3.7 Đồ thị giải phóng dược chất mẫu viên CT5, CT8, CT9, CT10 34 Hình 3.8 Đồ thị giải phóng dược chất mẫu viên CT5, CT11, CT12 37 Hình 3.9 Đồ thị giải phóng dược chất mẫu viên CT5, CT13, CT14 39 Hình 3.10 Đồ thị giải phóng dược chất mẫu viên CT5 môi trường 40 ĐẶT VẤN ĐỀ Ngày nay, gánh nặng bệnh lý tim mạch ngày gia tăng Các bệnh lý tim mạch cướp sinh mạng khoảng 17,5 triệu người toàn giới, để lại hậu nặng nề cho cá nhân, gia đình xã hội [1] Trong bệnh tim mạch, tăng huyết áp loại bệnh phổ biến tỷ lệ dân số mắc bệnh gia tăng rõ rệt Theo thống kê Viện tim mạch Quốc gia, số ca mắc bệnh tăng huyết áp Việt Nam tăng nhanh Năm 2016, theo điều tra có 48% người Việt Nam mắc bệnh tăng huyết áp Tỷ lệ biến chứng tăng huyết áp tai biến mạch máu não, suy tim, suy thận, nhồi máu tim ngày gia tăng Tại bệnh viện nước, tăng huyết áp chiếm tỉ lệ tử vong cao bệnh tim mạch chiếm 90% nguyên nhân vào điều trị Do đó, cho thấy nhu cầu thuốc điều trị tăng huyết áp lớn [6] Nifedipin thuốc hạ huyết áp thuộc nhóm chẹn kênh calci, thuốc sử dụng phổ biến nước Ngoài ra, thuốc có tác dụng chống đau thắt ngực điều trị bệnh Raynaud Thuốc hấp thu nhanh gần hồn tồn qua đường tiêu hóa lại chuyển hóa bước đầu gan mạnh có thời gian bán thải ngắn Với mục đích nâng cao hiệu điều trị, giảm số lần dùng thuốc ngày giảm tác dụng không mong muốn thuốc, hướng nghiên cứu bào chế dạng giải phóng kéo dài nifedipin cần thiết [2] Hiện thị trường Việt Nam, chế phẩm giải phóng kéo dài chứa nifedipin chủ yếu nhập khẩu, đặc biệt chế phẩm giải phóng kéo dài 24 Vì vậy, tiến hành đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén nifedipin giải phóng kéo dài theo chế bơm thẩm thấu” với mục tiêu: Xây dựng công thức bào chế viên nén nifedipin 20mg giải phóng kéo dài 24 theo chế bơm thẩm thấu kéo đẩy quy mơ phịng thí nghiệm CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ THUỐC GPKD 1.1.1 Khái niệm thuốc GPKD Thuốc GPKD chế phẩm có khả giải phóng dược chất liên tục theo thời gian để trì nồng độ thuốc máu vùng điều trị khoảng thời gian dài nhằm nâng cao hiệu điều trị giảm số lần dùng thuốc cho bệnh nhân Về phân loại, thuốc GPKD chia sau: - Thuốc GPKD sau giải phóng lượng dược chất đủ gây tác dụng điều trị, có khả giải phóng từ từ liên tục dược chất khoảng thời gian mong muốn để trì nồng độ dược chất phạm vi điều trị - Thuốc giải phóng có kiểm sốt (Controlled release): thuốc có tác dụng kéo dài mức độ cao hơn, trì nồng độ dược chất định máu phạm vi điều trị định hướng (khu trú) tác dụng thuốc phạm vi định thể - Thuốc giải phóng theo chương trình (Programmed release): thuốc giải phóng có kiểm sốt tốc độ giải phóng dược chất kiểm sốt chặt chẽ theo chương trình định sẵn - Thuốc giải phóng đích (Targeted release): chế phẩm GPKD giải phóng phần lớn dược chất nơi điều trị, tập trung nồng độ dược chất cao đích, tiết kiệm dược chất phát huy tối đa hiệu điều trị 1.1.2 Ưu, nhược điểm thuốc GPKD Ưu điểm: - Duy trì nồng độ dược chất máu phạm vi điều trị, giảm dao động nồng độ thuốc máu (tránh tượng đỉnh-đáy) giảm tác dụng không mong muốn thuốc - Giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm phiền phức, tránh quên thuốc, bỏ thuốc, đảm bảo tuân thủ người bệnh theo chế độ liều định, nâng cao hiệu điều trị, đặc biệt người mắc bệnh mạn tính điều trị dài ngày - Nâng cao sinh khả dụng thuốc thuốc hấp thu đặn hơn, triệt để Nhược điểm: - Nếu có tượng ngộ độc, tác dụng phụ hay khơng chịu thuốc khơng thải trừ thuốc khỏi thể - Thuốc GPKD địi hỏi kĩ thuật cao Khi uống, q trình giải phóng đường tiêu hố lại phụ thuộc vào nhiều yếu tố Do đó, có sai sốt kỹ thuật bào chế hay thay đổi sinh học cá thể người bệnh dẫn đến thất bại đáp ứng lâm sàng so với ý đồ thiết kế ban đầu - Chỉ có số dược chất bào chế dạng thuốc GPKD 1.1.3 Một số hệ GPKD dùng qua đường uống Về mặt bào chế, thuốc GPKD dùng để uống thường bào chế dạng viên nén hay nang cứng Tuy nhiên, mặt cấu tạo chế giải phóng dược chất có nhiều cách phân loại khác Sau số cách phân loại tài liệu chun mơn [4]: - Hệ GPKD giải phóng dược chất theo chế khuếch tán bao gồm: hệ màng bao khuếch tán hệ cốt trơ khuếch tán - Hệ GPKD giải phóng dược chất theo chế hồ tan bao gồm: hệ màng bao hoà tan, cốt thân nước cốt trơ thân nước ăn mòn - Hệ GPKD giải phóng dược chất theo chế trao đổi ion - Hệ GPKD giải phóng dươc chất theo chế áp suất thẩm thấu 1.2 HỆ BƠM THẨM THẤU 1.2.1 Khái niệm phân loại Nếu cho dung dịch nước tiếp xúc với qua màng đặc biệt, màng cho phép phân tử nước (dung mơi) qua khuếch tán xảy chiều : dung dịch bị pha loãng thể tích tăng lên, cịn thể tích dung mơi giảm Màng đặc biệt tạo khuếch tán chiều gọi màng bán thấm Áp suất đủ để ngăn cản di chuyển dung môi qua màng bán thấm gọi áp suất thẩm thấu Hệ thẩm thấu phân phối thuốc sử dụng nguyên tắc áp suất thẩm thấu để kiểm sốt giải phóng dược chất [13], [28] Đánh giá viên sau bao màng  Đánh giá hình thức viên Viên thẩm thấu sau bao bề mặt nhẵn, màng bao trong, lớp có màu khác nên phân biệt Miệng giải phóng dược chất lỗ nhỏ, viên (hình ảnh phụ lục 1.2)  Đánh giá độ đồng khối lượng viên sau bao màng Bảng 3.19 Độ đồng khối lượng viên sau bao màng STT KL (mg) STT KL (mg) STT KL (mg) STT KL (mg) 314,0 308,1 11 310,4 16 308,5 311,9 304,0 12 329,1 17 315,0 311,8 312,8 13 313,5 18 306,5 313,4 315,4 14 312,0 19 310,4 320,3 10 312,1 15 318,3 20 324,9 Khối lượng trung bình viên: 313,6±5,9 mg RSD: 1,9 % Nhận xét: bảng 3.12 cho thấy viên chênh lệch 5% 10% so với khối lượng trung bình viên Kết luận: đạt yêu cầu tiêu chuẩn độ đồng khối lượng theo DĐVN V  Đánh giá đồng kích thước miệng giải phóng dược chất Bảng 3.20 Kích thước miệng giải phóng dược chất viên sau bao màng Viên ĐK (mm) Viên ĐK (mm) Viên ĐK (mm) 0,83 0,83 0,82 0,82 0,82 10 0,79 0,79 0,82 11 0,80 0,80 0,81 12 0,82 Kích thước miệng GPDC: 0,810 ± 0,014 mm RSD: 1,8 % 42  Độ hoà tan Bảng 3.21 Khả giải phóng dược chất VĐC CT5 Thời gian Tỷ lệ dược chất giải phóng (%, TB±SD, n=12) (giờ) VĐC CT5 3,9 ± 1,1 4,9 ± 0,9 11,1 ± 1,6 10,9 ± 1,1 19,8 ± 1,2 21,7 ± 0,9 33,9 ± 1,5 34,5 ± 2,3 46,1 ± 1,0 47,3 ± 0,5 12 64,2±2,4 63,4 ±1,7 18 82,8 ± 4,7 77,6 ± 3,8 24 100,5 ± 5,3 95,3 ± 2,6 Từ liệu hoà tan từ bảng 3.15, khả giải phóng dược chất CT5 đạt tiêu chuẩn độ hoà tan VĐC hệ số tương đồng f2 so với VĐC 75,4 Điều chứng tỏ đồ thị GP DC VĐC CT5 giống môi trường pH 1,2 chứa 0,5% NaLS Bảng 3.22 Kết phân tích liệu đánh giá khả giải phóng dược chất mẫu viên lựa chọn (CT5) 1-12 Mơ hình động học Phương trình động học GP R2hc AIC F=5,508 × t Bậc 0,992 19,979 Bậc F=100 × (1-e -0,075t ) 0,977 26,244 Higuchi F=15,199 × t 0,5 0,825 38,477 Hixson - Crowell F=100 × [1-(1-0,022×t)3] 0,982 25,098 Korsmeyer- Peppas F=6,147 × t 0,950 0,992 20,781 Kết phân tích liệu hồ tan cho thấy: q trình GP nifedipin từ CT5 môi trường pH 1,2 chứa 0,5% NaLS mơ tả tốt mơ hình động học bậc khoảng 1-12 3.3.2 Đề xuất số tiêu chất lượng cho viên nén nifedipin GPKD 24 Căn vào kết thu được, số tiêu chất lượng cho viên nén nifedipin 20 mg GPKD đề xuất sau: 43 Bảng 3.23 Một số tiêu đề xuất cho viên nén nifedipin GPKD Tiêu chuẩn Hình thức Yêu cầu Viên hình trụ, gồm lớp, bề mặt bóng đẹp, khơng bị bong mặt, sứt cạnh Viên nhân Lực gây vỡ viên 6-8 kP Độ đồng khối lượng Thử 20 viên Khơng q viên có khối lượng chênh lệch % so với khối lượng trung bình khơng có viên có chênh lệch q 10 % khối lượng trung bình Định lượng 95,0-105,0 % Viên thẩm thấu sau bao bề mặt nhẵn, màng bao trong, lớp có màu khác nên phân biệt Hình thức Miệng giải phóng dược chất lỗ nhỏ, viên Viên sau bao màng Độ đồng khối lượng Thử 20 viên Không viên có khối lượng chênh lệch % so với khối lượng trung bình khơng có viên có chênh lệch 10 % khối lượng trung bình Định lượng 95,0-105,0 % Trong mơi trường pH 1,2 chứa 0,5 % NaLS: đồ thị Độ hoà tan giải phóng dược chất tuân theo động học bậc từ 112 Hệ số f2 so với VĐC Adalat LA 20 mg nằm khoảng 50-100 Tỷ lệ dược chất giải phóng theo thời gian: (0-20%), 12 (40-80 %), 24 (≥ 85 %) 44 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận - Đã khảo sát ảnh hưởng số yếu tố thuộc cơng thức đến khả giải phóng dược chất viên nén nifedipin 20 mg GPKD: loại polyme sử dụng, tỷ lệ polyme lớp, lượng TD thẩm thấu, độ dày màng bao, kích thước miệng giải phóng Từ đó, chúng tơi chọn cơng thức bào chế viên nén nifedipin 20mg giải phóng kéo dài 24 theo chế bơm thẩm thấu lớp với thành phần sau: Thành phần viên (mg) Nifedipin 20 HPMC E15 Crospovidon Kali clorid Lớp dược chất Lactose monohydrat Avicel PH 101 Magnesi stearat PVP K30 33 2 Tổng lớp DC PEO 7.000.000 180 35 Lactose monohydrat 20 Kali clorid Magnesi stearat Avicel PH 101 Tổng lớp đẩy Khối lượng màng bao so với viên nhân 12,0 ± 0,4 % Kích thước miệng GPDC 0,800 ± 0,014 mm Lớp đẩy - 30 40 35 30 14 100 Công thức dịch bao cho mẻ 20 viên: Thành phần Opadry CA ( CA:PEG3350=9:1) Nước cất Aceton vừa đủ 45 Lượng 0,7 g 0,6 g 9,4 g - Đã đề xuất số tiêu chất lượng cho viên nén bào nifedipin 20mg giải phóng kéo dài: tiêu cho viên nhân (hình thức, lực gây vỡ viên, độ đồng khối lượng, định lượng), tiêu cho viên sau bao (hình thức, lực gây vỡ viên, độ đồng khối lượng, độ hoà tan) Kiến nghị Vì thời gian nghiên cứu có hạn, số yếu tố viên nén nifedipin GPKD khảo sát Để nghiên cứu tồn diện hơn, tơi xin đề xuất: - Khảo sát thêm số yếu tố ảnh hưởng đến q trình giải phóng dược chất như: tỷ lệ thành phần chất hoá dẻo màng bao, độ cứng viên nhân - Sử dụng thiết bị đại trình bao phim tạo miệng giải phóng - Nâng cấp lên quy mơ lớn phịng thí nghiệm quy mơ pilot 46 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu Tiếng Việt Bộ Y tế (2019), "Chế độ tập luyện cho người cao tuổi bị bệnh tim mạch", Báo gia đình xã hội Bộ Y tế (2018), "Dược thư quốc gia Việt Nam", Nhà xuất Y học, Hà Nội, pp 1056-1057 Bộ Y tế (2009), "Dược điển Việt Nam 4", Nhà xuất Y học Hà Nội, pp 678 Bộ môn bào chế - Trường Đại học Dược Hà Nội (2005), Một số chuyên đề bào chế đại, Nhà xuất Y học, Hà Nội, pp 132-156 Bộ Y tế (2009), "Dược điển Việt Nam 4", Nhà xuất Y học Hà Nội, Phụ lục 6.9, phụ lục 11.2, phụ lục 14, pp 153, 220-221, 311-315 Nguyễn Lân Việt (2016), Báo động: 5000 người Việt Nam mắc bệnh tăng Huyết áp, Viện tim mạch Việt Nam, Hà Nội Trần Thị Vân Anh (2009), "Nghiên cứu bào chế viên nén nifedipin giải phóng kéo dài 24 giờ", Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ, trường Đại học Dược Hà Nội Vũ Thị Hồng Hạnh (2013), "Nghiên cứu bào chế viên nén glipizid giải phóng kéo dài theo chế bơm thẩm thấu kéo đẩy", Tạp chí Dược học, 446(53), pp 2-6 Tài liệu Tiếng Anh Babasaheb B et al (2014), "Osmotic drug delivery system: An overview", International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Research, 2(1), pp 29-44 10 Banker G.S et al (2002), "Modern Pharmaceutics 4th edition", pp 492-519 11 Bayer Schering Pharma AG (2010), "Nifedipin coated bilayer-core tablet 20 mg GITS", T.02.02-18, 12 Costa P et al (2001), "Modeling and comparison of dissolution profiles", European Journal of Pharmaceutical Sciences, 13(123-133), pp 123-133 13 Gupta S et al (2011), "Osmotic pumps: A review", International Journal of Comprehensive Pharmacy, 2(6), pp 1-8 14 Hua Deng, et al (2012), "Applications of Opadry® CA, A Fully Formulated Cellulose Acetate Based Coating System for Osmotic Pump Tablets ", AAPS 15 Hua Deng, et al (2012), "The Influence of Cellulose Acetate Weight Gain and Solvent Ratio on Performance of Push-Pull Osmotic Pump Tablets", CRS 16 Iovanov R.I et al (2009), "Influence of some formulation factors on the release of felodipine from extended release hydrophilic matrix tablets", Famacia, 57(5), pp 582-589 17 Ketjinda W et al (2010), "Development of push pull osmotic tablets using chitosanpoly(arrylic acid) interpolyme complex as an osmopolymer", AAPS PharmaSciTech, 12(1), pp 132-140 18 Lruschi M (2015), "Strategies to Modify the Drug Release from Pharmaceutical Systems", Woodhead Publishing Limited, pp 63-86 19 Li Guangjing et al (2015), "Can semipermeable membranes coating materials influence in vivo performance for paliperidone tri-layer ascending release osmotic pump tablet: In vitro evaluation and in vivo pharmacokinetics study", asian journal of pharmaceutical sciences, 10(2), pp 128-137 20 Longxiao Liu, Xiangning Xu (2008), "Preparation of bilayer-core osmotic pump tablet by coating the indented core tablet", International journal of pharmaceutics, 352(1-2), pp 225-230 21 Malaterre V et al (2009), "Evaluation of the tablet core factors influencing the release kinetics and the loadability of push-pull osmotic systems", Drug Development and Industrial Pharmacy, 371(2), pp 1-7 22 Maleterre V et al (2009), "Benchtop-magnetic resonance imaging (BT-MRI) characterization of push pull osmotic controlled release systems", Journal of Controlled release, 133(1), pp 31-36 23 Missaghi S et al (2014), "Investigation of critical core formulation and process parameters for osmotic pump oral drug delivery", AAPS PharmaSciTech, 15(1), pp 149-160 24 Panchaxari M et al (2011), "Oral osmotic drug delivery system: An update.", International Journal of Pharmaceutical Sciences, 2(2), pp 225-236 25 Park Jung Soo et al (2008), "A squeeze-type osmotic tablet for controlled delivery of nifedipine", Journal of Biomaterials Science, Polymer Edition, 19(1), pp 31-45 26 Patel V et al (2012), "Push-pull osmotic pump for zero order delivery of lithum carbonate: Development and in vitro characterization", Development and Technology, 17(3), pp 375-382 Pharmaceutical 27 Patil P.R et al (2009), "Extended release felodipine self-nanoemulsifying system", AAPS PharmSciTech, 10(2), pp 515-523 28 Patra C.N., Swain S (2013), "Osmotic drug delivery system Basic and design approaches", Recent patents on drug delivery and formulation, 7(2), pp 150-161 29 Prabakaran D et al (2004), "Modified push–pull osmotic system for simultaneous delivery of theophylline and salbutamol: development and in vitro characterization", International journal of pharmaceutics, 284(1-2), pp 95-108 30 Prasoon P et al (2014), "Push-Pull osmotic tablet - An overview with its commercial significance", Research Journal of Pharmaceutical, Biological and Chemical Sciences, 5(3), pp 12-25 31 Shah A et al (2012), "Development and evaluation of push-pull based osmotic delivery system for ropinirole", International Journal of Pharmacetical Sciences and Research, 3(9), pp 3211-3218 32 Theeuwes (1975), "Elementary osmotic pump", Journal of Pharmaceutical Sciences, 64(12), pp 1987-1991 33 Theeuwes F., Yum S.T (1976), "Principles of the design and operation of generic osmotic pumps for the delivery of semisolid or liquid drug formulations", Annals of Biomedical Engineering, 4(4), pp 343-353 34 USP 41 (2018), "USP monographs: Nifedipin Extended Release Tablets", 2, pp 2938-2944 35 Verma R.K et al (2002), "Formulation aspects in the development of osmotically controlled oral drug delivery systems", Journal of Controlled Release, 79(1-3), pp 7-27 36 Vinod J Chenthinathan C (2013), "Formulation, optimization and intro evaluation of Felodipine extended release matrix tablets", Indo American Journal of Pharmaceutical Research, 3(3), pp 2661-2671 37 Wu C et al (2014), "Preparation of a push pull osmotic pump of felodipine solubilized by mesoporous silica nanoparticles with a core-shell structure", International Journal of Pharmaceutics, 475(1-2), pp 298-305 38 Zhang Z et al (2009), "Overcome side identification in PPOP by making orifices on both layers", International Journal of Pharmaceutics, 371(1-2), pp 1-7 Website 39 Cơ sở liệu hoá học viện sức khoẻ quốc gia Hoa Kỳ (2021), “https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/”, pp 40 Trang tra cứu thông tin sản phẩm (2021), https://www.medicines.org.uk/emc, pp PHỤ LỤC PHỤ LỤC 1: HÌNH ẢNH VIÊN PHỤ LỤC 2: KẾT QUẢ ĐO KTTP BẰNG MÁY MASTERSIZER 3000 PHỤ LỤC 3: THỬ HOÀ TAN NGUYÊN LIỆU PHỤ LỤC 1: HÌNH ẢNH VIÊN Hình ảnh viên nhân Hình PL 1.1 Hình ảnh viên nhân Hình ảnh viên trước giải phóng Hình PL 1.2 Hình ảnh viên trước giải phóng Hình ảnh viên sau giải phóng Hình PL 1.3 Hình ảnh viên sau giải phóng PHỤ LỤC 2: KẾT QUẢ ĐO KTTP BẰNG MÁY MASTERSIZER 3000 Mẫu DC ban đầu DC sau xay STT Dx𝟏𝟎(µ𝒎) 18,6 Dx𝟓𝟎(µ𝒎) 75,2 Dx𝟗𝟎(µ𝒎) 301,0 Span 3,748 18,5 78,3 416,0 5,081 19,2 86,4 398,0 4,387 19,9 20,3 92,9 102 398,0 493,0 4,068 4,633 TB±SD 19,5±0,8 10,5 83,2±10,9 27,7 378,3±63,4 102 4,4±0,5 3,316 9,53 25,6 92,3 3,321 9,13 24,5 87,9 3,325 9,99 26,7 98,7 3,210 8,88 24,1 86,5 3,218 TB±SD 9,6±0,7 25,7±1,5 93,5±6,7 3,3±0,1 PHỤ LỤC 3: THỬ HOÀ TAN NGUYÊN LIỆU Thời gian (phút) 10 20 30 40 50 60 80 100 Tỷ lệ DC ban đầu hoà tan (%, TB±SD, n=3) 24,7 ± 0,9 36,8 ± 1,1 37,7 ± 1,2 41,0 ± 0,5 44,6 ± 1,4 47,9 ± 0,6 51,0 ± 1,9 58,9 ± 2,1 Tỷ lệ DC sau xay hoà tan (%, TB±SD, n=3) 63,1 ± 1,1 89,8 ± 2,3 95,4 ± 1,5 95,2 ± 0,8 95,9 ± 0,7 96,9 ± 2,1 97,4 ± 1,8 97,2 ± 1,3 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN MINH SƠN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN NIFEDIPIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2021 ... tài ? ?Nghiên cứu bào chế viên nén nifedipin giải phóng kéo dài theo chế bơm thẩm thấu? ?? với mục tiêu: Xây dựng công thức bào chế viên nén nifedipin 20mg giải phóng kéo dài 24 theo chế bơm thẩm thấu. .. hướng nghiên cứu bào chế dạng giải phóng kéo dài nifedipin cần thiết [2] Hiện thị trường Việt Nam, chế phẩm giải phóng kéo dài chứa nifedipin chủ yếu nhập khẩu, đặc biệt chế phẩm giải phóng kéo dài. .. chưa có dạng GPKD 24 theo chế bơm thẩm thấu chứa lượng dược chất 20 mg Vì vậy, chúng tơi định thực đề tài nghiên cứu bào chế viên nén nifedipin 20 mg GPKD 24 theo chế bơm thẩm thấu 14 CHƯƠNG 2: