Vũ mai linh nghiên cứu bào chế viên nén kết dính sinh học tại dạ dày chứa l tetrahydropalmatin khóa luận tốt nghiệp dược sĩ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI VŨ MAI LINH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN KẾT DÍNH SINH HỌC TẠI DẠ DÀY CHỨA l-TETRAHYDROPALMATIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2023 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI VŨ MAI LINH Mã sinh viên: 1801411 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN KẾT DÍNH SINH HỌC TẠI DẠ DÀY CHỨA l-TETRAHYDROPALMATIN KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Nguyễn Trần Linh NCS Phạm Thị Phương Dung Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế HÀ NỘI – 2023 LỜI CẢM ƠN Lời cho em xin gửi lời cảm ơn tới TS Nguyễn Trần Linh NCS Phạm Thị Phương Dung tận tình hướng dẫn giúp đỡ em q trình làm khóa luận tốt nghiệp Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Nguyễn Thạch Tùng, người thầy động viên, giúp em trưởng thành suốt ngày tháng làm thực nghiệm khoa học Sự định hướng tư nghiên cứu thầy hành trang vô quý báu cho em chặng đường Em xin cảm ơn Ths Nguyễn Cảnh Hưng giúp đỡ, bảo em trình thực đề tài Em xin gửi lời cảm ơn đến tất thầy cô, anh chị kỹ thuật viên môn Bào chế giúp đỡ tạo điều kiện để em hồn thành khóa luận Em xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu nhà trường, tất thầy cô giảng viên trường Đại học Dược Hà Nội truyền đạt cho em tri thức quý báu suốt thời gian học tập trường Cuối em xin chân thành cảm ơn anh chị, bạn K73 em K74, K75 nhóm nghiên cứu mơn Bào chế, gia đình bạn bè ln bên cạnh giúp đỡ, hỗ trợ, động viên em trình thực đề tài Hà Nội, tháng năm 2023 Sinh viên khóa 73 Vũ Mai Linh MỤC LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN .2 1.1 Tổng quan l-tetrahydropalmatin .2 1.1.1 Công thức cấu tạo 1.1.2 Tính chất lý hóa 1.1.3 Nguồn gốc .2 1.1.4 Tác dụng dược lý 1.1.5 Chỉ định tác dụng không mong muốn 1.1.6 Một số chế phẩm chứa l-tetrahydropalmatin thị trường 1.1.7 Một số nghiên cứu bào chế viên giải phóng kéo dài chứa ltetrahydropalmatin 1.2 Hệ lưu giữ thuốc dày (Gastroretentive Drug Delivery System – GRDDS) 1.2.1 Giới thiệu 1.2.2 Phân loại .5 1.2.3 Một số yếu tố ảnh hưởng tới thời gian lưu thuốc dày (Gastric Residence Time – GRT) 1.3 Hệ kết dính sinh học (Mucoadhesive Drug Delivery System) 1.3.1 Khái niệm kết dính sinh học 1.3.2 Tương tác chất nhầy polyme 1.3.3 Các polyme kết dính sinh học thường sử dụng 10 1.3.4 Một số phương pháp đánh giá kết dính sinh học 11 1.3.5 Một số nghiên cứu hệ kết dính sinh học 14 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .16 2.1 Nguyên vật liệu thiết bị 16 2.1.1 Nguyên vật liệu 16 2.1.2 Thiết bị 16 2.2 Nội dung nghiên cứu 17 2.3 Phương pháp nghiên cứu 17 2.3.1 Phương pháp bào chế 17 2.3.2 Phương pháp đánh giá 18 2.3.3 Phương pháp so sánh mô hình hịa tan .22 2.3.4 Phương pháp mơ hình hóa liệu hịa tan 22 2.3.5 Phương pháp xử lý số liệu 23 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 24 3.1 Phương pháp định lượng 24 3.1.1 Xây dựng đường chuẩn định lượng l-THP phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại khả kiến môi trường methanol 24 3.1.2 Xây dựng đường chuẩn định lượng l-THP phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại khả kiến môi trường acid hydrocloric pH 1.2 24 3.2 Kết xây dựng cơng thức viên nén kết dính sinh học dày chứa lTHP 25 3.2.1 Ảnh hưởng polyme kết dính sinh học tới số đặc tính vật lý viên 25 3.2.2 Ảnh hưởng polyme kết dính sinh học đến khả giải phóng dược chất từ viên nén 26 3.2.3 Ảnh hưởng polyme kết dính sinh học đến khả trương nở ăn mòn viên 29 3.2.4 Mơ hình hóa liệu hịa tan .32 3.2.5 Đặc tính kết dính viên 35 3.2.6 Tương tác mucin – polyme 37 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 43 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT STT Ký hiệu Ý nghĩa DĐVN V Dược điển Việt Nam V ER Extended Release (Giải phóng kéo dài) GRDDS Gastroretentive Drug Delivery System (Hệ lưu thuốc dày) GRT Gastric Residence Time (Thời gian lưu dày) HPMC Hydroxypropyl methyl cellulose KDSH Kết dính sinh học kl/tt Khối lượng/thể tích l-THP l-tetrahydropalmatin MRI Magnetic Resonance Imaging (Hình ảnh cộng hưởng từ) 10 MUC Mucin 11 PNP Partially neutralized polyacrylate (Polyacrylat trung tính hóa phần) 12 SKD Sinh khả dụng 13 tt/tt Thể tích/thể tích DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Một số hoạt chất định có đặc điểm phù hợp với GRDDS Bảng 2.1 Các hóa chất sử dụng nghiên cứu 16 Bảng 2.2 Các thiết bị sử dụng nghiên cứu 16 Bảng 2.3 Một số mơ hình giải phóng dược chất 23 Bảng 3.1 Thành phần công thức bào chế viên nén l-THP .25 Bảng 3.2 Một số đặc tính vật lý viên .26 Bảng 3.3 Giá trị AIC khớp mơ hình với liệu hịa tan cơng thức HPMC K4M PNP 32 Bảng 3.4 Cơ chế giải phóng dược chất dựa mơ hình Korsmeyer – Peppas 33 Bảng 3.5 Giá trị n cơng thức khớp với mơ hình Korsmeyer – Peppas 34 DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo l-tetrahydropalmatin [47] Hình 1.2 Các chế lưu giữ thuốc dày GRDDS Hình 2.1 Sơ đồ quy trình bào chế viên nén l-THP .18 Hình 2.2 Mơ hình đánh giá tính dính thiết bị Texture Analyzer 20 Hình 3.1 Đồ thị biểu thị mối tương quan độ hấp thụ quang nồng độ l-THP môi trường methanol .24 Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn mối tương quan độ hấp thụ quang nồng độ l-THP môi trường acid hydrocloric pH 1,2 .25 Hình 3.3 Đồ thị giải phóng dược chất theo thời gian công thức chứa: a) Chitosan, b) HPMC K4M, c) PNP .27 Hình 3.4 Khả giải phóng dược chất theo thời gian công thức tỷ lệ polyme: a) 10%, b) 15%, c) 30%, d) 45% .28 Hình 3.5 Chỉ số trương nở (a) phần trăm ăn mịn (b) theo thời gian cơng thức chứa Chitosan nồng độ khác .30 Hình 3.6 Chỉ số trương nở (a) phần trăm ăn mòn (b) theo thời gian công thức chứa HPMC K4M nồng độ khác 31 Hình 3.7 Chỉ số trương nở (a) phần trăm ăn mòn (b) theo thời gian công thức chứa PNP nồng độ khác 31 Hình 3.8 Chỉ số trương nở (a) phần trăm ăn mịn (b) theo thời gian cơng thức HPMC K4M 15% PNP 15% 34 Hình 3.9 Lực kết dính cơng thức chứa polyme khác nồng độ khác .35 Hình 3.10 Cấu trúc hóa học chitosan .36 Hình 3.11 Hệ số nhớt dịch polyme 1% HPMC K4M, chitosan PNP 37 Hình 3.12 Cấu trúc hóa học polyacrylat trung tính hóa phần 38 Hình 3.13 Hệ số nhớt polyme trước sau phối hợp với hỗn dịch mucin 5% .39 Hình 3.14 Hệ số nhớt polyme trước sau phối hợp với mucin chất ức chế 40 Hình 3.15 Lực kết dính (force of bioadhesion) polyme HPMC K4M PNP trước sau phối hợp ure 6M tween 20 1% .41 Hình 3.16 Cấu trúc hóa học hydroxypropyl methylcellulose [18] 42 ĐẶT VẤN ĐỀ Tetrahydropalmatin (THP) isoquinolin alkaloid tìm thấy số loài thực vật khác nhau, chủ yếu chi Corydalis Trong tự nhiên, THP tồn đồng thời dạng đồng phân đối quang d l, l-THP chứng minh có tác dụng đối kháng receptor dopamin, gây an thần, giảm đau, giãn mạnh [45] Những nghiên cứu gần cho thấy nhiều tác dụng khác l-THP chống viêm, bảo vệ thần kinh, chống ung thư, điều trị cai nghiện [34] Là base yếu, l-THP có khả tan tốt môi trường dày, nhiên độ tan bị hạn chế vị trí hấp thu (đầu ruột non), lượng dược chất hấp thu khiến cho sinh khả dụng l-THP không cao Mặt khác, tốc độ thải trừ l-THP nhanh, thuốc cần phải sử dụng nhiều lần, làm giảm tuân thủ bệnh nhân [15] Nhiều kỹ thuật bào chế áp dụng để tăng sinh khả dụng dược chất tạo pellet chứa hệ phân tán rắn mang l-THP [15], hệ tự vi nhũ hóa (SMEDDS) [60] hay tạo bột đơng khơ với muối hydroclorid [64]… Bên cạnh biện pháp nói trên, hệ lưu thuốc dày (GRDDS) giải pháp đầy hứa hẹn để giải vấn đề dược chất đề cập GRDDS dạng bào chế thiết kế nhằm kéo dài thời gian lưu thuốc dày, làm tăng hấp thu thuốc phần đường tiêu hóa từ nâng cao SKD thuốc Có nhiều chế giúp lưu thuốc dày như: tạo hệ tỷ trọng thấp để dạng bào chế dịch vị hệ tỷ trọng cao để lắng đọng xuống phần dày, hệ tăng kích thước lớn kích thước lỗ mơn vị, hệ có từ tính hay hệ có khả kết dính vào niêm mạc [41]… Trong đó, hệ kết dính sinh học phương pháp tiềm đem lại hiệu cao – sử dụng polyme có khả kết dính để tạo liên kết bám dính với chất nhầy niêm mạc dày nhằm kéo dài thời gian lưu thuốc, giúp tạo tiếp xúc cần thiết dạng bào chế với bề mặt hấp thu, từ cải thiện sinh khả dụng thuốc Các polyme có đặc tính kết dính sinh học đa dạng, dựa vào đặc điểm nhóm chức cấu trúc chia thành polyme cation, polyme anion polyme không ion hóa Mỗi nhóm polyme có đặc tính riêng biệt, có chế kết dính khác từ mang lại hiệu kết dính sinh học kiểm sốt giải phóng khác Xuất phát từ thực tiễn trên, tiến hành thực đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén kết dính sinh học dày chứa l-tetrahydropalmatin” với mục tiêu: • Xây dựng công thức bào chế viên kết dính sinh học dày giải phóng kéo dài chứa l-THP • Đánh giá số tính chất chế giải phóng kết dính viên CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan l-tetrahydropalmatin 1.1.1 Cơng thức cấu tạo Hình 1.1 Công thức cấu tạo l-tetrahydropalmatin [47] - Công thức phân tử: C21H25NO4 - Khối lượng phân tử: 355,4 g/mol - Tên khoa học: (13S)-2,3,9,10-tetramethoxy-6,8,13,13a-tetrahydro-5Hisoquinolino[2,1-b]isoquinolin - Tên khác: rotundin, gindarin, caseanin, hyndarin [1] 1.1.2 Tính chất lý hóa ➢ Tính chất vật lý - Cảm quan: Tinh thể màu trắng hay vàng, không mùi, không vị, bị chuyển thành màu vàng tiếp xúc với ánh sáng nhiệt [1] - Độ tan: Tan tốt cloroform, tan ethanol ether, không tan nước, dễ tan acid sulfuric lỗng [1] - Nhiệt độ nóng chảy: 141 – 144˚C [1] - LogP = 3,09 - pKa = 5,34 ➢ Tính chất hóa học - Tính base yếu: l-tetrahydropalmatin chứa N bậc phân tử, dễ dàng tạo muối với acid vô [10] - Tính chất hóa học alkaloid: l-tetrahydropalmatin tạo phản ứng với thuốc thử alkaloid thuốc thử Dragendorff, acid picric,… 1.1.3 Nguồn gốc l-tetrahydropalmatin hoạt chất chiết xuất từ củ số dược liệu thuộc họ Stephania spp Coridalis spp đưa vào dược điển Trung Quốc từ năm Hệ số nhớt Hệ số nhớt (Pa.s) 2.0 HPMC K4M PNP 1.5 Chitosan 1.0 0.5 0.0 m ly Po e Po m ly e + M U C m ly o P e + M C U + e ur m ly o P e + M C U + tw n ee Hình 3.14 Hệ số nhớt polyme trước sau phối hợp với mucin chất ức chế (n = 3) Từ hệ số nhớt hỗn hợp hỗn hợp chitosan có hệ số nhớt khác khơng có ý nghĩa thống kê, tính lực kết dính HPMC PNP đồ thị Hình 3.15 Với PNP lực kết dính giảm 8,6 lần sau phối hợp ure 6M giảm 37,8 lần sau phối hợp tween 20 nồng độ 1% Từ kết liên kết hydro liên kết kị nước có đóng vai trị việc kết dính mucin PNP Kết giải thích pH 1,2 cấu trúc mucin PNP tồn nhiều nhóm -OH COOH, nhóm -NH2 mucin dễ dàng hình thành liên kết hydro polyme Khi có mặt ure, ure có nhóm -NH2 có khả tạo liên kết hydro mạnh đẩy PNP khỏi liên kết với mucin dẫn tới độ nhớt giảm Mặt khác, mucin có bộc lộ vị trí kị nước mucin carboxylat hóa cầu muối Cầu muối loại tương tác khơng cộng hóa trị hai gốc acid amin tích điện trái dấu Trong cấu trúc mucin, cầu muối hình thành nhóm carboxylat axit amin có tính acid nhóm amin acid amin khác [52], pH acid, xảy phá vỡ cấu trúc cầu muối cho phép giải gấp cuộn cấu trúc mucin, tạo điều kiện cho hình thành liên kết kị nước [28], [22] Khi thêm tween 20, chế ức chế tương tự với ure hệ số nhớt lực kết dính giảm 40 5.1366 HPMC K4M Lực kết dính (Pa) PNP 1.1814 0.9344 0.6828 0.5960 0.1358 Po m ly e + M U C m ly o P e + M C U + e ur m ly Po e + M C U + tw n ee Hình 3.15 Lực kết dính (force of bioadhesion) polyme HPMC K4M PNP trước sau phối hợp ure 6M tween 20 1% (n = 3) Với HPMC K4M quan sát thấy kết ngược lại, hệ số nhớt độ lớn lực kết dính tăng lên sau phối hợp ure 6M Có thể giải thích phân tử HPMC K4M (Hình 3.16) có nhiều nhóm -OH có khả tạo liên kết hydro nội phân tử mạnh, phối hợp mucin liên kết HPMC mucin không đủ mạnh để phá vỡ hoàn toàn liên kết nội phân tử HPMC nên lúc này, hệ số nhớt HPMC MUC khơng tăng nhiều Tuy nhiên có mặt ure, cấu trúc ure có nhóm -NH2 có khả tạo liên kết hydro mạnh, phá vỡ liên kết nội phân tử HPMC tạo liên kết hydro liên phân tử với mucin HPMC Lúc ure cầu nối liên kết HPMC với mucin, làm tăng độ nhớt so với hỗn hợp HPMC MUC đơn Kết tương tự báo cáo nghiên cứu List cộng sự: hệ số nhớt hỗn hợp mucin albumin huyết người tăng lên phối hợp với ure nồng độ cao (7M), nhóm nghiên cứu cho rằng, vai trò liên kết hydro nội phân tử cấu trúc polyme có vai trị ngăn tương tác mức chúng [44] Hiện tượng không quan sát thấy trường hợp PNP, cấu trúc phân tử có nhóm -COOH, khả tạo liên kết hydro nội phân tử hạn chế, PNP liên kết mạnh với mucin Khi có mặt ure nồng độ cao, ure cạnh tranh liên kết với PNP để gắn mucin, đẩy PNP ngoài, dẫn tới hệ số nhớt giảm mạnh Ngồi ra, hỗn hợp HPMC, MUC, tween có độ nhớt giảm so với hỗn hợp HPMC MUC tương tác kị nước có vai trò liên kết polyme mucin 41 Hình 3.16 Cấu trúc hóa học hydroxypropyl methylcellulose [18] Còn với chitosan, hệ số nhớt nhỏ khác khơng có ý nghĩa thống kê polyme trước sau phối hợp MUC hỗn hợp chitosan với MUC trước sau phối hợp chất ức chế hóa học (p = 0,5708 > 0,05), chưa thể khẳng định liên kết hydro liên kết kị nước khơng đóng vai trị góp phần lực kết dính với mucin; thực tế, nhiều tác giả cho khả kết dính chitosan với mucin chế tĩnh điện kị nước [25] liên kết hydro [41], cần thử với mẫu chitosan có nồng độ thích hợp áp dụng phương pháp đánh giá phù hợp để kiểm chứng lại 42 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận: Từ kết nghiên cứu thu được, kết luận đạt mục tiêu đề phần đặt vấn đề, cụ thể: • Đã đánh giá số tính chất chế giải phóng dược chất kết dính viên: o Về đặc tính trương nở, ăn mòn viên: chitosan thể khả trương nở ăn mòn nhanh, vòng tỷ lệ polyme Trong đó, HPMC K4M PNP thể khả trương nở tốt hơn, bị ăn mịn hơn, tỷ lệ thuận với lượng polyme có cơng thức o Về đặc tính kiểm sốt giải phóng: chitosan thể khả giải phóng kéo dài giải phóng dược chất đạt 100% vịng đầu, PNP giải phóng dược chất nhanh HPMC K4M nồng độ thấp (10% 15%) tương tự HPMC K4M tỷ lệ cao (30% 45%) giải phóng kéo dài tới o Cơ chế giải phóng dược chất: Đồ thị giải phóng HPMC K4M công thức 15%, 30%, 45% PNP khớp với mô hình Korsmeyer – Peppas ứng với chế giải phóng dược chất theo chế khuếch tán ăn mòn; cơng thức 10% PNP tn theo động học giải phóng bậc o Về đặc tính kết dính sinh học: Chitosan thể khả kết dính sinh học yếu tất tỷ lệ khảo sát, PNP có xu hướng kết dính tốt hai polyme cịn lại khả kết dính cao rõ rệt so với HPMC K4M số nồng độ (10%, 15%) o Cơ chế kết dính: Liên kết hydro liên kết kị nước đóng vai trị quan trọng q trình kết dính sinh học PNP; có tương tác kị nước liên kết HPMC K4M với mucin • Đã xây dựng công thức bào chế viên nén kết dính sinh học dày chứa l-tetrahydropalmatin giải phóng kéo dài giờ: STT Thành phần Khối lượng (mg) l-tetrahydropalmatin 30 PNP 30 Erapac 136 Aerosil Magnesi stearat Đề xuất: Để tiếp tục hoàn thiện phát triển nghiên cứu, xin đưa kiến nghị sau đây: Tối ưu hóa cơng thức viên nén l-THP kết dính sinh học dày sử dụng polyme kết dính sinh học PNP tiến hành thử mơ hình động vật 43 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt Bộ Y tế (2017), Dược điển Việt Nam V, Nhà xuất Y học, tr 844 Bộ Y tế (2015), Hướng dẫn chẩn đốn xử trí ngộ độc, Hà Nội Bùi Quang Đông (2018), Nghiên cứu tương quan in vivo - in vitro ltetrahydropalmatin, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội, tr 28-30 Đinh Đại Độ (2015), Đánh giá tác dụng cải thiện sa sút trí nhớ thực nghiệm l-tetrahydropalmatin, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội Đỗ Thị Hà, Nguyễn Thanh Hải (2019), "Nghiên cứu bào chế viên nén dạng cốt 10 Rotundin Sulfat giải phóng kéo dài", VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, 35(1), tr 44-53 Nguyễn Đăng Hòa, Nguyễn Văn Long, Phạm Thị Minh Huệ (2005), Một số chuyên đề bào chế đại, Trường đại học Dược Hà Nội, Nhà xuất Y học, Hà Nội Nguyễn Đình Đức (2015), Nghiên cứu bào chế pellet chứa tự vi nhũ hóa rotundin, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội Nguyễn Như Nam (2021), Ứng dụng IVIVC nghiên cứu bào chế pellet giải phóng kéo dài chứa l-THP, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội, tr 17-18 Nguyễn Trần Linh (2005), Mơ hình hóa so sánh đồ thị giải phóng dược chất từ dạng bào chế, chuyên đề chuyên sâu nghiên cứu sinh, trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội, tr 12 Từ Minh Koóng (2007), Kỹ thuật sản xuất dược phẩm, Nhà xuất Y học, Hà Nội Tài liệu tiếng Anh 11 Chu H.Y, Jin G.Z, Etian F, Zhen X.C (2008), "Recent development in studies of tetrahydroprotoberberines: Mechanism in antinociception and drug addition", Cellular and Molecular Neurobiology, 28, pp 491-499 12 Desgrouas C., Taudon N., Bun S (2014), "Ethnobotany, phytochemistry and pharmacology of Stephania rotunda Lour", Journal of ethnopharmacology, 154(3), pp 537-563 13 Jia Bei Wang, John R Mantsch (2012), "L-tetrahydropalamatine: a potential new medication for the treatment of cocaine addiction", Future medicinalchemistry, 4(2), pp 177-186 14 Ruoxi Sun, Yichen Song, Shanshan Li (2018), "Levo-tetrahydropalmatine Attenuates Neuron Apoptosis Induced by Cerebral Ischemia–Reperfusion Injury: Involvement of c-Abl Activation", Journal of Molecular Neuroscience, 65, pp 391-399 15 16 17 Tran Cao Son, Nguyen Dinh Duc, Nguyen-Thach Tung (2016), "Pharmacokinetic analysis of levo-tetrahydropalmatine in rabbit plasma by rapid sample preparation and liquid chromatography–tandem mass spectrometry", Journal of chromatography B, 1008, pp 81-86 Xiaokang Gong, Kai Yue, Baomiao Ma, Junqiao Xing (2016), "Levotetrahydropalmatine, a natural, mixed dopamine receptor antagonist, inhibits methamphetamine self-administration and methamphetamine-induced reinstatement", Pharmacology Biochemistry and Behavior, 144, pp 67-72 Yan-Jiong Chen, Yan-Ling Liu, Qing Zhong (2012), "Tetrahydropalmatine protects against methamphetamin-inducced spatial learning and memory impairment in mice", Neurosci Bull, 28(3), pp 222-232 18 The Dow Chemical Company, METHOCEL Cellulose Ethers Technical Handbook 2002 19 Akash Muhammad Sajid Hamid, Rehman Kanwal (2020), Drug stability and chemical kinetics, Springer, pp 160 Andrews Gavin P., Laverty Thomas P., et al (2009), "Mucoadhesive polymeric platforms for controlled drug delivery", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 71(3), pp 505-518 Bagan Jose’, Paderni Carlo, et al (2012), "Mucoadhesive polymers for oral 20 21 22 23 24 transmucosal drug delivery: a review", Current pharmaceutical design, 18(34), pp 5497-5514 Bansil Rama, Turner Bradley S (2006), "Mucin structure, aggregation, physiological functions and biomedical applications", Current opinion in colloid & interface science, 11(2-3), pp 164-170 Bassi da Silva Jéssica, Ferreira Sabrina Barbosa de Souza, et al (2017), "A critical review about methodologies for the analysis of mucoadhesive properties of drug delivery systems", Drug development and industrial pharmacy, 43(7), pp 1053-1070 Bernkop-Schnurch Andreas (2001), "Mucoadhesive polymers", Polymeric biomaterials, pp 147-165 25 Bernkop-Schnürch Andreas, Dünnhaupt Sarah (2012), "Chitosan-based drug delivery systems", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 81(3), pp 463-469 26 Bianco-Peled Havazelet, Davidovich-Pinhas Maya (2015), Bioadhesion and biomimetics: from nature to applications, CRC Press, pp 6-33 27 Brummer Rüdiger (2006), Rheology essentials of cosmetic and food emulsions, Springer 28 Cao Xingxiang, Bansil Rama, et al (1999), "pH-dependent conformational change of gastric mucin leads to sol-gel transition", Biophysical journal, 76(3), 29 30 31 32 pp 1250-1258 Chawla Surinder, Kanatt Sweetie, et al (2015), "Chitosan", pp 219-246 Costa Paulo, Sousa Lobo José Manuel (2001), "Modeling and comparison of dissolution profiles", European Journal of Pharmaceutical Sciences, 13(2), pp 123-133 Das Supratim, Kaur Sukhbir, et al (2021), "Gastro-retentive drug delivery systems: A recent update on clinical pertinence and drug delivery", Drug Delivery and Translational Research, pp 1-29 de Oliveira Cardoso Valeria Maria, Gremião Maria Palmira Daflon, et al (2020), "Mucin-polysaccharide interactions: A rheological approach to evaluate the effect of pH on the mucoadhesive properties", International journal of biological 33 34 35 36 macromolecules, 149, pp 234-245 Dorożyński Przemysław, Jachowicz Renata, et al (2004), "The macromolecular polymers for the preparation of hydrodynamically balanced systems—methods of evaluation", Drug development industrial pharmacy, 30(9), pp 947-957 Du Qinyun, Meng Xianli, et al (2022), "A Comprehensive Review on the Chemical Properties, Plant Sources, Pharmacological Activities, Pharmacokinetic and Toxicological Characteristics of Tetrahydropalmatine", Frontiers in Pharmacology, 13 Hassan Emad Eldin, Gallo James M (1990), "A simple rheological method for the in vitro assessment of mucin-polymer bioadhesive bond strength", Pharmaceutical research, 7, pp 491-495 Hsein Hassana, Garrait Ghislain, et al (2015), "Whey protein mucoadhesive properties for oral drug delivery: Mucin–whey protein interaction and mucoadhesive bond strength", Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 136, pp 799-808 37 Huck Benedikt C., Hartwig Olga, et al (2019), "Macro-and microrheological properties of mucus surrogates in comparison to native intestinal and pulmonary mucus", Biomacromolecules, 20(9), pp 3504-3512 38 Kang D., Zhang H B., et al., Polysaccharides: Bioactivity and Biotechnology 2015, Springer: Cham, Switzerland 39 Kaur Gaganjot, Grewal Jasleen, et al (2018), "Chapter 15 - Oral controlled and sustained drug delivery systems: Concepts, advances, preclinical, and clinical status", Drug Targeting and Stimuli Sensitive Drug Delivery Systems, Grumezescu Alexandru Mihai, William Andrew Publishing, pp 567-626 40 41 42 43 Kharenko E A., Larionova N I., et al (2009), "Mucoadhesive drug delivery systems", Pharmaceutical chemistry journal, 43, pp 200-208 Khutoryanskiy Vitaliy V (2011), "Advances in mucoadhesion and mucoadhesive polymers", Macromolecular bioscience, 11(6), pp 748-764 Kim Tae Hwan, Shin Soyoung, et al (2018), "Model-based drug development: application of modeling and simulation in drug development", Journal of Pharmaceutical Investigation, 48, pp 431-441 Koirala Santosh, Nepal Prabin, et al (2021), "Formulation and evaluation of mucoadhesive buccal tablets of aceclofenac", Heliyon, 7(3), pp e06439 44 List Stephen J., Findlay Brian P., et al (1978), "Enhancement of the viscosity of mucin by serum albumin", Biochemical Journal, 175(2), pp 565-571 45 Liu Lian, Liu Ming, et al (2021), "Levo-tetrahydropalmatine: A new potential medication for methamphetamine addiction and neurotoxicity", Experimental Neurology, 344, pp 113809 Lopes Carla M., Bettencourt Catarina, et al (2016), "Overview on gastroretentive drug delivery systems for improving drug bioavailability", International journal of pharmaceutics, 510(1), pp 144-158 46 47 48 49 National Center for Biotechnology Information, "Tetrahydropalmatine", Retrieved May 22, 2023, from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Tetrahydropalmatine Nigalaye Ashok G., Adusumilli P., et al (1990), "Investigation of prolonged drug release from matrix formulations of chitosan", Drug Development and Industrial Pharmacy, 16(3), pp 449-467 O'Hara Thomas, Dunne Adrian, et al (1998), "A review of methods used to compare dissolution profile data", Pharmaceutical Science & Technology Today, 1(5), pp 214-223 50 Park Kinam, Robinson Joseph R (1984), "Bioadhesive polymers as platforms for oral-controlled drug delivery: method to study bioadhesion", International Journal of Pharmaceutics, 19(2), pp 107-127 51 Petchsangsai Maleenart, Sajomsang Warayuth, et al (2011), "A water-soluble methylated N-(4-N, N-dimethylaminocinnamyl) chitosan chloride as novel mucoadhesive polymeric nanocomplex platform for sustained-release drug delivery", Carbohydrate polymers, 83(3), pp 1263-1273 52 53 54 55 Pylaeva Svetlana, Brehm Martin, et al (2018), "Salt Bridge in Aqueous Solution: Strong Structural Motifs but Weak Enthalpic Effect", Scientific Reports, 8(1), pp 13626 Ruiz-Pulido Gustavo, Medina Dora I (2021), "An overview of gastrointestinal mucus rheology under different pH conditions and introduction to pH-dependent rheological interactions with PLGA and chitosan nanoparticles", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 159, pp 123-136 Salessiotis, Nikolaos (1972), "Measurement of the diameter of the pylorus in man: Part I Experimental project for clinical application", The American Journal of Surgery, 124(3), pp 331-333 Sarkar Debjani, Nandi Gouranga, et al (2017), "Sustained release gastroretentive tablet of metformin hydrochloride based on poly (acrylic acid)-grafted-gellan", International Journal of Biological Macromolecules, 96, pp 137-148 56 57 58 59 60 Sawayanagi Yoichi, Nambu Naoki, et al (1982), "Use of chitosan for sustainedrelease preparations of water-soluble drugs", Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 30(11), pp 4213-4215 Sriamornsak Pornsak, Wattanakorn Nathaya (2008), "Rheological synergy in aqueous mixtures of pectin and mucin", Carbohydrate Polymers, 74(3), pp 474481 Thongborisute Jringjai, Takeuchi Hirofumi (2008), "Evaluation of mucoadhesiveness of polymers by BIACORE method and mucin-particle method", International journal of pharmaceutics, 354(1-2), pp 204-209 Tripathi Julu, Thapa Prakash, et al (2019), "Current state and future perspectives on gastroretentive drug delivery systems", Pharmaceutics, 11(4), pp 193 Tung Nguyen-Thach, Tran Cao-Son, et al (2018), "Development of solidified self-microemulsifying drug delivery systems containing l-tetrahydropalmatine: Design of experiment approach and bioavailability comparison", International Journal of Pharmaceutics, 537(1), pp 9-21 61 Wagner C E., Wheeler K M., et al (2018), "Mucins and their role in shaping the functions of mucus barriers", Annual review of cell and developmental biology, 34, pp 189-215 62 Wang Beilei, Zhang Kebiao, et al (2020), "Poly(amidoamine)-modified mesoporous silica nanoparticles as a mucoadhesive drug delivery system for potential bladder cancer therapy", Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 189, pp 110832 63 64 65 66 Woertz Christina, Preis Maren, et al (2013), "Assessment of test methods evaluating mucoadhesive polymers and dosage forms: An overview", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 85(3, Part B), pp 843-853 Wu Chunzhen, Yan Renjie, et al (2013), "Comparative pharmacokinetics and bioavailability of four alkaloids in different formulations from Corydalis decumbens", Journal of Ethnopharmacology, 149(1), pp 55-61 Yu Tao, Andrews Gavin P, et al (2014), "Mucoadhesion and Characterization of Mucoadhesive Properties", Mucosal Delivery of Biopharmaceuticals, pp Zhang Yong, Huo Meirong, et al (2010), "DDSolver: an add-in program for modeling and comparison of drug dissolution profiles", The AAPS journal, 12, pp 263-271 Phụ lục Phần trăm dược chất giải phóng trung bình theo thời gian mẫu viên bào chế theo công thức F1 – F12 Bảng PL-1.1 Phần trăm dược chất giải phóng trung bình theo thời gian mẫu viên bào chế theo công thức F1 – F12 (n = 3) (đơn vị:%) Thời điểm (giờ) F1 F2 F3 F4 F5 F6 F7 F8 F9 F10 F11 F12 0,5 TB 0,00 19,23 27,06 42,49 70,78 95,93 SD 0,00 0,99 0,95 2,96 5,94 7,69 TB 0,00 20,60 27,75 39,42 63,48 98,59 SD 0,00 1,66 2,15 1,37 7,50 9,45 TB 0,00 20,71 24,75 29,17 54,93 79,94 SD 0,00 1,30 3,04 3,31 5,10 3,49 TB 0,00 10,85 17,52 19,72 41,25 57,90 SD 0,00 1,29 2,91 3,29 7,20 3,36 TB 0,00 62,25 99,24 100,94 106,83 107,98 SD 0,00 4,98 2,65 0,84 2,30 2,33 TB 0,00 36,25 65,68 97,02 103,23 104,35 SD 0,00 5,41 1,87 2,94 3,40 3,44 TB 0,00 21,48 48,97 88,85 102,78 102,78 SD 0,00 2,41 5,41 1,26 2,09 2,09 TB 0,00 11,64 30,59 65,14 98,81 101,80 SD 0,00 1,05 1,46 3,83 6,75 1,58 TB 0,00 21,69 38,91 58,54 81,72 94,49 SD 0,00 1,45 1,58 1,60 3,13 5,62 TB 0,00 33,12 46,34 62,13 83,57 89,55 SD 0,00 6,64 5,42 4,80 1,87 1,37 TB 0,00 14,49 19,55 30,55 49,92 71,71 SD 0,00 1,66 1,07 1,26 0,57 1,85 TB 0,00 9,37 13,52 21,83 38,76 61,33 SD 0,00 2,50 2,08 2,57 4,66 4,34 Phụ lục Chỉ số trương nở phần trăm ăn mịn viên cơng thức F1 đến F12 Bảng PL-2.1 Chỉ số trương nở theo thời gian mẫu viên bào chế theo công thức F1 – F12 (n = 3) (đơn vị:%) Thời điểm (giờ) F1 F2 F3 F4 F5 F6 F7 F8 F9 F10 F11 F12 0,5 TB 0,00 4,86 4,61 4,40 3,24 1,97 SD 0,00 0,04 0,33 0,57 0,02 0,04 TB 0,00 4,14 5,24 4,60 4,56 4,10 SD 0,00 0,23 0,52 0,27 0,26 0,24 TB 0,00 4,10 4,81 6,04 7,67 8,59 SD 0,00 0,13 0,56 0,23 0,69 0,51 TB 0,00 3,97 5,60 7,25 9,35 10,56 SD 0,00 0,15 0,21 0,25 0,47 1,50 TB 0,00 3,35 0,69 -2,33 - - SD 0,00 0,39 0,37 - - - TB 0,00 3,51 0,92 -2,16 - - SD 0,00 0,40 0,25 - - - TB 0,00 2,41 1,36 -0,04 -2,82 - SD 0,00 0,27 0,18 0,34 - - TB 0,00 2,27 1,90 0,05 -2,47 - SD 0,00 0,49 0,47 0,37 0,29 - TB 0,00 7,56 6,51 4,91 4,57 2,43 SD 0,00 0,39 0,27 0,72 1,81 0,56 TB 0,00 7,67 6,54 6,37 5,72 5,01 SD 0,00 0,99 0,93 1,40 1,57 1,59 TB 0,00 5,33 6,18 7,07 8,94 8,78 SD 0,00 0,10 0,30 0,18 1,35 1,28 TB 0,00 4,70 5,48 7,36 9,85 11,11 SD 0,00 0,48 0,41 0,48 0,95 1,14 Bảng PL-2.2 Phần trăm ăn mòn viên theo thời gian mẫu viên bào chế theo công thức F1 – F12 (n = 3) (đơn vị: %) Thời điểm (giờ) F1 F2 F3 F4 F5 F6 F7 F8 F9 F10 F11 F12 0,5 TB 0,00 12,84 14,92 19,61 29,74 59,47 SD 0,00 0,82 0,93 2,34 2,82 0,27 TB 0,00 14,04 16,18 21,37 26,81 48,27 SD 0,00 2,66 3,30 3,65 2,42 4,83 TB 0,00 13,35 14,77 16,35 20,75 38,59 SD 0,00 2,74 2,66 2,50 0,39 4,65 TB 0,00 13,17 13,04 13,85 17,26 32,60 SD 0,00 0,75 1,36 1,13 1,64 5,03 TB 0,00 39,11 63,72 88,90 100,00 100,00 SD 0,00 1,93 3,61 3,36 0,00 0,00 TB 0,00 31,32 46,29 73,48 100,00 100,00 SD 0,00 4,08 1,93 7,51 0,00 0,00 TB 0,00 24,20 37,01 57,47 100,00 100,00 SD 0,00 0,37 2,10 1,27 0,00 0,00 TB 0,00 19,10 27,56 49,13 93,66 100,00 SD 0,00 0,66 4,41 1,23 2,68 0,00 TB 0,00 24,90 33,53 44,63 52,01 73,47 SD 0,00 3,00 0,43 8,42 8,77 1,02 TB 0,00 30,24 35,81 44,84 50,87 68,64 SD 0,00 5,73 4,59 2,25 3,11 2,79 TB 0,00 14,58 16,85 17,98 26,43 35,83 SD 0,00 1,06 1,41 1,25 6,50 0,76 TB 0,00 11,76 12,80 14,70 19,43 24,87 SD 0,00 2,02 1,94 2,59 1,84 0,57 Phụ lục Giá trị p so sánh thống kê ANOVA kiểm định post hoc lực kết dính mẫu viên Bảng PL-3.1 Giá trị p phân tích phương sai (ANOVA) Nhóm so sánh Giá trị p Các mẫu viên chứa 10% polyme 0,0073 Các mẫu viên chứa 15% polyme < 0,0001 Các mẫu viên chứa 30% polyme 0,0039 Các mẫu viên chứa 45% polyme 0,0628 Bảng PL-3.2 Giá trị p kiểm định Tukey Nhóm Cặp so sánh Giá trị p Các mẫu viên chứa HPMC K4M với chitosan 0,4722 10% polyme HPMC K4M với PNP 0,0071 Chitosan với PNP 0,0275 Các mẫu viên chứa HPMC K4M với chitosan 0,1021 15% polyme HPMC K4M với PNP < 0,0001 Chitosan với PNP < 0,0001 HPMC K4M với chitosan 0,0103 HPMC K4M với PNP 0,6993 Chitosan với PNP 0,0045 HPMC K4M với chitosan 0,2069 HPMC K4M với PNP 0,5898 Chitosan với PNP 0,0565 Các mẫu viên chứa 30% polyme Các mẫu viên chứa 45% polyme Phụ lục Giá trị độ lớn lực kết dính Bảng PL-4.1 Lực kết dính HPMC K4M PNP trước sau phối hợp ure 6M tween 20 1% (n = 3) Hỗn hợp Polyme + MUC Polyme + MUC + ure Polyme + MUC+ tween 0,9344 ± 0,0224 1,1814 ± 0,0785 0,6828 ± 0,0734 Chitosan - - - PNP 5,1366 ± 0,4537 0,5960 ± 0,1200 0,1358 ± 0,1194 Lực kết HPMC dính (Pa) K4M