NGÔ THỊ HUYỀN TIẾP tục NGHIÊN cứu bào CHẾ VI hạt CEFUROXIM AXETIL ỨNG DỤNG CHO cốm PHA hỗn DỊCH UỐNG KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược sĩ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGÔ THỊ HUYỀN TIẾP TỤC NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VI HẠT CEFUROXIM AXETIL ỨNG DỤNG CHO CỐM PHA HỖN DỊCH UỐNG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2022 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGÔ THỊ HUYỀN Mã sinh viên: 1701273 TIẾP TỤC NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VI HẠT CEFUROXIM AXETIL ỨNG DỤNG CHO CỐM PHA HỖN DỊCH UỐNG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS.TS Nguyễn Thị Thanh Duyên ThS Phạm Văn Hùng Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp dược HÀ NỘI – 2022 LỜI CẢM ƠN Với lịng kính trọng biết ơn sâu sắc, em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến PGS.TS Nguyễn Thị Thanh Duyên, người cô giàu kinh nghiệm, người tận tâm hướng dẫn, truyền đạt kinh nghiệm quý báu, hết lịng giúp đỡ em q trình học tập, nghiên cứu để hồn thành khóa luận Em xin gửi lời cảm ơn đến ThS Phạm Văn Hùng, người thầy đầy nhiệt huyết, người quan tâm, giúp đỡ, động viên, khích lệ, tận tình bảo, đưa nhiều lời khuyên quý giá, giúp em có hướng đắn để hoàn thành đề tài cách tốt Em xin cảm ơn bạn Ngơ Văn Tiệp, người ln nhiệt tình chia sẻ kiến thức, đưa nhiều gợi ý, đồng hành, giúp đỡ em nhiều thực khóa luận Em xin cảm ơn bạn Hoàng Thị Ánh Nhật, Dương Đức Trung, Hà Huy Thái em K73 – người em thực nghiên cứu phịng thí nghiệm Bào chế cơng nghiệp, cảm ơn đồng hành, giúp đỡ động viên tinh thần em nhiều khoảng thời gian thực nghiên cứu Em xin chân thành cảm ơn thầy cô giáo, anh chị kỹ thuật viên môn Công nghiệp dược – Trường Đại học Dược Hà Nội giúp đỡ tạo nhiều điều kiện thuận lợi để em hồn thành khóa luận Em xin cảm ơn Ban giám hiệu, thầy cô giáo Trường Đại học Dược Hà Nội, suốt năm học đại học tận tình truyền đạt kiến thức quan trọng bổ ích khơng tảng cho q trình thực khóa luận mà cịn hành trang cho chặng đường phía trước Và cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn tới gia đình em, người hậu phương vững chắc, lắng nghe, động viên, ủng hộ em bước đường Hà Nội, ngày 27 tháng 06 năm 2022 Sinh viên Ngô Thị Huyền MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ CEFUROXIM AXETIL 1.1.1 Cơng thức hóa học 1.1.2 Tính chất lý hóa độ ổn định 1.1.3 Một số chế phẩm thị trường 1.2 TỔNG QUAN VỀ CHE VỊ CHO CHẾ PHẨM DÙNG ĐƯỜNG UỐNG 1.2.1 Các phương pháp che vị cho dược chất 1.2.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến việc lựa chọn phương pháp che vị cho dược chất 1.2.3 Các phương pháp đánh giá khả che vị 1.3 TỔNG QUAN VỀ HỆ PHÂN TÁN RẮN 1.3.1 Khái niệm hệ phân tán rắn 1.3.2 Chất mang hệ phân tán rắn 1.3.3 Các phương pháp bào chế hệ phân tán rắn ứng dụng cho che vị 1.3.4 Các phương pháp đánh giá đặc tính hệ phân tán rắn 1.3.5 Độ ổn định hệ phân tán rắn 1.3.6 Ưu, nhược điểm hệ phân tán rắn 10 1.4 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ BÀO CHẾ VI HẠT VÀ CHE VỊ CHO CEFUROXIM AXETIL 11 1.4.1 Phương pháp tạo hệ phân tán rắn 11 1.4.2 Phương pháp khác 13 CHƯƠNG NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.1 NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ 15 2.1.1 Nguyên liệu 15 2.1.2 Thiết bị 15 2.1.3 Chế phẩm đối chiếu 16 2.2 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 16 2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 2.3.1 Phương pháp bào chế 16 2.3.2 Phương pháp đánh giá 18 2.3.3 Phương pháp xử lý số liệu trình bày kết 22 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 23 3.1 NGHIÊN CỨU TIỀN CÔNG THỨC 23 3.1.1 Kết đánh giá lại phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại để định lượng cefuroxim axetil mẫu nghiên cứu 23 3.1.2 Kết đánh giá số đặc tính nguyên liệu cefuroxim axetil 24 3.1.3 Kết đánh giá số đặc tính chế phẩm đối chiếu 25 3.2 NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG CỦA CÁC YẾU TỐ THUỘC CÔNG THỨC ĐẾN MỘT SỐ CHỈ TIÊU CHẤT LƯỢNG CỦA VI HẠT VÀ ĐỀ XUẤT MỘT SỐ CHỈ TIÊU CHẤT LƯỢNG CHO VI HẠT BÀO CHẾ ĐƯỢC 27 3.2.1 Nghiên cứu ảnh hưởng yếu tố thuộc công thức đến tính chất vi hạt bào chế phương pháp đun chảy 27 3.2.2 Nghiên cứu ảnh hưởng yếu tố thuộc cơng thức đến tính chất vi hạt bào chế phương pháp đun chảy kết hợp tạo hạt ướt 34 3.2.3 Đánh giá đề xuất số tiêu chất lượng cho vi hạt 37 3.3 BÀO CHẾ CỐM PHA HỖN DỊCH UỐNG TỪ VI HẠT CEFUROXIM AXETIL VÀ ĐÁNH GIÁ MỘT SỐ CHỈ TIÊU CHẤT LƯỢNG CỦA CỐM THU ĐƯỢC 38 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Phần viết tắt CFA CT CTCL CPĐC DĐVN ĐHT EtOH EC HHVL HPTR HPMC kl MTPT MeOH RSD SA Phần viết đầy đủ Cefuroxim axetil Công thức Chỉ tiêu chất lượng Chế phẩm đối chiếu Dược điển Việt Nam Độ hòa tan Ethanol Ethyl cellulose Hỗn hợp vật lý Hệ phân tán rắn Hydroxypropyl methylcellulose Khối lượng Môi trường phân tán SD Methanol Relative standard deviation (Độ lệch chuẩn tương đối) Acid stearic Standard deviation (Độ lệch chuẩn) TB USP Trung bình United States Pharmacopeia (Dược điển Mỹ) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Một số biệt dược chứa cefuroxim axetil thị trường Bảng 1.2 Ví dụ chất làm chất tạo hương thường sử dụng [40] Bảng 2.1 Các nguyên liệu sử dụng nghiên cứu 15 Bảng 2.2 Các thiết bị sử dụng nghiên cứu 15 Bảng 2.3 Thành phần công thức bào chế vi hạt phương pháp đun chảy .16 Bảng 2.4 Thành phần công thức bào chế vi hạt phương pháp đun chảy kết hợp tạo hạt ướt 17 Bảng 2.5 Tương quan số Carr độ trơn chảy [1] 22 Bảng 3.1 Kết thẩm định tính tuyến tính 23 Bảng 3.2 Kích thước nguyên liệu cefuroxim axetil .24 Bảng 3.3 Kết độ đắng nguyên liệu cefuroxim axetil .24 Bảng 3.4 Thành phần chế phẩm đối chiếu Zinnat suspension [54] .25 Bảng 3.5 Các công thức khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ chất mang kích thước vi hạt .27 Bảng 3.6 Các công thức khảo sát ảnh hưởng loại tá dược tạo gel 30 Bảng 3.7 Các công thức khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ gôm xanthan 31 Bảng 3.8 Các công thức khảo sát ảnh hưởng Eudragit L100 32 Bảng 3.9 Công thức khảo sát ảnh hưởng ethyl cellulose .34 Bảng 3.10 Thành phần công thức tạo hạt CT 15 35 Bảng 3.11 Các công thức khảo sát ảnh hưởng tá dược siêu rã 36 Bảng 3.12 Hệ số tương đồng f2 mẫu vi hạt CT 16, CT 17 36 Bảng 3.13 Kết đánh giá số tiêu chất lượng mẫu vi hạt CT 16 37 Bảng 3.14 Một số tiêu chất lượng đề xuất cho vi hạt cefuroxim axetil 37 Bảng 3.15 Thành phần công thức bào chế cốm pha hỗn dịch uống CT 16’ 38 Bảng 3.16 Nồng độ cefuroxim axetil sau phân tán mẫu cốm CT 16’ (TB ± SD, n=3) 38 Bảng 3.17 Kết đánh giá số tiêu chất lượng mẫu cốm CT 16’ 40 Bảng 3.18 Một số tiêu chất lượng đề xuất cho cốm pha hỗn dịch cefuroxim axetil 40 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Công thức cấu tạo cefuroxim axetil Hình 3.1 Mối tương quan độ hấp thụ nồng độ cefuroxim axetil dung dịch pH 1,2; pH 4,5 pH 7,0 .23 Hình 3.2 Hình dạng tiểu phân cefuroxim axetil 24 Hình 3.3 Độ hịa tan ngun liệu cefuroxim axetil mơi trường 25 Hình 3.4 Hình ảnh chế phẩm đối chiếu Zinnat suspension 25 Hình 3.5 Độ hịa tan chế phẩm đối chiếu nguyên liệu cefuroxim axetil 26 Hình 3.6 Độ hòa tan mẫu vi hạt CT 1.1 – 4.2 pH 1,2 28 Hình 3.7 Độ hòa tan mẫu vi hạt CT 1.1 – 4.2 pH 4,5 28 Hình 3.8 Độ hịa tan mẫu vi hạt CT 1.1 – 4.2 pH 7,0 28 Hình 3.9 Độ hịa tan mẫu vi hạt CT – pH 1,2 pH 7,0 30 Hình 3.10 Độ hịa tan mẫu vi hạt CT 7, CT 9, CT 10 pH 1,2 7,0 32 Hình 3.11 Độ hòa tan mẫu vi hạt CT 11-13 pH 1,2 pH 7,0 33 Hình 3.12 Độ hịa tan mẫu vi hạt CT 14 pH 1,2 pH 7,0 34 Hình 3.13 Độ hịa tan mẫu hạt CT 15 pH 1,2 pH 7,0 35 Hình 3.14 Độ hịa tan mẫu vi hạt CT 16, CT 17 pH 1,2 pH 7,0 36 Hình 3.15 Độ hịa tan mẫu cốm CT 16’ mẫu vi hạt CT 16 pH 1,2 7,0 39 Hình 3.16 Độ hịa tan cốm pha hỗn dịch CT 16’ pH .39 ĐẶT VẤN ĐỀ Cefuroxim axetil (CFA) tiền chất ester cefuroxim, kháng sinh nhóm cephalosporin hệ phổ rộng, có tác dụng vi khuẩn gram âm gram dương thông qua chế ức chế tổng hợp thành tế bào vi khuẩn [5] Hiện nay, thị trường, CFA lưu hành dạng viên nén bao phim, bột/cốm pha hỗn dịch uống, bột pha tiêm Trong đó, bột/cốm pha hỗn dịch có nhiều ưu điểm ổn định mặt hóa học, thích hợp với dược chất dễ bị thủy phân, dễ biến chất trình sản xuất bảo quản [1]; sử dụng pha thành hỗn dịch nên thích hợp với bệnh nhân trẻ nhỏ, người cao tuổi, người khó nuốt…[2] Tuy nhiên, CFA có vị đắng khơng thể dễ dàng che giấu cách thêm chất làm ngọt, chất tạo hương, cần kết hợp thêm số phương pháp khác để đạt hiệu che vị tốt [18] Nhiều kỹ thuật nghiên cứu không giúp che vị đắng dược chất mà nâng cao sinh khả dụng hiệu điều trị thuốc tạo vi nang, tạo phức với dược chất, sử dụng tiền thuốc, tạo hệ phân tán rắn… Trong đó, phương pháp tạo hệ phân tán rắn phương pháp đun chảy có nhiều ưu điểm như: đơn giản, dễ thực hiện, không bị phụ thuộc nhiều vào thiết bị máy móc nên đem lại lợi ích mặt kinh tế, có khả ứng dụng sản xuất công nghiệp… [7], [8], [28] Nghiên cứu gần Mai Phương Quỳnh (2021) khảo sát số tá dược sử dụng phương pháp tạo hệ phân tán rắn để che vị cho CFA Tuy nhiên, vi hạt bào chế có kích thước lớn (250-500 μm) [9] chưa so sánh độ hòa tan với chế phẩm đối chiếu, CFA nằm danh mục dược chất yêu cầu báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học đăng ký lưu hành [6] Từ vấn đề trên, đề tài “Tiếp tục nghiên cứu bào chế vi hạt cefuroxim axetil ứng dụng cho cốm pha hỗn dịch uống” thực với mục tiêu: - Đánh giá ảnh hưởng yếu tố thuộc công thức đến số tiêu chất lượng vi hạt cefuroxim axetil đề xuất số tiêu chất lượng cho vi hạt cefuroxim axetil bào chế - Bào chế cốm pha hỗn dịch từ vi hạt cefuroxim axetil đánh giá số tiêu chất lượng cốm thu CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ CEFUROXIM AXETIL 1.1.1 Cơng thức hóa học - Công thức cấu tạo: CH3 N O O NH H S O O N NH2 O O O O O H3C O H3C Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo cefuroxim axetil - Công thức phân tử: C20H22N4O10S [4] - Khối lượng phân tử: 510,5 g/mol [4], [51] - Tên khoa học: (6R, 7R) - 3- (carbamoyloxymethyl)-7-[[(2Z)-2-(furan-2-yl)-2 methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2 carboxylic acid 1.1.2 Tính chất lý hóa độ ổn định - CFA tồn dạng bột trắng gần trắng, có vị đắng [4] - Độ tan: khó tan nước ethanol 96%, tan vô hạn aceton, tan tốt chloroform, ethyl acetat methanol [51] - CFA dạng tinh thể có nhiệt độ nóng chảy khoảng 180 oC, dạng vơ định hình có nhiệt độ nóng chảy khoảng 135 oC [48] - CFA dạng tinh thể dạng vơ định hình có xu hướng tạo gel tiếp xúc với nước Hiệu ứng tạo gel phụ thuộc vào nhiệt độ thường xảy nhiệt độ khoảng 37 oC dẫn đến độ tan ảnh hưởng đến hấp thu thuốc [18] - Nhóm carbamoyloxy dễ bị thủy phân môi trường kiềm tạo muối carbonat amoniac [3] - CFA ổn định khoảng pH 3,5 – 4,5 Động học thủy phân xảy theo phương trình bậc khoảng pH từ – Khi bảo quản môi trường ẩm ướt (độ ẩm > 50%), phân hủy CFA có chất tự xúc tác [50] 1.1.3 Một số chế phẩm thị trường Một số chế phẩm bột/cốm pha hỗn dịch chứa CFA lưu hành thị trường liệt kê bảng 1.1 [52-54] Đánh giá số CTCL mẫu cốm CT 16’ lựa chọn theo phương pháp mô tả mục 2.3, thu kết trình bày bảng 3.17 Bảng 3.17 Kết đánh giá số tiêu chất lượng mẫu cốm CT 16’ STT Chỉ tiêu Kết Tính chất Màu trắng gần trắng Độ ẩm (%) (TB ± SD, n=3) 4,00 ± 0,05 Độ trơn chảy (chỉ số Carr) 8,75 ± 0,25 (rất tốt) (TB ± SD, n=3) pH (TB ± SD, n=3) 4,51 ± 0,01 Hàm lượng dược chất (%) 5,8 ± 0,2 (TB ± SD, n=3) Nồng độ dược chất sau phân tán (μg/mL) 272,0 ± 13,8 μg/mL (TB ± SD, n=3) Độ hòa tan sau 30 phút pH 7,0: 83,0% > 60% đạt tiêu chuẩn USP 43 DĐVN V Độ hòa tan (TB ± SD, n=3) f2 pH 1,2 = 59,3 f2 pH 4,5 = 60,5 f2 pH 7,0 = 70,3 Từ kết khảo sát được, số CTCL cho cốm pha hỗn dịch uống CFA đề xuất bảng 3.18 Bảng 3.18 Một số tiêu chất lượng đề xuất cho cốm pha hỗn dịch cefuroxim axetil STT Chỉ tiêu Giới hạn cần đạt Tính chất Màu trắng gần trắng Độ ẩm (%) < 5,00 Độ trơn chảy (chỉ số Carr) < 10 (rất tốt) pH 4,40 – 4,60 Hàm lượng dược chất (%) 5,2 – 6,4 Nồng độ dược chất sau ≤ 300,0 μg/mL phân tán (μg/mL) ĐHT sau 30 phút pH 7,0 ≥ 60%, đạt tiêu Độ hòa tan chuẩn USP 43 DĐVN V ĐHT tương đồng với CPĐC pH 40 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận Nghiên cứu đạt mục tiêu đề ban đầu, thơng qua việc hồn thành nội dung nghiên cứu sau: Đã đánh giá lại phương pháp định lượng CFA mẫu nghiên cứu đánh giá số đặc tính nguyên liệu, số đặc tính chế phẩm đối chiếu Đã nghiên cứu ảnh hưởng yếu tố thuộc cơng thức đến số tính chất vi hạt: tỷ lệ acid stearic, kích thước vi hạt, tá dược tạo gel, chất diện hoạt chất tạo kênh, tá dược làm giảm tính sơ nước, tá dược siêu rã Kết cho thấy mẫu vi hạt bào chế phương pháp đun chảy kết hợp tạo hạt ướt với thành phần công thức gồm CFA (150,0 mg), acid stearic (750,0 mg), natri croscarmellose (45,0 mg), Eudragit L100 (27,0 mg), EtOH (vừa đủ) có ĐHT tương đồng với CPĐC pH có nồng độ CFA sau phân tán thành hỗn dịch nhỏ so với CPĐC Đã đánh giá đề xuất tiêu chất lượng cho vi hạt bào chế được: tính chất, độ ẩm, hàm lượng dược chất, độ trơn chảy, nồng độ CFA sau phân tán, ĐHT Đã bào chế cốm pha hỗn dịch từ vi hạt CFA với thành phần công thức: mẫu vi hạt tương đương với 150,0 mg CFA, 1500,0 mg đường trắng, 21,0 mg aspartam, 68,0 mg kali dihydrophosphat, 7,5 mg gôm xanthan Mẫu cốm pha hỗn dịch bào chế với khối lượng đơn vị phân liều nhỏ CPĐC có nồng độ dược chất sau phân tán nhỏ có ĐHT đạt tương đương in vitro với CPĐC pH Đã đánh giá đề xuất số tiêu chất lượng cốm thu được: tính chất, độ ẩm, pH sau phân tán, độ trơn chảy, hàm lượng dược chất, nồng độ CFA sau phân tán, ĐHT Kiến nghị Để nghiên cứu hoàn thiện kết nghiên cứu có ý nghĩa thực tiễn nhiều hơn, nên tiếp tục tiến hành: Tiếp tục nghiên cứu biện pháp giảm nồng độ CFA sau phân tán vi hạt/cốm để giải vấn đề che vị cho chế phẩm Nghiên cứu nâng cấp quy mô bào chế vi hạt CFA, cốm pha hỗn dịch đánh giá độ ổn định sản phẩm 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Bộ môn Bào chế (2021), Bào chế sinh dược học II, Trường Đại học Dược Hà Nội, tr 106; 119-120; 143-144 Bộ môn Bào chế (2020), Bào chế sinh dược học I, Trường Đại học Dược Hà Nội, tr 172 Bộ Y tế (2019), Hóa Dược II, Nhà Xuất Bản Y Học, tr 130 Bộ Y tế (2018), Dược điển Việt Nam V, Nhà xuất Y học, tr 238-240 Bộ Y tế (2018), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất Y học, tr 375-379 Bộ Y tế (2010), Thông tư số 08/2010/TT-BYT Hướng dẫn báo cáo số liệu nghiên cứu sinh khả dụng/ tương đương sinh học đăng ký thuốc Nguyễn Đăng Hòa (1999), Nghiên cứu hệ phân tán rắn artemisinin ứng dụng vào số dạng thuốc, Luận án tiến sĩ dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội Nguyễn Văn Long (1993), "Một số vấn đề hệ phân tán rắn ứng dụng dạng thuốc", Tạp chí dược học, tr 10-14 Mai Phương Quỳnh (2021), Nghiên cứu bào chế vi hạt cefuroxim axetil ứng dụng cho cốm pha hỗn dịch uống, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội 10 Ngô Văn Tiệp (2022), Nghiên cứu ứng dụng kỹ thuật phun đông tụ để bào chế vi hạt cefuroxim axetil, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội 11 Hoàng Tùng (2015), Nghiên cứu bào chế vi hạt Azithromycin, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội Tiếng Anh 12 Acharya M (2012), "Formulation, optimization and valuation of spray dried microshere of azithromycin dihydrat", Int J Pharm Bio Sci, 3(3), pp 131-136 13 Al - Dhalli S (2007), Preparation and evalution of fenofibrat - Gelucire 44/14 solid dispersion, Thesis for the degree of Master of Science 14 Ameh S et al (2010), "Quality control tests on Andrographis paniculata Nees (Family: Acanthaceae)–an Indian ‘Wonder’plant grown in Nigeria", Tropical Journal of Pharmaceutical Research, 9(4) 15 ASEAN (2015), Asean guideline for the conduct of bioequivalence study, pp 2829 16 Bertoni S et al (2018), "Spray congealing: a versatile technology for advanced drug-delivery systems", Therapeutic delivery, 9(11), pp 833-845 17 Bhatnagar P et al (2014), "Solid dispersion in pharmaceutical drug development: from basics to clinical applications", Current drug delivery, 11(2), pp 155-171 18 Bilgic M (2011), Pharmaceutical formulation comprising cefuroxime axetil, European Patent Office 19 Chiou W L., Riegelman S (1971), "Pharmaceutical applications of solid dispersion systems", Journal of pharmaceutical sciences, 60(9), pp 1281-1302 20 Chiou W L., Riegelman S (1969), "Preparation and dissolution characteristics of several fast‐release solid dispersions of griseofulvin", Journal of pharmaceutical sciences, 58(12), pp 1505-1510 21 Commission European Pharmacopoeia (2019), "European Pharmacopoeia 10.0", European Directorate for the Quality of Medicines (EDQM), pp 310-311 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 Costa P., Lobo J M S (2001), "Modeling and comparison of dissolution profiles", European Journal of Pharmaceutical Sciences, 13, pp 123-133 Dalvi P B et al (2015), "Solid dispersion: strategy to enhance solubility", Journal of Drug Delivery and Therapeutics, 5(2), pp 20-28 Douroumis D (2007), "Practical approaches of taste masking technologies in oral solid forms", Expert opinion on drug delivery, 4(4), pp 417-426 Du Y et al (2013), "Development and evaluation of taste-masked dry suspension of cefuroxime axetil for enhancement of oral bioavailability", Asian Journal of Pharmaceutical Sciences, 8(5), pp 287-294 Huong H T T et al (2013), "Use of calcium caseinate in association with lecithin for masking the bitterness of acetaminophen-Comparative study with sodium caseinate", International journal of pharmaceutics, 456(2), pp 382-389 Kaur J et al (2012), "Improvement of drug solubility using solid dispersion", Int J Pharm Pharm Sci, 4(2), pp 47-53 Leuner C., Dressman L (2000), "Improving drug solubility for oral delivery using solid dispersions", European journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 50(1), pp 47-60 Liandong H et al (2009), "Preparation, characterization and taste‐masking properties of microspherescontaining azithromycin", Journal of Pharmacy and Pharmacology, 61(12), pp 1631-1635 Ling W et al (2015), "Preparation and evaluation of taste masked oral suspension of arbidol hydrochloride", Asian Journal of Pharmaceutical Sciences, 10(1), pp 73-79 Manish D et al (2013), "Pharmaceutical composition comprising cefuroxime axetil", International search report Marimuthu S et al (2012), "Formulation and characterization of cefuroxime axetil floating microspheres", International Journal of Pharmacy, 2(3), pp 526533 Mogal S A et al (2012), "Solid dispersion technique for improving solubility of some poorly soluble drugs", Der Pharmacia Lettre, 4(5), pp 1574-1586 Nande V.S., Edathumpadikkal V (2013), "Taste masked pharmaceutical compositions of cefuroxime axetil", International search report Pawar V K el al (2010), "Taste masking of Promethazine Hydrochloride using Eudragit E100 via solid dispersion technique to develop fast disintegrating tablets", Der Pharmacia Lettre, 2(3), pp 83-94 Prabhakaran R et al (2015), "Improvement of bioavailability of taste masked cefuroxime axetil oral suspension using hydroxy propyl-betacyclodextrin", Der Pharmacia Lettre, 7, pp 227-233 Robson H J (1999), "An investigation into the release of cefuroxime axetil from taste-masked stearic acid microspheres: Part 1: The influence of the dissolution medium on the drug release profile and the physical integrity of the microspheres", International journal of pharmaceutics, 190(2), pp 183-192 Rowe R C et al (2009), Handbook of pharmaceutical excipients, Libros Digitales-Pharmaceutical Press, pp 726 Serajuddin A T M (1999), "Solid dispersion of poorly water‐soluble drugs: Early promises, subsequent problems, and recent breakthroughs", Journal of Pharmaceutical Sciences, 88(10), pp 1058–1066 40 Sharma D et al (2012), "Taste masking technologies: a novel approach for the improvement of organoleptic property of pharmaceutical active substance", Int Res J Pharm, 3(4), pp 108-16 41 Singh I et al (2011), "Ion-exchange resin complexation: Masking the bitter taste of cefuroxime axetil", Revista Cubana de Farmacia, 45(1), pp 171-181 42 Sohi H et al (2004), "Taste masking technologies in oral pharmaceuticals: recent developments and approaches", Drug development and industrial pharmacy, 30(5), pp 429-448 43 The United States Pharmacopeial Convention (2020), The United States Pharmacopoeia, pp 3311 44 Tiwari R et al (2009), "Solid dispersions: an overview to modify bioavailability of poorly water soluble drugs", International Journal of PharmTech Research, 1(4), pp 1338-1349 45 Vasconcelos T., Sarmento B., Costa P (2007), "Solid dispersions as strategy to improve oral bioavailability of poor water soluble drugs", Drug Discov Today, 12(23-24), pp 1068–1075 46 Vo C L N., Park C., Lee B J (2013), "Current trends and future perspectives of solid dispersions containing poorly water-soluble drugs", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 85(3), pp 799-813 47 Wong C H (2015), Spray congealing with solid lipid materials: Rheological, solid state and drug release investigations, Thesis submitted for the degree of doctor of philosophy, Department of Pharmacy National University of Singapore 48 Woo J.S et al (2005), Cefuroxime axetil granule and process for the preparation thereof, Google Patents 49 Yajima T et al (1999), "Optimum spray congealing conditions for masking the bitter taste of clarithromycin in wax matrix", Chemical Pharmaceutical Bulletin, 47(2), pp 220-225 50 Zaja˛c M et al (2003), "Evaluation of stability of cefuroxime axetil in solid state", Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 32(6), pp 1181-1187 Website 51 Cơ sở liệu hóa học viện sức khỏe quốc gia Hoa Kỳ (2022), https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/, (truy cập gần ngày 20/06/2022) 52 Cục quản lý Dược (2019), "Ngân hàng liệu ngành Dược", https://drugbank.vn/, (truy cập gần ngày 20/06/2022) 53 Trang Thông tin điện tử Thư viện y học quốc gia Hoa Kỳ (2021), https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/, (truy cập gần ngày 20/06/2022) 54 Trang tra cứu thông tin sản phẩm (2022), https://www.medicines.org.uk/emc, (truy cập gần ngày 20/06/2022) PHỤ LỤC PHỤ LỤC CÁCH CHUẨN BỊ MỘT SỐ MẪU TRONG MỤC PHƯƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ PHỤ LỤC KẾT QUẢ THỬ ĐỘ HÒA TAN CỦA CÁC MẪU VI HẠT VÀ CỐM PHA HỖN DỊCH PHỤ LỤC ĐỊNH LƯỢNG CEFUROXIM AXETIL CÒN LẠI SAU 60 PHÚT THỬ HÒA TAN PHỤ LỤC KẾT QUẢ PHỔ IR PHỤ LỤC HÌNH ẢNH THỬ ĐỘ HỊA TAN CỦA MẪU VI HẠT PL.1 PHỤ LỤC CÁCH CHUẨN BỊ MỘT SỐ MẪU TRONG MỤC PHƯƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ - Dung dịch đệm HCl pH 1,2: hòa tan 8,5 mL acid hydrocloric đặc nước tinh khiết vừa đủ 1000 mL [4] - Dung dịch đệm phosphat pH 4,5: hòa tan 6,8 g kali dihydrophosphat 1000 mL nước tinh khiết, pH dung dịch 4,5 [4] - Dung dịch đệm phosphat pH 7,0: hòa tan 3,7 g natri dihydrophosphat 5,7 g dinatri hydrophosphat 1000 mL nước tinh khiết điều chỉnh pH dung dịch natri hydroxyd 10 M [4], [43] PL.2 PHỤ LỤC KẾT QUẢ THỬ ĐỘ HÒA TAN CỦA CÁC MẪU VI HẠT VÀ CỐM PHA HỖN DỊCH Bảng PL.1 Độ hòa tan nguyên liệu cefuroxim axetil (TB ± SD, n=3) (%) [10] Thời gian (phút) 10 15 20 30 45 60 pH 1,2 66,2 ± 0,4 75,2 ± 0,2 80,8 ± 1,6 83,2 ± 1,9 86,3 ± 0,3 89,9 ± 1,2 90,2 ± 1,4 Môi trường pH 4,5 72,3 ± 0,4 77,7 ± 0,9 82,9 ± 1,3 87,8 ± 1,1 92,6 ± 0,9 92,7 ± 1,1 93,2 ± 1,8 pH 7,0 71,8 ± 2,2 80,9 ± 0,6 84,7 ± 0,3 85,1 ± 1,6 86,5 ± 0,5 87,2 ± 0,7 88,2 ± 0,8 Bảng PL.2 Độ hòa tan chế phẩm đối chiếu (TB ± SD, n=3) (%) [10] Môi trường Thời gian (phút) pH 1,2 pH 4,5 pH 7,0 22,4 ± 0,4 22,5 ± 1,2 62,3 ± 1,5 26,6 ± 0,1 27,0 ± 0,4 75,1 ± 0,7 10 30,3 ± 0,5 30,5 ± 0,1 79,1 ± 0,6 15 32,9 ± 0,2 32,9 ± 0,6 81,1 ± 0,3 20 35,2 ± 0,1 35,2 ± 0,1 84,6 ± 0,3 30 38,7 ± 0,2 38,7 ± 0,3 88,7 ± 0,7 45 41,4 ± 0,6 41,7 ± 0,4 92,4 ± 0,8 60 Bảng PL.3 Độ hòa tan mẫu vi hạt CT 1.1 – CT 4.2 (TB ± SD, n=3) (%) pH 1,2 Thời CT CT CT CT CT CT CT CT gian CPĐC 1.1 1.2 2.1 2.2 3.1 3.2 4.1 4.2 53,7 36,2 51,9 35,1 50,9 33,9 48,9 34,0 22,4 ± 2,2 ± 1,9 ± 1,1 ± 1,6 ± 0,9 ± 0,8 ± 1,2 ± 1,5 ± 0,3 61,6 45,5 60,2 43,1 57,0 40,7 56,0 42,3 26,6 10 ± 0,6 ± 0,5 ± 0,7 ± 0,9 ± 0,7 ± 1,0 ± 0,8 ± 0,7 ± 0,1 64,3 50,8 63,0 48,7 61,7 46,6 60,3 46,6 30,3 15 ± 0,8 ± 0,5 ± 0,6 ± 0,5 ± 0,6 ± 0,1 ± 0,6 ± 0,6 ± 0,5 66,1 54,0 65,1 52,7 63,7 51,5 63,2 49,8 32,9 20 ± 1,3 ± 0,6 ± 0,7 ± 0,6 ± 1,0 ± 0,8 ± 0,7 ± 0,9 ± 0,2 69,9 61,7 68,3 60,3 66,7 59,0 66,4 57,4 35,2 30 ± 0,5 ± 0,5 ± 0,9 ± 1,1 ± 0,9 ± 1,1 ± 0,9 ± 1,3 ± 0,1 72,8 66,6 71,3 65,5 69,5 64,4 69,0 62,0 38,7 45 ± 0,7 ± 0,8 ± 0,9 ± 0,6 ± 0,8 ± 0,9 ± 1,0 ± 0,9 ± 0,2 75,8 70,5 73,0 69,2 72,6 67,9 71,7 65,7 41,4 60 ± 0,9 ± 0,9 ± 0,8 ± 0,8 ± 0,7 ± 0,5 ± 0,6 ± 0,8 ± 0,6 PL.3 Thời gian 10 15 20 30 45 60 Thời gian 10 15 20 30 45 60 f2 CT 1.1 53,5 ± 0,8 60,3 ± 0,9 64,2 ± 0,6 66,7 ± 0,5 71,2 ± 0,5 73,2 ± 0,4 75,1 ± 1,0 CT 1.2 37,0 ± 0,7 45,7 ± 1,2 51,2 ± 0,6 54,4 ± 0,8 61,7 ± 0,7 67,2 ± 0,4 70,9 ± 1,3 CT 2.1 52,7 ± 0,6 59,7 ± 0,5 63,8 ± 0,8 66,9 ± 0,8 70,0 ± 0,5 71,9 ± 0,7 73,7 ± 0,9 CT 2.2 36,2 ± 1,3 45,1 ± 1,1 50,8 ± 0,5 54,6 ± 0,4 60,6 ± 0,8 65,8 ± 0,6 69,5 ± 0,8 CT 1.1 72,2 ± 0,5 77,6 ± 1,1 79,5 ± 0,9 81,9 ± 1,4 84,9 ± 0,6 85,3 ± 1,2 86,5 ± 0,8 66,2 CT 1.2 52,6 ± 1,2 63,1 ± 1,0 67,7 ± 0,7 70,8 ± 0,9 75,4 ± 0,8 78,4 ± 0,4 80,0 ± 0,5 48,7 CT 2.1 71,4 ± 0,7 76,7 ± 0,5 79,2 ± 0,8 81,3 ± 1,3 83,5 ± 0,6 84,4 ± 0,6 85,3 ± 0,9 68,4 CT 2.2 51,0 ± 0,3 62,5 ± 0,1 66,7 ± 0,5 70,5 ± 1,2 74,7 ± 1,1 77,0 ± 0,9 78,8 ± 0,6 47,1 pH 4,5 CT 3.1 51,0 ± 0,9 58,8 ± 0,6 63,1 ± 0,7 65,1 ± 0,9 69,1 ± 0,7 70,9 ± 0,9 72,5 ± 0,7 pH 7,0 CT 3.1 71,0 ± 0,5 76,1 ± 0,7 78,8 ± 0,6 81,2 ± 0,5 82,9 ± 0,7 83,3 ± 0,6 85,0 ± 0,7 69,2 CT 3.2 34,6 ± 1,5 44,3 ± 1,0 50,1 ± 0,9 52,8 ± 0,6 59,6 ± 0,6 64,9 ± 0,5 68,2 ± 0,7 CT 4.1 49,7 ± 2,2 57,9 ± 1,5 62,8 ± 0,9 65,0 ± 0,8 68,7 ± 0,9 70,2 ± 0,6 71,4 ± 1,1 CT 4.2 31,1 ± 1,5 42,8 ± 0,7 48,2 ± 0,9 50,4 ± 1,2 57,6 ± 1,3 61,8 ± 0,7 65,2 ± 0,8 CPĐC CT 3.2 49,4 ± 0,6 61,9 ± 0,7 65,7 ± 0,6 70,2 ± 1,4 74,0 ± 0,8 75,6 ± 0,5 77,6 ± 0,9 45,6 CT 4.1 70,2 ± 1,0 75,3 ± 0,6 78,1 ± 0,7 80,4 ± 0,6 81,7 ± 0,5 82,5 ± 0,8 83,6 ± 0,6 70,2 CT 4.2 48,6 ± 1,5 60,0 ± 0,7 63,8 ± 0,6 70,0 ± 1,3 73,4 ± 0,9 75,6 ± 0,7 76,5 ± 0,8 43,6 CPĐC 22,5 ± 1,2 27,0 ± 0,4 30,5 ± 0,1 32,9 ± 0,6 35,2 ± 0,1 38,7 ± 0,3 41,7 ± 0,4 62,3 ± 1,5 75,1 ± 0,7 79,1 ± 0,6 81,1 ± 0,3 84,6 ± 0,3 88,7 ± 0,7 92,4 ± 0,8 Bảng PL.4 Độ hòa tan mẫu vi hạt CT – (TB ± SD, n=3) (%) pH 1,2 Thời gian CT CT CT CT CT 2.1 CPĐC 55,8 ± 1,8 53,4 ± 0,9 34,5 ±1,2 33,6 ± 0,7 51,9 ± 1,1 22,4 ± 0,4 63,8 ± 0,8 63,5 ± 0,6 42,4 ± 0,9 46,1 ± 1,1 60,2 ± 0,7 26,6 ± 0,1 10 67,6 ± 0,9 67,7 ± 0,8 45,6 ± 0,7 52,9 ± 0,5 63,0 ± 0,6 30,3 ± 0,5 15 71,7 ± 0,7 70,8 ± 0,8 47,7 ± 0,6 56,9 ± 1,2 65,1 ± 0,7 32,9 ± 0,2 20 76,6 ± 0,5 76,2 ± 1,0 52,2 ± 1,1 63,1 ± 0,8 68,3 ± 0,9 35,2 ± 0,1 30 78,6 ± 1,3 77,4 ± 1,6 57,3 ± 0,9 67,0 ± 1,2 71,3 ± 0,9 38,7 ± 0,2 45 80,1 ± 1,2 79,7 ± 1,4 58,9 ± 1,4 68,4 ± 0,6 73,0 ± 0,8 41,4 ± 0,6 60 PL.4 Thời gian 10 15 20 30 45 60 CT 76,7 ± 0,7 82,2 ± 1,2 83,6 ± 0,7 86,8 ± 0,6 87,6 ± 0,6 88,4 ± 0,8 88,7 ± 1,2 CT 75,3 ± 0,6 81,7 ± 0,9 83,2 ± 0,8 85,9 ± 0,9 86,6 ± 0,7 87,3 ± 1,0 88,5 ± 0,8 pH 7,0 CT CT 55,4 ± 1,0 38,9 ± 0,8 61,2 ± 0,6 60,0 ± 0,6 64,5 ± 1,5 69,2 ± 0,8 66,2 ± 0,9 74,1 ± 1,0 68,8 ± 0,8 80,1 ± 0,6 71,8 ± 0,6 83,5 ± 0,6 75,0 ± 0,7 85,2 ± 1,3 CT 2.1 71,4 ± 0,7 76,7 ± 0,5 79,2 ± 0,8 81,3 ± 1,3 83,5 ± 0,6 84,4 ± 0,6 85,3 ± 0,9 CPĐC 62,3 ± 1,5 75,1 ± 0,7 79,1 ± 0,6 81,1 ± 0,3 84,6 ± 0,3 88,7 ± 0,7 92,4 ± 0,8 Bảng PL.5 Độ hòa tan mẫu vi hạt CT 7, CT 9, CT 10 (TB ± SD, n=3) (%) pH 1,2 pH 7,0 Thời gian CT CT CT 10 CPĐC CT CT CT 10 CPĐC 46,6 34,5 23,0 22,4 56,4 55,4 37,8 62,3 ± 0,8 ± 1,2 ± 1,0 ± 0,4 ± 0,8 ± 1,0 ± 0,9 ± 1,5 53,9 42,4 30,5 26,6 67,6 61,2 47,8 75,1 10 ± 0,6 ± 0,9 ± 0,9 ± 0,1 ± 0,7 ± 0,6 ± 0,6 ± 0,7 57,6 45,6 33,7 30,3 71,1 64,5 52,8 79,1 15 ± 0,5 ± 0,7 ± 0,6 ± 0,5 ± 1,3 ± 1,5 ± 1,0 ± 0,6 60,9 47,7 36,3 32,9 73,0 66,2 56,1 81,1 20 ± 1,3 ± 0,6 ± 1,3 ± 0,2 ± 1,2 ± 0,9 ± 0,5 ± 0,3 63,3 52,2 39,3 35,2 74,3 68,8 58,5 84,6 30 ± 0,9 ± 1,1 ± 0,8 ± 0,1 ± 0,5 ± 0,8 ± 0,9 ± 0,3 67,5 57,3 43,1 38,7 76,7 71,8 60,6 88,7 45 ± 0,5 ± 0,9 ± 1,0 ± 0,2 ± 0,6 ± 0,6 ± 1,4 ± 0,7 69,2 58,9 45,2 41,4 77,7 75,0 61,4 92,4 60 ± 1,2 ± 1,4 ± 1,2 ± 0,6 ± 0,9 ± 0,7 ± 1,5 ± 0,8 Bảng PL.6 Độ hòa tan mẫu vi hạt CT 11, CT 12, CT 13 (TB ± SD, n=3) (%) Thời gian 10 15 20 30 45 60 CT 11 29,0 ± 1,3 33,9 ± 0,9 36,1 ± 0,6 37,7 ± 0,8 41,7 ± 0,6 43,7 ± 0,5 46,1 ± 0,5 pH 1,2 CT 12 CT 13 26,2 24,3 ± 0,8 ± 0,7 32,4 28,8 ± 0,9 ± 0,3 34,1 30,6 ± 1,0 ± 0,8 36,1 32,9 ± 0,8 ± 1,2 37,6 37,0 ± 0,5 ± 0,6 41,6 41,1 ± 0,6 ± 0,7 45,1 44,5 ± 0,7 ± 0,6 CPĐC 22,4 ± 0,4 26,6 ± 0,1 30,3 ± 0,5 32,9 ± 0,2 35,2 ± 0,1 38,7 ± 0,2 41,4 ± 0,6 PL.5 CT 11 40,4 ± 0,8 50,7 ± 1,3 60,7 ± 0,6 66,3 ± 0,7 70,2 ± 0,6 71,4 ± 1,0 73,2 ± 1,2 pH 7,0 CT 12 CT 13 42,6 37,9 ± 0,8 ± 0,5 60,0 52,9 ± 0,4 ± 0,6 68,3 60,7 ± 0,6 ± 0,4 71,9 64,2 ± 0,7 ± 0,6 75,8 67,8 ± 0,5 ± 0,9 77,9 68,6 ± 1,0 ± 0,9 79,3 70,3 ± 0,9 ± 1,3 CPĐC 62,3 ± 1,5 75,1 ± 0,7 79,1 ± 0,6 81,1 ± 0,3 84,6 ± 0,3 88,7 ± 0,7 92,4 ± 0,8 Bảng PL.7 Độ hòa tan mẫu vi hạt CT 14 (TB ± SD, n=3) (%) pH 1,2 pH 4,5 pH 7,0 Thời gian CT 14 CT 12 CPĐC CT 14 CPĐC CT 14 CT 12 28,0 26,2 22,4 27,8 22,5 48,7 42,6 ± 1,3 ± 0,8 ± 0,4 ± 1,5 ± 1,2 ± 1,8 ± 0,8 32,1 32,4 26,6 31,8 27,0 62,5 60,0 10 ± 1,0 ± 0,9 ± 0,1 ± 1,0 ± 0,4 ± 1,3 ± 0,4 34,6 34,1 30,3 34,7 30,5 71,9 68,3 15 ± 0,9 ± 1,0 ± 0,5 ± 0,8 ± 0,1 ± 0,6 ± 0,6 36,6 36,1 32,9 35,8 32,9 78,2 71,9 20 ± 0,8 ± 0,8 ± 0,2 ± 0,8 ± 0,6 ± 0,9 ± 0,7 39,6 37,6 35,2 40,2 35,2 84,0 75,8 30 ± 0,9 ± 0,5 ± 0,1 ± 1,2 ± 0,1 ± 0,8 ± 0,5 43,7 41,6 38,7 43,4 38,7 87,5 77,9 45 ± 0,5 ± 0,6 ± 0,2 ± 0,7 ± 0,3 ± 1,0 ± 1,0 45,3 45,1 41,4 46,0 41,4 90,8 79,3 60 ± 0,7 ± 0,7 ± 0,6 ± 1,0 ± 0,4 ± 1,2 ± 0,9 CPĐC 62,3 ± 1,5 75,1 ± 0,7 79,1 ± 0,6 81,1 ± 0,3 84,6 ± 0,3 88,7 ± 0,7 92,4 ± 0,8 Bảng PL.8 Độ hòa tan mẫu vi hạt CT 15 CT 2.1 (TB ± SD, n=3) (%) Thời gian CT 15 pH 1,2 CT 2.1 CPĐC CT 15 pH 7,0 CT 2.1 CPĐC 23,6 ± 2,2 51,9 ± 1,1 22,4 ± 0,4 55,4 ± 1,0 71,4 ± 0,7 62,3 ± 1,5 10 30,2 ± 1,2 60,2 ± 0,7 26,6 ± 0,1 64,5 ± 0,8 76,7 ± 0,5 75,1 ± 0,7 15 33,0 ± 0,9 63,0 ± 0,6 30,3 ± 0,5 68,6 ± 0,7 79,2 ± 0,8 79,1 ± 0,6 20 35,5 ± 0,9 65,1 ± 0,7 32,9 ± 0,2 70,3 ± 0,8 81,3 ± 1,3 81,1 ± 0,3 30 39,7 ± 1,0 68,3 ± 0,9 35,2 ± 0,1 72,5 ± 0,6 83,5 ± 0,6 84,6 ± 0,3 45 44,7 ± 0,5 71,3 ± 0,9 38,7 ± 0,2 75,1 ± 0,7 84,4 ± 0,6 88,7 ± 0,7 60 48,0 ± 0,6 73,0 ± 0,8 41,4 ± 0,6 76,4 ± 0,5 85,3 ± 0,9 92,4 ± 0,8 Bảng PL.9 Độ hòa tan mẫu vi hạt CT 16, CT 17 (TB ± SD, n=3) (%) pH 1,2 Thời gian CT 16 CT 17 CT 15 CPĐC 23,9 ± 0,6 28,4 ± 1,6 23,6 ± 2,2 22,4 ± 0,4 29,4 ± 0,4 34,8 ± 0,5 30,2 ± 1,2 26,6 ± 0,1 10 33,6 ± 0,6 39,0 ± 0,5 33,0 ± 0,9 30,3 ± 0,5 15 36,4 ± 0,3 41,7 ± 0,6 35,5 ± 0,9 32,9 ± 0,2 20 39,4 ± 0,3 45,9 ± 0,7 39,7 ± 1,0 35,2 ± 0,1 30 44,0 ± 0,3 49,7 ± 0,8 44,7 ± 0,5 38,7 ± 0,2 45 46,4 ± 0,9 52,2 ± 0,9 48,0 ± 0,6 41,4 ± 0,6 60 73,7 53,0 f2 pH 4,5 Thời gian CT 16 CT 17 CT 15 CPĐC 23,7 ± 0,5 28,5 ± 1,0 22,8 ± 0,6 22,5 ± 1,2 29,3 ± 0,7 34,5 ± 0,7 29,5 ± 1,3 27,0 ± 0,4 10 PL.6 33,0 ± 0,9 36,5 ± 0,7 39,0 ± 0,8 44,8 ± 0,6 47,0 ± 0,9 75,9 15 20 30 45 60 f2 Thời gian 10 15 20 30 45 60 f2 38,6 ± 0,6 41,5 ± 0,9 46,0 ± 0,7 49,7 ± 0,9 52,0 ± 0,8 54,5 32,7 ± 0,9 35,4 ± 1,0 39,5 ± 1,2 43,5 ± 0,6 48,3 ± 0,8 30,5 ± 0,1 32,9 ± 0,6 35,2 ± 0,1 38,7 ± 0,3 41,7 ± 0,4 CT 15 55,4 ± 1,0 64,5 ± 0,8 68,6 ± 0,7 70,3 ± 0,8 72,5 ± 0,6 75,1 ± 0,7 76,4 ± 0,5 CPĐC 62,3 ± 1,5 75,1 ± 0,7 79,1 ± 0,6 81,1 ± 0,3 84,6 ± 0,3 88,7 ± 0,7 92,4 ± 0,8 pH 7,0 CT 16 63,3 ± 0,9 70,8 ± 0,7 74,0 ± 0,6 75,9 ± 1,0 78,1 ± 0,9 79,9 ± 0,8 81,1 ± 0,7 65,4 CT 17 65,0 ± 0,8 73,1 ± 1,0 75,4 ± 1,0 78,5 ± 1,6 80,8 ± 0,9 83,9 ± 1,3 84,8 ± 74,5 Bảng PL.10 Độ hòa tan mẫu cốm pha hỗn dịch CT 16’ (TB ± SD, n=3) (%) Thời gian 10 15 20 30 45 60 f2 pH 1,2 27,3 ± 1,0 32,1 ± 1,2 36,2 ± 0,9 39,4 ± 1,0 43,9 ± 0,7 47,7 ± 0,5 50,9 ± 1,2 59,3 Cốm CT 16’ pH 4,5 pH 7,0 27,0 ± 1,2 69,9 ± 0,8 31,9 ± 0,5 78,4 ± 1,2 36,4 ± 0,9 78,8 ± 0,9 39,0 ± 1,6 81,0 ± 1,6 43,5 ± 1,4 83,0 ± 1,5 47,5 ± 0,9 86,8 ± 1,0 50,0 ± 1,0 87,8 ± 0,9 60,5 70,3 PL.7 pH 1,2 22,4 ± 0,4 26,6 ± 0,1 30,3 ± 0,5 32,9 ± 0,2 35,2 ± 0,1 38,7 ± 0,2 41,4 ± 0,6 CPĐC pH 4,5 22,5 ± 1,2 27,0 ± 0,4 30,5 ± 0,1 32,9 ± 0,6 35,2 ± 0,1 38,7 ± 0,3 41,7 ± 0,4 pH 7,0 62,3 ± 1,5 75,1 ± 0,7 79,1 ± 0,6 81,1 ± 0,3 84,6 ± 0,3 88,7 ± 0,7 92,4 ± 0,8 PHỤ LỤC ĐỊNH LƯỢNG CEFUROXIM AXETIL CÒN LẠI SAU 60 PHÚT THỬ ĐỘ HÒA TAN PHƯƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ Tiến hành: Sau kết thúc q trình thử hịa tan, dừng thiết bị lọc lấy tủa phần mơi trường hịa tan lại Phần tủa thu giấy lọc cho vào bình định mức 25 mL Thêm khoảng 20 mL MeOH vào bình, siêu âm 30 phút, bổ sung MeOH vừa đủ đến vạch, lắc thu hỗn hợp A Pha loãng hỗn hợp A đến nồng độ thích hợp (trong khoảng tuyến tính) dung dịch đệm phosphat pH 7,0 Lọc hỗn hợp qua màng lọc 0,45 µm, bỏ 10 - 20 mL dịch lọc đầu Đo độ hấp thụ bước sóng 281 nm, mẫu trắng dung dịch đệm phosphat pH 7,0, tính lượng dược chất lại phương pháp so sánh với mẫu chuẩn (được thực theo phương pháp trình bày mục định lượng) Tỷ lệ CFA lại sau 60 phút thử hịa tan tính theo cơng thức: CL = Dt ×Cc ×At Ac ×mcân ×HL (%) Trong đó: CL tỷ lệ CFA cịn lại sau 60 phút thử hòa tan (%); 𝐴𝑡 , 𝐴𝑐 mật độ quang mẫu thử mẫu chuẩn; 𝐷𝑡 độ pha loãng mẫu thử, 𝑚𝑐â𝑛 khối lượng vi hạt đem thử hòa tan, HL hàm lượng CFA vi hạt KẾT QUẢ Lựa chọn ngẫu nhiên số công thức để đánh giá tỷ lệ CFA lại sau 60 phút thử hịa tan, với mục đích đánh giá xem 60 phút đầu, CFA có bị thủy phân biến đổi dẫn đến sai số kết hay không Thực mô tả mục 1, thu kết trình bày bảng PL.11 Bảng PL.11 Tỷ lệ CFA q trình thử độ hịa tan ĐHT thời điểm 60 Tỷ lệ CFA lại sau Tổng (%, phút (%, TB ± SD, 60 phút (%, TB ± SD, TB ± SD, n=3) n=3) n=3) pH 1,2 73,0 ± 0,8 23,4± 1,3 96,5 ± 1,0 pH 4,5 72,7 ± 0,9 23,0 ± 1,5 96,1 ± 0,8 CT 2.1 pH 7,0 85,3 ± 0,9 12,7 ± 1,7 98,2 ± 1,2 pH 1,2 45,2 ± 1,2 51,5 ± 0,4 97,0 ± 0,9 pH 4,5 45,7 ± 0,8 51,5 ± 0,8 97,2 ± 0,3 CT 10 pH 7,0 61,4 ± 1,5 34,2 ± 0,9 95,3 ± 0,5 pH 1,2 50,2 ± 1,2 45,8 ± 0,6 96,1 ± 0,5 pH 4,5 50,0 ± 1,0 45,1 ± 1,2 94,9 ± 0,2 CT 16’ pH 7,0 87,8 ± 0,9 8,9 ± 2,3 96,5 ± 0,5 Nhận xét: kết cho thấy, sau kết thúc thử ĐHT thời điểm 60 phút, lượng CFA cịn lại chưa giải phóng nằm phần vi hạt lại cốc thử hòa tan mà chưa bị thủy phân hay biến đổi qua dạng khác PL.8 Công thức Môi trường PHỤ LỤC KẾT QUẢ PHỔ IR Hình PL.1 Hình ảnh phổ FTIR cefuroxim axetil DĐVN V Hình PL.2 Hình ảnh phổ FTIR nguyên liệu cefuroxim axetil mẫu nghiên cứu Hình PL.3 Hình ảnh phổ FTIR hỗn hợp vật lý PL.9 Hình PL.4 Hình ảnh phổ FTIR mẫu vi hạt 100 80 70 60 HHVL 50 Vi hạt CFA 40 Độ truyền quang (%) 90 30 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 Số sóng (cm -1) Hình PL.5 Hình ảnh phổ FTIR Nhận xét: phổ FTIR cefuroxim axetil đặc trưng đỉnh hấp thụ số sóng 592 (liên kết C-S), 943 (liên kết C-C), 1071 (liên kết C-N), 1677 (liên kết C=O) [32] Nhận thấy phổ FTIR mẫu vi hạt CFA:SA (1:5) mẫu hỗn hợp vật lý CFA:SA (1:5) giống Như vậy, phổ IR chưa có tương tác phát CFA acid stearic PHỤ LỤC HÌNH ẢNH THỬ ĐỘ HỊA TAN CỦA MẪU VI HẠT Hình PL.6 Hình ảnh thử độ hòa tan mẫu vi hạt pH 1,2; 4,5; 7,0 thời điểm 30 phút PL.10 ... TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGÔ THỊ HUYỀN Mã sinh vi? ?n: 1701273 TIẾP TỤC NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VI HẠT CEFUROXIM AXETIL ỨNG DỤNG CHO CỐM PHA HỖN DỊCH UỐNG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng... tán rắn ứng dụng dạng thuốc", Tạp chí dược học, tr 10-14 Mai Phương Quỳnh (2021), Nghiên cứu bào chế vi hạt cefuroxim axetil ứng dụng cho cốm pha hỗn dịch uống, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường... - Thu vi hạt vào túi zip bảo quản bình hút ẩm 2.3.1.2 Phương pháp bào chế cốm pha hỗn dịch cefuroxim axetil Cốm pha hỗn dịch uống chứa CFA bào chế cách phối hợp mẫu vi hạt tối ưu với tá dược điều