Tiếp tục nghiên cứu bào chế pellet verapamil giải phóng kéo dài

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ HIỀN TIẾP TỤC NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET VERAPAMIl GIẢI PHÓNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2019 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI *** NGUYỄN THỊ HIỀN 1401206 TIẾP TỤC NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET VERAPAMIL GIẢI PHÓNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS TS Nguyễn Thị Thanh Duyên DS Trương Đức Mạnh Nơi thực hiện: Bộ môn Công Nghiệp Dược 2.Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia HÀ NỘI - 2019 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, tơi xin bày tỏ lòng kính trọng biết ơn chân thành đến: PGS.TS Nguyễn Thị Thanh Duyên Là người thầy giàu kinh nghiệm đầy nhiệt huyết tận tâm hướng dẫn, động viên giúp đỡ tơi q trình học tập, nghiên cứu để hồn thành khóa luận Tơi xin gửi lời cảm ơn đến DS Trương Đức Mạnh hỗ trợ, tạo điều kiện cho thực đề tài Tôi xin gửi lời cảm ơn tới thầy cô, anh chị kỹ thuật viên thuộc Bộ môn Công Nghiệp Dược, Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia tạo điều kiện thiết bị, máy móc, hóa chất, giúp đỡ tơi hồn thành khóa luận Nhân dịp xin gửi tới Ban giám hiệu, thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội với tri thức tâm huyết truyền đạt cho kiến thức quý báu suốt thời gian học tập trường Cuối cho phép bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, cảm ơn người bạn, người anh, chị, em bên, quan tâm, giúp đỡ học tập sống Hà Nội, ngày 19 tháng năm 2019 Sinh viên Nguyễn Thị Hiền MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ ĐẶT VẤN ĐỀ .1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan verapamil hydroclorid 1.1.1 Công thức hoá học 1.1.2 Tính chất hố lý .2 1.1.3 Độ ổn định .2 1.1.4 Tác dụng dược lý 1.1.5 Đặc tính dược động học 1.1.6 Chỉ định, chống định, liều dùng 1.1.7 Các chế phẩm thị trường 1.2 Tổng quan pellet 1.2.1 Định nghĩa .4 1.2.2 Ưu nhược điểm pellet 1.2.3 Thành phần pellet 1.2.4 Phương pháp bào chế 1.3 Pellet giải phóng kéo dài 1.3.1 Đại cương thuốc giải phóng kéo dài 1.3.2 Bao màng kiểm soát giải phóng từ pellet 10 1.4 Một số cơng trình nghiên cứu dạng thuốc giải phóng kéo dài chứa verapamil hydroclorid 12 1.4.1 Một số nghiên cứu pellet verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài .12 1.4.2 Một số nghiên cứu khác dạng thuốc giải phóng kéo dài chứa verapamil hydroclorid số nghiên cứu chứa dược chất khác .14 CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .18 2.1 Nguyên liệu thiết bị 18 2.1.1 Nguyên liệu 18 2.1.2 Thiết bị 18 2.2 Nội dung nghiên cứu 19 2.3 Phương pháp nghiên cứu .19 2.3.1 Phương pháp bào chế pellet verapamil hydroclorid nhân 19 2.3.2 Phương pháp bào chế pellet verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài .20 2.3.3 Phương pháp đánh giá 21 2.4 Phương pháp quy hoạch thực nghiệm tối ưu hóa cơng thức bào chế pellet verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài 23 2.5 Phương pháp đánh giá mơ hình dược động học giải phóng dược chất từ dạng bào chế tác dụng kéo dài .24 CHƯƠNG III: KẾT QUẢ 24 3.1 Xây dựng đường chuẩn verapamil hydroclorid môi trường HCl pH 1,2 25 3.2 Nghiên cứu bào chế pellet verapamil hydroclorid nhân 25 3.2.1 Khảo sát ảnh hưởng yếu tố thuộc công thức 25 3.2.2 Khảo sát ảnh hưởng yếu tố thơng số kỹ thuật q trình tạo pellet 26 3.2.3 Đánh giá tiêu chuẩn pellet verapamil hydroclorid nhân .28 3.2.4 Dự kiến tiêu chuẩn cho pellet verapamil hydroclorid nhân 30 3.3 Nghiên cứu bào chế pellet verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài 30 3.3.1 Khảo sát giải phóng verapamil hydroclorid từ viên nang verapamil hydroclorid 120 mg giải phóng kéo dài 24h 30 3.3.2 Xây dựng công thức bao kiểm sốt giải phóng 31 3.3.3 Quy hoạch thực nghiệm tối ưu hóa cơng thức bào chế pellet verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài 35 3.3.4 Đề xuất số tiêu chất lượng cho pellet verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài 42 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 44 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DBP : Dibutyl phatlat DC : Dược chất EC : Ethyl cellulose EtOH : Ethanol GPDC : Giải phóng dược chất GPKD : Giải phóng kéo dài HPMC : Hydroxypropyl methyl cellulose KSGP : Kiểm sốt giải phóng PVP : Polyvinyl pyrolidon PEO : Polyethylen oxid SD : Độ lệch chuẩn SKD : Sinh khả dụng TB : Trung bình TD : Tá dược TDKD : Tác dụng kéo dài USP : The United States Pharmacopeia (Dược điển Mỹ) VRM : Verapamil hydroclorid DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Một số biệt dược verapamil hydroclorid lưu hành thị trường Bảng 2.1 Các nguyên liệu, hóa chất sử dụng nghiên cứu 18 Bảng 2.2 Dự kiến thành phần công thức bào chế pellet verapamil hydroclorid nhân 19 Bảng 2.3 Thành phần màng bao kiểm sốt giải phóng dược chất .20 Bảng 2.4 Yêu cầu giải phóng dược chất từ pellet VRM giải phóng kéo dài 23 Bảng 2.5 Cơng thức tính hiệu suất pellet tạo thành………………………………… 23 Bảng 3.1 Sự tương quan nồng độ verapamil hydroclorid độ hấp thụ quang 25 Bảng 3.2 Khảo sát ảnh hưởng lượng dung môi đến khả tạo pellet .26 Bảng 3.3 Đặc điểm trình tạo pellet với tỉ lệ dung môi khác 26 Bảng 3.4 Ảnh hưởng thời gian ủ đến trình tạo pellet 27 Bảng 3.5 Ảnh hưởng tốc độ đùn đến trình tạo pellet 27 Bảng 3.6 Ảnh hưởng tốc độ vo tới trình tạo pellet 28 Bảng 3.7 Ảnh hưởng thời gian vo đến trình tạo pellet 28 Bảng 3.8 Hiệu suất trình tạo pellet 29 Bảng 3.9 Một số tính chất pellet verapamil hydroclorid nhân .30 Bảng 3.10 Tiêu chuẩn pellet verapamil hydroclorid nhân .30 Bảng 3.11 % verapamil hydroclorid giải phóng theo thời gian từ pellet chứa viên ̅± SD) 31 đối chiếu (n = 6, X Bảng 3.12 Giá trị AIC, R2 hiệu chỉnh theo mơ hình 31 Bảng 3.13 Công thức màng bao kết hợp EC N7, EC N20 HPMC E5, HPMC E15 32 Bảng 3.14 Kết thử giải phóng VRM từ mẫu viên kết hợp EC N7, EC N20 ̅± SD) 32 HPMC E5, HPMC E15 (n = 3, X Bảng 3.15 Các công thức màng bao thay đổi tỉ lệ EC : HPMC 33 Bảng 3.16 Kết thử giải phóng VRM từ mẫu viên màng bao thay đổi tỉ lệ ̅± SD) 34 EC : HPMC (n = 3, X Bảng 3.17 Các công thức màng bao thay đổi tỉ lệ chất hoá dẻo 34 Bảng 3.18 Kết thử giải phóng VRM từ mẫu viên màng bao thay đổi tỷ lệ ̅± SD) 35 chất hoá dẻo (n = 3, X Bảng 3.19 Mức khoảng biến thiên biến độc lập 36 Bảng 3.20 Các biến phụ thuộc yêu cầu chúng 36 Bảng 3.21 Thành phần công thức màng bao (cho mẻ bao 20 g pellet) 36 ̅± SD) 37 Bảng 3.22 Kết thử giải phóng VRM từ mẫu viên (n = 3, X Bảng 3.23 Hệ số cúa phương trình hồi quy 37 Bảng 3.24 Biến phụ thuộc điều kiện ràng buộc 40 Bảng 3.25 Phần trăm dược chất giải phóng từ mẫu viên theo công thức tối ưu (n = 3, ̅± SD) 40 X ̅± SD) 41 Bảng 3.26 Phần trăm dược chất giải phóng ƒ (n = 3, X Bảng 3.27 Giá trị AIC, R2 hiệu chỉnh theo mơ hình…………………………………41 Bảng 3.28 Chỉ tiêu chất lượng pellet verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài 43 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn tương quan độ hấp thụ quang nồng độ verapamil hydroclorid 25 Hình 3.2 Biểu đồ phân bố kích thước pellet verapamil hydroclorid 29 Hình 3.3 Đồ thị giải phóng verapamil hydroclorid từ pellet CT1.5 .29 Hình 3.4 Đồ thị giải phóng verapamil hydroclorid từ viên nang 120 mg giải phóng kéo dài 24h 31 Hình 3.5 Đồ thị giải phóng verapamil hydroclorid từ mẫu viên kết hợp EC N7, EC N20 HPMC E5, HPMC E15 .33 Hình 3.6 Đồ thị giải phóng verapamil hydroclorid từ mẫu viên màng bao thay đổi tỉ lệ EC : HPMC 34 Hình 3.7 Đồ thị giải phóng verapamil hydroclorid từ mẫu viên màng bao thay đổi tỉ lệ chất hoá dẻo 35 Hình 3.8 Ảnh hưởng DBP HPMC E5 đến Y1, Y2 38 Hình 3.9 Ảnh hưởng DBP HPMC E5 đến Y3, Y4 .39 Hình 3.10 Đồ thị giải phóng VRM từ mẫu viên theo công thức tối ưu viên đối chiếu .41 Hình 3.11 Hình ảnh chụp SEM mẫu pellet theo công thức tối ưu hố sau bao màng KSGP sau thử hồ tan .42 cơng thức, nhận thấy có ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất từ pellet Vì vậy, lựa chọn mức khoảng biến thiên biến độc lập trình bày bảng sau: Bảng 3.19 Mức khoảng biến thiên biến độc lập Mức biến thiên Biến độc lập Kí hiệu HPMC E5 (g) X1 DBP (g) X2 Chọn biến phụ thuộc Mức Mức sở Mức 0,84 0,35 0,735 0,28 0,63 0,21 Khoảng biến thiên 0,105 0,07 Từ đồ thị giải phóng dược chất viên đối chiếu tham khảo yêu cầu USP 41 [33], biến phụ thuộc lựa chọn trình bày bảng sau: Bảng 3.20 Các biến phụ thuộc yêu cầu chúng Biến phụ thuộc Phần trăm dược chất giải phóng sau h Phần trăm dược chất giải phóng sau h Phần trăm dược chất giải phóng sau h Phần trăm dược chất giải phóng sau 24 h Bố trí thí nghiệm Kí hiệu Y1 Y2 Y3 Y4 Yêu cầu 10 – 25% 25 – 40% 40 – 65% ≥ 80% Các thí nghiệm bố trí theo thiết kế CCF gồm 11 thí nghiệm với thí nghiệm tâm trình bày bảng sau (thiết kế nhờ trợ giúp phần mềm Modde 12.0): Bảng 3.21 Thành phần công thức màng bao (cho mẻ bao 20 g pellet) CT N1 N2 N3 N4 N5 N6 N7 N8 N9 N10 N11 HPMC E5 (g) 0,63 0,63 0,63 0,735 0,735 0,84 0,84 0,84 0,735 0,735 0,735 DBP (g) 0,21 0,28 0,35 0,21 0,35 0,21 0,28 0,35 0,28 0,28 0,28 Ghi chú: đó, cơng thức bao màng có thành phần cố định EC: 2,1 g, talc:2,8g, nước cất: 5ml, ethanol 96%: 60 ml Bao pellet theo 11 công thức màng bao mơ hình thí nghiệm thiết kế Mỗi mẻ bao 20 g pellet theo phương pháp mục 2.3.2 36 Các mẫu pellet bao màng theo 11 cơng thức bảng 3.21 thử hồ tan theo phương pháp mục 2.3.3 Phần trăm dược chất giải phóng từ mẫu pellet verapamil hydroclorid GPKD trình bày bảng sau: ̅ ± SD) Bảng 3.22 Kết thử giải phóng VRM từ mẫu viên (n = 3, 𝑿 % dược chất giải phóng theo thời gian 2h 4h 8h 24h N1 9,1±1,2 18,6±1,2 40,8±2,4 70,0±2,9 N2 5,4±0,7 21,6±1,5 41,6±1,0 69,8±1,1 N3 11,1±1,7 23,4±1,4 35,7±2,4 73,4±1,5 N4 19,3±1,4 34,2±1,5 56,0±2,2 95,6±1,9 N5 30,6±4,0 58,5±2,0 80,1±2,5 94,7±5,5 N6 51,8±3,5 81,1±2,9 94,5±5,8 105,1±0,9 N7 46,5±3,6 72,1±1,5 100,1±1,0 104,1±2,4 N8 55,9±0,5 84,1±1,4 99,6±0,5 103,2±1,0 N9 22,8±4,0 37,1±2,5 55,6±2,6 95,7±1,0 N10 16,0±0.4 32,4±1,0 52,1±4,9 92,7±1,2 N11 20,2±1.3 40,9±2,3 62,1±2,5 102,1±2,0 Đánh giá ảnh hưởng biến độc lập lên biến phụ thuộc Công thức Bảng 3.23 Hệ số cúa phương trình hồi quy Hệ số Bo B1 B2 B1*B1 B2*B2 B1*B2 Y1 19,5105* 21,4333* 2,9 6,6737* 5,6737* 0,525 Y2 37,7684* 28,95* 5,35 7,6289 7,1289 -0,4499 Y3 59,6842* 29,35* 4,0167 6,5395 3,7395 2,5500 Y4 96,2737* 16,5333* 0,0999 -8,4842* -0,2842 -1,325 Ghi chú: * hệ số có ý nghĩa thống kê (P 0,05, nên mơ hình tìm phù hợp, mơ tả kết thực nghiệm Các hệ số Bo , B1 thể ảnh hưởng biến rõ rệt đến khả giải phóng VRM từ pellet TDKD Như vậy, HPMC có ảnh hưởng rõ rệt tới khả giải phóng dược chất, HPMC có ảnh hưởng dương tính tới Y1 , Y2 , Y3 , Y4 DBP ảnh hưởng khơng có ý nghĩa thống kê lên Y2 , Y3 , Y4 , ảnh hưởng lên Y1 Y1 Y2 HPMC E5 [g] HPMC E5 [g] Y2 Y1 Hình 3.8 Ảnh hưởng DBP HPMC E5 đến 𝒀𝟏 , 𝒀𝟐 38 Y4 Y3 HPMC E5 [g] HPMC E5 [g] Y3 Y4 Hình 3.9 Ảnh hưởng DBP HPMC E5 đến Y3, Y4 Nhận xét: mặt đáp – hình 3.9 3.10, cho thấy rõ mức độ ảnh hưởng biến HPMC E5, DBP lên biến phụ thuộc + Khi khối lượng HPMC E5 tăng làm cho tỷ lệ giải phóng dược chất Y1 , Y2 , Y3 , Y4 tăng lên Điều giải thích tiếp xúc với mơi trường hồ tan HPMC E5 trương nở tạo thành kênh khuếch tán làm tăng tốc độ giải phóng dược chất Hình 3.9 cho thấy, khối lượng HPMC E5 nhỏ 0,65 g, giá trị Y1 , Y2 nhỏ (Y1 ≤ 10%, Y2 ≤ 20%), tăng lượng HPMC E5 lên từ 0,65 đến 0,85 g, Y1 , Y2 tăng lên nhanh (10% ≤ Y1 ≤ 45%; 20% ≤ Y1 ≤ 70%) Tương tự với Y3 , Y4 , hình 3.10 cho thấy, khối lượng HPMC E5 nhỏ 0,65 g, giá trị Y3 , Y4 tăng (Y3 ≤ 40%, Y4 ≤ 75%), tăng lượng HPMC E5 lên từ 0,65 đến 0,85 g, Y3 , Y4 tăng lên nhanh (40% ≤ Y3 ≤ 90%; Y4 ≥ 75%) 39 + DBP chất hố dẻo sơ nước, có tác dụng làm màng bao dễ hình thành bền vững Trong khoảng khảo sát, ảnh hưởng DBP lên khả giải phóng dược chất thời điểm 4, 24 khơng có ý nghĩa thống kê Tính thấm màng bị ảnh hưởng DBP Tại thời điểm giờ, tăng lượng chất hoá dẻo DBP từ 0,22 g đến 0,28 g, với khối lượng HPMC E5, tỉ lệ phần trăm giải phóng dược chất giảm đi, tiếp tục tăng lượng chất hoá dẻo từ 0,28 g đến 0,34 g, với khối lượng HPMC E5, tỉ lệ phần trăm giải phóng dược chất tăng lên 3.3.4.2 Chọn công thức tối ưu Xác đinh giá trị X1, X2 cho ƒ2 (được tính tốn theo cơng thức mục 2.4) đạt giá trị lớn với điều kiện ràng buộc trình bày bảng sau: Bảng 3.24 Biến phụ thuộc điều kiện ràng buộc Biến phụ thuộc Giới hạn Đích Y1 10 21,4 Y2 25 31,8 Y3 40 55,9 Y4 80 100,1 Công thức màng bao tối ưu hoá chọn (cho 20 g pellet): EC : 2,1 g HPMC E5 : 0,7363 g DBP : 0,2500 g Talc : 2,8 g Nước cất : 5ml Ethanol 96 % : 60 ml Giới hạn 25 40 65 100 Tiến hành bao mẻ pellet theo công thức tối ưu (20 g pellet/mẻ), màng kiểm sốt giải phóng tương đối nhẵn, mịn, đồng Khảo sát độ hoà tan dược chất pellet verapamil hydroclorid GPKD vừa bào chế mục 2.3.3 Kết thử độ hoà tan trình bày bảng sau: Bảng 3.25 Phần trăm dược chất giải phóng từ mẫu viên theo cơng thức tối ưu (n = ̅ ± SD) 3, 𝑿 Thời gian (h) 24 Mẻ 18,5±1,5 31,1±2,1 57,8±1,3 93,7±2,4 Mẻ 16,1±1,4 29,5±2,6 51,5±0,8 91,3±0,8 Mẻ 19,9±1,7 33,1±1,8 59,1±3,2 92,1±3,1 40 Phần trăm dược chất giải phóng từ pellet tối ưu kết dự đoán theo mơ hình trình bày bảng sau: ̅ ± SD) Bảng 3.26 Phần trăm dược chất giải phóng ƒ𝟐 (n = 3, 𝑿 % dược chất giải phóng Thời gian(h) CT tối ưu Mơ hình Mẫu đối chiếu 18,5 19,1 21,4 31,1 34,1 31,8 57,8 55,1 55,9 ƒ𝟐 71,1 61 24 93,7 88,7 100,1 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 CT tố ưu Viên đối chiếu 10 12 14 Thời gian (giờ) 16 18 20 22 24 Hình 3.10 Đồ thị giải phóng VRM từ mẫu viên theo công thức tối ưu viên đối chiếu Nhận xét: so sánh mức độ giải phóng VRM công thức pellet tối ưu bào chế viên đối chiếu có ƒ𝟐 = 71,1 > 50 chứng tỏ hai đường cong giải phóng verapamil hydroclorid giống đạt tiêu chuẩn đề cho pellet giải phóng kéo dài 24 Đánh giá động học giải phóng verapamil hydroclorid từ mẫu viên theo cơng thức tối ưu hoá sử dụng phương pháp ghi mục 2.5 Sự phù hợp mơ hình với giải phóng dược chất đánh giá thơng qua tiêu chuẩn AIC R2 hiệu chỉnh Bảng 3.27 Giá trị AIC, R2 hiệu chỉnh theo mơ hình Mơ hình AIC R hiệu chỉnh Wagner 7,062 0,997 Động học bậc 23,994 0,801 Weibull 5,327 0,998 Higuchi 15,964 0,971 Hixon-crowell 8,947 0,995 Kormeyer-Peppas 16,009 0,973 Hopfenberg 21,323 0,932 Nhận xét: liệu giải phóng dược chất từ viên phù hợp với mơ hình Weibull với 41 giá trị AIC = 5,327; R2hc= 0,998, cho thấy không định rõ đầy đủ đặc điểm động học giải phóng thuốc, khơng có tham số đơn liên quan tới chất tốc độ hoà tan nội thuốc, mơ hình Weibull sử dụng rộng rãi nghiên cứu đường cong độ hòa tan Hình 1-A Hình 2-A Hình 1-B Pellet sau bao màng Hình 2-B Pellet sau thử hồ tan Hình 3.11 Hình ảnh chụp SEM mẫu pellet theo cơng thức tối ưu hoá sau bao màng KSGP sau thử hoà tan Nhận xét: Với pellet sau bao màng KSGP (hình 1-A hình 1-B), pellet có bề mặt nhẵn, lớp màng polyme bám bề mặt tạo thành lớp màng mỏng liên tục đồng độ dày Với pellet sau thử hoà tan 24 sấy khơ (hình 2-A hình 2-B), cho thấy pellet giữ hình dạng ban đầu dễ bở vụn, màng bao bị nứt vỡ tạo thành kênh giải phóng dược chất, phần nhân pellet trở nên xốp sau trình thử hoà tan 3.3.5 Đề xuất số tiêu chất lượng cho pellet verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài 42 Dựa kết thực nghiệm, đề xuất số tiêu chất lượng pellet verapamil hydroclorid GPKD sau: Bảng 3.28 Chỉ tiêu chất lượng pellet verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài Tiêu chuẩn Độ ẩm (%) Tốc độ chảy (g/s) Khối lượng riêng biểu kiến (g/ml) Hàm lượng VRM (%) 2h % dược 4h chất giải 8h phóng 24h Đề xuất tiêu chất lương 7 Kết thực nghiệm 2,6 10,1 0,7 – 0,8 0,75 33 - 38 10 – 25 25 – 40 40 – 65 ≥ 80 33,4 18,5 31,1 57,8 93,7 43 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT A Kết luận: Qua trình nghiên cứu bào chế pellet verapamil giải phóng kéo dài, khố luận đạt mục tiêu đề sau: Đã xây dựng công thức thông số kỹ thuật bào chế pellet verapamil hydroclorid nhân đề xuất số tiêu chất lượng cho pellet bào chế Công thức cho 500 g pellet verapamil hydroclorid nhân bao gồm: verapamil hydroclorid: 200 g, Avicel PH102: 225 g, lactose: 62,5 g, talc: 12,5 g, HPMC E6: 1,2 g, nước tinh khiết: 325 ml Với thông số kỹ thuật phù hợp cho công thức bao gồm: thời gian ủ: 45 phút, tốc độ đùn: 30 vòng/phút, tốc độ vo: 400 vòng/phút, thời gian vo: phút Đã tối ưu hố cơng thức màng bao kiểm sốt giải phóng pellet verapamil hydroclorid GPKD đề xuất số tiêu chất lượng (gồm: độ ẩm, tốc độ chảy, khối lượng riêng biểu kiến, hàm lượng VRM khả giải phóng DC sau 2h, 4h, 8h 24h) Thành phần màng bao KSGP (cho 20g pellet nhân) sau: EC : 2,1 g HPMC E5 : 0,7363 g DBP : 0,2500 g Talc : 2,8 g Nước cất : 5ml Ethanol 96 % : 60 ml Thực máy bao Mini - Glatt với thông số: lưu lượng khí: 16 – 20 m3/h, nhiệt độ bao: 40 – 41OC, áp suất phun: 1,2 bar, tốc độ phun dịch: – ml/phút B Đề xuất: Vì thời gian nghiên cứu có hạn, chúng tơi tối ưu hố cơng thức màng bao thơng số trình bào chế pellet verapamil hydroclorid GPKD Để nghiên cứu mang lại nhiều lợi ích thực tiễn, xin đề xuất: Nghiên cứu bào chế viên nang chứa pellet verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài nâng cấp quy mô Nghiên cứu độ ổn định xác định tuổi thọ viên nang chứa pellet verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài 44 TÀI LIỆU THAM KHẢO TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT Bộ Y Tế (2018), Dược thư quốc gia Việt Nam, pp 1465 - 1466 Bộ Y Tế (2008), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, NXB Y học, pp 154 - 155 Bộ Y Tế (2009), Kỹ thuật sản xuất dược phẩm, NXB Y học, pp 41 - 158 Nguyễn Thị Thanh Duyên (2009), Nghiên cứu bào chế viên nang Propranolol tác dụng kéo dài, Luận án tiến sĩ dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội Nguyễn Đăng Hoà (2005), "Kỹ thuật bào chế pellet", Một số chuyên đề bào chế đại, NXB Y học, pp 35- 84 Nguyễn Trần Linh (2005), Mơ hình hố so sánh đồ thị giải phóng dược chất từ dạng bào chế, Chuyên đề chuyên sâu nghiên cứu sinh, Trường đại học Dược Hà Nội Võ Xuân Minh (2009), "Thuốc tác dụng kéo dài dùng qua đường tiêu hóa", Một số chuyên đề bào chế đại, NXB Y học, pp 132 - 158 Trịnh Phương Thảo (2013), Nghiên cứu bào chế metformin hydroclorid giải phóng kéo dài, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội Ninh Thị Kim Thu (2010), Nghiên cứu bào chế pellet melatonin giải phóng kéo dài, Khố luận tốt nghiệp dược sĩ Trường Đại học Dược Hà Nội 10 Nguyễn Hạnh Thuỷ (2012), Nghiên cứu bào chế pellet gliclazid giải phóng kéo dài, Luận văn thạc sĩ dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội 11 Dương Thị Hà Trang (2018), Nghiên cứu bào chế pellet verapamil tác dụng kéo dài, Khoá luân tốt nghiệp dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội TÀI LIỆU TIẾNG ANH 12 Banker G.S., Rhodes C.T (2002), Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc, 4th edition, pp 492 - 519 13 Bashir Irfan, Sethi Ayesha, et al (2014), "Formulation and in-vitro bioequivalence evaluation of verapamil hydrochloride matrix tablets with Calan R", International Current Pharmaceutical Journal, 3(6) 14 British Pharmacoepia Comission, Stationery Office (2011), "Monograph: Verapamil hydroclorid", British Pharmacoepia 2011, pp 6321 - 6326 15 Chien Nguyen, J Mark Christensen, et al (2012), "Verapamil sustained release: New formulation and convolution", Pharmaceutical Development and Technology, 17(2) 16 Chien Yie (1991), Novel drug delivery systems, CRC Press, pp 139-196 17 Cole Graham, Aulton Michael, et al (2002), Pharmaceutical coating technology, Taylor & Francis, London, pp - 53, 170 - 203 18 Dressman J.B., Kramer J (2005), Pharmaceutical Dissolution Testing, Taylor & Francis Group, LLC, New York, pp 81 - 96 19 Felton Linda A (2007), "Film coating of oral solid dosage forms", Encyclopedia of pharmaceutical technology, 3, pp 1729 - 1747 20 Frenning Gưran, Tunón Åsa, et al (2003), "Modelling of drug release from coated granular pellets", Journal of controlled release, 92(1-2 ) 21 Fulzele S.V., Satturwar P.M., et al (2002), "Polymerized rosin: novel film forming polymer for drug delivery", Int J Pharm., 249, pp 175 - 184 22 Ghebre-Sellassie Isaac, Wang Jean (1998), "Aqueous Polymer Dispersions as Film Formers", Pharmaceutical Dosage Forms, , CRC Press, pp 151 - 157 23 Glatting G Kletting P (2007), "Choosing the optimal fit function: omparison of the Akaike information criterion and the F-test", Med Phys., 34(11) 24 Hayert Murielle, Poncelet Denis (2003), Fluidization control in the Wurster coating process 25 Jantzen Gwen M, Robinson Joseph R (1996), "Sustained-and controlled-release drug delivery systems", Drugs and The Pharmaceutical Sciences, 72, pp 75 610 26 Kelly Tamsin (2012), Monograph: Verapamil hydroclorid, Clarke’s analysis of drugs and poisons, Taylor & Francis, pp 152 - 155 27 L.C Zui (1988), Analytical Profiles of Drug Substances Volume 17 Academic press, United States of America, pp 1465 - 1466 28 Ludden T.M., Beal S.L (1994), "Comparison of the Akaike Information Criterion, the Schwarz Criterion and the Test as Guides to the Model Selection", Journal of Pharmacokinetics and Biopharmaceuticics, 22(5) 29 Padhee Kumud, Chowdhary KA, et al (2011), "Design and development of Multiple-Unit, Extended release drug delivery system of Verapamil HCL by Pelletization Technique", International Journal of Drug Development and Research, 3(3) 30 S Vidyadhara, R L C Sasidhar, et al (2014), "Formulation and evaluation of verapamil hydrochloride osmotic controlled release matrix tablets", Asian Journal of Pharmaceutics, 3(3) 31 S.Vidyadhara, M.Bhanu Prasad, et al (2013), "Development and Evaluation of Controlled Release Verapamil Hydrochloride Pellets by PAN Coating Process", Current Trends in Biotechnology and Pharmacy, 7(1) 32 Sahoo J., Murthy PN, et al (2009), "Formulation of sustained-release dosage form of verapamil hydrochloride by solid dispersion technique using eudragit RLPO or Kollidon® SR", AAPS PharmSciTech, 10(1) 33 US (2017), "USP Monographs: Verapamil Hydrochloride Extended-Release Tablets", USP 41, pp 5768 - 5780 PHỤ LỤC Pellet nhân Pellet sau bao GPKD Pellet sau thử hồ tan PL1.1 Hình ảnh pellet verapamil hydroclorid nhân, pellet sau bao KSGP pellet sau thử hoà tan Pellet sau thử hoà tan Pellet sau bao màng KSGP PL1.2 Một số hình ảnh chụp SEM khác mẫu pellet theo công thức tối ưu hố sau bao màng KSGP sau thử hồ tan PHỤ LỤC Phổ hấp thụ UV verapamil hydroclorid PHỤ LỤC PL3.1 Bảng phân bố kích thước pellet verapamil hydroclorid (500g/mẻ) Kích thước (µm) - 180 180250 250500 500800 8001000 10001200 12001500 > 1500 Khối lượng(g) 1,12 2,03 2,08 25,02 225,01 130,97 19,04 10,05 PL3.2 %verapamil hydroclorid giải phóng theo thời gian từ pellet nhân Thời gian(phút) 10 20 30 45 60 %VRM giải phóng 83,5±1,2 98,8±1,4 99,7±1,1 100,8±0,9 101±1,0 ... tan với thi t bị cánh khấy, mơi trường hồ tan 1000 ml mơi trường KCl pH 7,5 trì nhiệt độ 37±0,5OC thi t bị thử hoà tan tốc độ khác nhau: thi t bị cánh khuấy (50, 75, 100 200 vòng/phút), thi t bị... .14 CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THI T BỊ, ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .18 2.1 Nguyên liệu thi t bị 18 2.1.1 Nguyên liệu 18 2.1.2 Thi t bị 18... pellet tính chất màng bao Một số yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất bao pellet Yếu tố thông số thi t bị (thi t bị bao tầng sơi): - Tốc độ thổi khí: ảnh hưởng đến khả bay dung môi xáo trộn pellet Tốc