Phan thị phương mai nghiên cứu bào chế viên bao dập chứa naproxen bao tan tại ruột và esomeprazol giải phóng ngay khóa luận tốt nghiệp dược sĩ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI PHAN THỊ PHƯƠNG MAI NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN BAO DẬP CHỨA NAPROXEN BAO TAN TẠI RUỘT VÀ ESOMEPRAZOL GIẢI PHÓNG NGAY KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2023 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI PHAN THỊ PHƯƠNG MAI MÃ SINH VIÊN: 1801444 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN BAO DẬP CHỨA NAPROXEN BAO TAN TẠI RUỘT VÀ ESOMEPRAZOL GIẢI PHÓNG NGAY KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS.TS Nguyễn Thạch Tùng Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế HÀ NỘI – 2023 ii LỜI CẢM ƠN Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đối với PGS.TS Nguyễn Thạch Tùng, người thầy đã hết lòng hướng dẫn, động viên và giúp đỡ em suốt quá trình thực hiện đề tài Em xin chân thành cảm ơn các thầy cô và các anh chị kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế đã tạo điều kiện để em học tập và thực nghiệm môn Em xin cảm ơn Ban giám hiệu nhà trường, phòng đào tạo và các phòng ban liên quan nhà trường đã có nhiều giúp đỡ thiết thực sở vật chất, trang thiết bị và hóa chất thí nghiệm quá trình em thực hiện đề tài Cuối em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình, bạn, em: bạn Đỗ Thu Hà, bạn Nguyễn Quốc Hoài, bạn Đặng Thị Huế, bạn Vũ Mai Linh, bạn Dương Thế Khang, bạn Phạm Nguyễn Mỹ Linh, em Phạm An Khánh, em Phí Quang Minh, đã giúp đỡ và động viên giúp em có thêm động lực để học tập, rèn luyện và nghiên cứu Trường Đại học Dược Hà Nội Hà Nội, ngày 05 tháng 06 năm 2023 Sinh viên Phan Thị Phương Mai iii MỤC LỤC MỤC LỤC iv DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT vii DANH MỤC CÁC BẢNG viii DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ix ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về dược chất Tổng quan về dược chất Naproxen 1.1.1.1 Công thức 1.1.1.2 1.1.1.3 1.1.1.4 1.1.1.5 Tính chất lý hoá Đặc điểm dược động học Dược lý, chế tác dụng, định Một số dạng bào chế chứa naproxen thị trường Tổng quan về dược chất esomeprazol 1.1.2.1 Công thức 1.1.2.2 Tính chất hố lý 1.1.2.3 Đặc điểm dược động học 1.1.2.4 Dược lý, chế tác dụng và định 1.1.2.5 Một số chế phẩm chứa esomeprazol trên thị trường 1.2 Viên bao dập phối hợp hai thành phần 1.2.1 Viên nén kết hợp nhiều thành phần 1.2.2 Một số công trình nghiên cứu về th́c phới hợp liều cớ định chứa naproxen lý kết hợp naproxen esomeprazol 1.3 Kỹ thuật bào chế 10 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 13 2.1 Nguyên liệu phương pháp nghiên cứu 13 2.1.1 Nguyên vật liệu 13 2.1.2 Thiết bị nghiên cứu 14 2.2 Nội dung nghiên cứu 14 2.2.1 Nghiên cứu tiền công thức 14 2.2.2 Nghiên cứu bào chế viên bao tan ruột chứa naproxen 500 mg 14 2.2.3 Nghiên cứu bào chế lớp vỏ chứa esomeprazol 20 mg giải phóng viên phới hợp hai thành phần 15 iv 2.3 Phương pháp nghiên cứu 15 2.3.1 Nghiên cứu tiền công thức 15 2.3.1.1 Phương pháp định lượng đồng thời naproxen esomeprazol bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao 15 2.3.1.2 Phương pháp định lượng naproxen bằng quang phổ UV-VIS 16 2.3.1.3 Đánh giá độ tan bão hoà nguyên liệu các môi trường 16 2.3.2 Phương pháp bào chế và đánh giá viên nhân chứa naproxen 17 2.3.2.1 2.3.2.2 2.3.2.3 2.3.2.4 Phương pháp bào chế viên nhân chứa NAP 17 Phương pháp đánh giá độ cứng viên 18 Đánh giá thời gian rã viên 18 Đánh giá độ mài mòn viên 19 2.3.3 Phương pháp bao màng bao tan ruột và đánh giá tính chất lớp màng bao tan 19 2.3.3.1 Phương pháp bào chế viên nén bao tan ruột 19 2.3.3.2 Phương pháp đánh giá tính chất màng bao tan ruột 20 2.3.3.4 Phương pháp đánh giá khả năng giải phóng naproxen 21 2.3.4 Phương pháp bào chế lớp vỏ chứa esomeprazol giải phóng và đánh giá một số tiêu chất lượng 22 2.3.4.1 Phương pháp bào chế lớp vỏ chứa esomeprazol 22 2.3.4.2 Đánh giá khả năng trung hoà acid dày tá dược kiềm 24 2.3.4.3 Phương pháp đánh giá ảnh hưởng lực dập đến khả năng bám dính lớp vỏ bao dập viên nhân 24 2.3.4.4 Phương pháp định lượng naproxen esomeprazol viên 24 2.3.4.5 Đánh giá độ ổn định esomeprazol môi trường pH 1,2 25 2.3.4.6 Đánh giá khả năng giải phóng naproxen esomeprazol viên 26 2.3.5 Phương pháp xử lý số liệu 28 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 29 3.1 Nghiên cứu tiền công thức 29 3.1.1 Phương pháp định lượng naproxen esomeprazol bằng sắc ký lỏng hiệu cao 29 3.1.2 Phương pháp định lượng naproxen bằng quang phổ UV-VIS 32 3.1.3 Đánh giá đợ tan bão hịa naproxen các mơi trường 32 3.2 Kết xây dựng công thức viên nhân chứa naproxen 33 3.2.1 Khảo sát ảnh hưởng tá dược độn 33 3.2.2 Khảo sát ảnh hưởng tá dược dính 34 v 3.2.3 Khảo sát lực dập viên 35 3.3 Kết xây dựng lớp màng bao tan ruột 35 3.3.1 Khảo sát ảnh hưởng công thức lớp bao tan đến khả giải phóng naproxen 35 3.3.2 Tính chất lớp màng bao polyme 37 3.3.2.1 Tính chất học lớp màng bao polyme 37 3.3.2.2 Kết quét nhiệt lượng vi sai 38 3.4 Kết xây dựng công thức lớp vỏ chứa esomeprazol 38 3.4.1 Khảo sát tá dược kiềm 38 3.4.1.1 Khảo sát loại tá dược kiềm 38 3.4.1.2 Khảo sát tỉ lệ hỗn hợp tá dược kiềm 39 3.4.1.3 Khảo sát lượng tá dược kiềm 40 3.4.2 Kết đánh giá ảnh hưởng lực dập đến khả bám dính lớp vỏ bao dập viên nhân 41 3.4.3 Đánh giá viên bao dập bào chế được 42 3.4.3.1 3.4.3.2 3.4.3.3 3.4.3.4 Cảm quan 42 Xác định hàm lượng 42 Độ ổn định esomeprazol môi trường acid 42 Khả năng giải phóng dược chất 43 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 44 TÀI LIỆU THAM KHẢO 45 PHỤ LỤC 49 vi DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT COX Cyclooxygenase DCP Dicalcium phosphat DĐVN V Dược điển Việt Nam V EMZ Esomeprazol EtOH Ethanol HPLC High performance liquid chromatography (sắc ký lỏng hiệu cao) HPMC Hydroxypropyl methyl cellulose kl Khối lượng MCC Microcrystalline cellulose MeOH Methanol NAP Naproxen NSAIDs Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug (Thuốc chống viêm không steroid) PVP Polyvinylpyrrolidone TCNSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất TEC Triethyl citrate tt Thể tích U.S.FDA US Food and Drug Administration (Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm Mỹ) USP United States Pharmacopeia (Dược điển Mỹ) UV – VIS Quang phổ tử ngoại khả kiến vii DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1 Nguyên vật liệu 13 Bảng 2.2 Thiết bị nghiên cứu 14 Bảng 2.3 Công thức viên nhân naproxen 17 Bảng 2.4 Công thức màng bao tan ruột 19 Bảng 2.5 Công thức màng bao cách li ruột 20 Bảng 2.6 Công thức lớp dược chất chứa esomeprazol 22 Bảng 2.7 Công thức lớp bao dập 23 Bảng 3.1 Độ đúng và độ lặp lại của phương pháp HPLC với EMZ 31 Bảng 3.2 Độ đúng và độ lặp lại của phương pháp HPLC với NAP 31 Bảng 3.3 Mối tương quan độ hấp thụ và nồng độ NAP 32 Bảng 3.4 Độ tan bão hòa của naproxen các môi trường pH khác 32 Bảng 3.5 Bảng thành phần viên nhân chứa naproxen 33 Bảng 3.6 Công thức viên nhân sử dụng các tá dược độn khác 33 Bảng 3.7 Kết quả đánh giá viên nhân chứa NAP bào chế từ F1 đến F4 34 Bảng 3.8 Công thức viên nhân sử dụng lượng tá dược độn khác 34 Bảng 3.9 Kết quả đánh giá viên nhân chứa NAP bào chế từ F1.0 đến F1.2 34 Bảng 3.10 Kết quả đánh giá viên nhân chứa NAP bào chế từ F5 đến F7 35 Bảng 3.11 Công thức lớp màng bao tan ruột sử dụng lượng chất hoá dẻo khác 35 Bảng 3.12 Ảnh hưởng của độ dày hệ màng bao lên khả giải phóng của NAP 36 Bảng 3.13 Công thức và tính chất học của màng polyme 37 Bảng 3.14 Nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh của số công thức polyme 38 Bảng 3.15 Đặc tính của viên sau dập 41 viii DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỜ THỊ Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo của naproxen Hình 1.2 Cơ chế tác dụng của naproxen Hình 1.3 Cơng thức cấu tạo của esomeprazol magnesi trihydrat Hình 1.4 Cơ chế liên kết esomeprazol và bơm proton Hình 1.5 Quy trình sản xuất viên bao dập 11 Hình 2.1 Sơ đồ quá trình dập viên nhân naproxen 18 Hình 2.2 Sơ đồ đĩa thiết bị thử độ rã 18 Hình 2.3 Các loại trống quay để xác định độ mài mòn của viên 19 Hình 2.4 Sơ đồ cấu tạo cố định màng phim 21 Hình 2.5 Sơ đồ quy trình bào chế lớp vỏ bao dập 23 Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quan diện tích pic và nồng độ EMZ 29 Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn mối tương quan diện tích pic và nồng độ NAP 30 Hình 3.3 Đồ thị biểu diễn mối tương quan độ hấp thu và nồng độ naproxen 32 Hình 3.4 Đồ thị giải phóng của viên bào chế theo bảng 3.11 (n = 3) 36 Hình 3.5 Đồ thị giải phóng của viên bào chế theo bảng 3.12 (n = 3) 37 Hình 3.6 Khả trung hòa acid dịch vị của các loại tá dược kiềm 39 Hình 3.7 Khả trung hòa acid dịch vị của Mg(OH)2 : B với tỉ lệ khác 40 Hình 3.8 Khả trung hòa acid dịch vị của hỗn hợp Mg(OH)2 : B = : (kl/kl) ở các khối lượng khác 40 Hình 3.9 Đồ thị giải phóng của NAP ở các mức lực dập khác 41 Hình 3.10 Đồ thị giải phóng của EMZ pH 1,2 (n=3) 42 Hình 3.11 Đồ thị giải phóng của EMZ mơi trường pH 7,4 (n=3) 43 Hình 3.12 Đồ thị giải phóng của NAP từ viên bào chế (n=3) 43 ix ĐẶT VẤN ĐỀ Naproxen là thuốc chống viêm không steroid dẫn xuất từ acid propionic, có tác dụng giảm đau, hạ sốt, chống viêm và ức chế tiểu cầu kết tụ Tuy nhiên, naproxen ức chế lên cả loại cyclooxygenase và làm giảm tổng hợp prostaglandin bảo vệ tế bào màng nhầy, giảm lưu lượng máu niêm mạc dày, gây loét dùng dài ngày [1] Các hướng dẫn điều trị thường khuyến cáo bệnh nhân cần điều trị NSAIDs mãn tính có các yếu tố nguy biến chứng loét đường tiêu hóa nên điều trị kết hợp với thuốc bảo vệ dày Đặc biệt, thuốc ức chế bơm proton bao ruột có hiệu quả ghi nhận rõ ràng việc giảm tác dụng không mong muốn liên quan đến NSAIDs, và công nhận là chiến lược bảo vệ dày hiệu quả cho bệnh nhân có nguy Một nghiên cứu đã rằng: esomeprazol (20 mg x lần/ ngày) dung nạp tốt và có hiệu quả việc ngăn ngừa tái phát loét ở người dùng NSAIDs Nhật Bản có tiền sử loét dày tá tràng [31] Esomeprazol là dược chất thuộc nhóm ức chế bơm proton, định điều trị: loét dày – tá tràng, trào ngược dày – thực quản, hội chứng tăng tiết acid dịch vị, dự phòng loét dày – tá tràng dùng NSAIDs stress [8] Mặc dù, đã có số nghiên cứu thế giới việc kết hợp NSAIDs với thuốc ức chế bơm proton, hai dược chất này không tương thích với nhau, esomeprazol bền dễ biến đổi nên số lượng nghiên cứu việc kết hợp chúng còn hạn chế Cùng với đó, ở Việt Nam chưa có đề tài nào nghiên cứu dạng viên có phối hợp hai thành phần trên, thông thường bệnh nhân phải sử dụng kết hợp các viên riêng lẻ thành phần phải nhập thuốc cho nhu cầu điều trị, làm tăng giá thành điều trị Với lý trên, đề tài “Nghiên cứu bào chế viên bao dập chứa naproxen bao tan ruột esomeprazol giải phóng ngay” thực hiện nhằm mục tiêu: Xây dựng cơng thức quy trình bào chế viên bao dập chứa naproxen bao tan ruột esomeprazol giải phóng Bào chế đánh giá viên bao dập chứa hai thành phần naproxen esomeprazol Nhận xét: Kết quả cho thấy lực dập có ảnh hưởng đến khả bám dính của lớp vỏ bao và viên nhân, lực dập càng lớn lớp vỏ bám càng chắc Tuy nhiên, lực dập càng lớn viên càng bị nén chặt và có khả là ảnh hưởng đến khả giải phóng của viên nhân, từ mức lực dập 10 – 20 kP lực dập ít ảnh hưởng đến khả giải phóng của viên, ở mức lực dập 25 kP viên bị nén chặt khả giải phóng của viên bị giảm Hơn nữa, việc dập viên ở mức lực cao còn có thể vượt quá khả liên kết của viên nén các vùng mật độ cao cục viên và phản lực đàn hồi quá mức ở các vùng ngoại vi, lượng thừa cung cấp lưu trữ dưới dạng lượng đàn hồi làm viên nứt, tách lớp giải nén [34] Đồng thời, ở mức lực càng cao nguy kẹt chày càng lớn gây khó khăn cho quá trình bào chế Như vậy chọn mức lực dập 20 kP để tiếp tục tiến hành các nghiên cứu tiếp theo 3.4.3 Đánh giá viên bao dập bào chế được 3.4.3.1 Cảm quan Viên màu trắng có kích thước 20,03 mm x 10,04 mm x 0,73 mm (dài x rộng x dày), khối lượng trung bình 1498,67 ± 8,32 mg 3.4.3.2 Xác định hàm lượng Tiến hành định lượng hàm lượng NAP EMZ viên đã bào chế theo mô tả mục 2.3.4.4 Kết quả thu hàm lượng NAP viên bào chế là 500,32 ± 2,22 mg (66,66 ± 0,30% kl/kl), hàm lượng EMZ 20,93 ± 0,23 mg (2,79 ± 0,03% kl/kl) 3.4.3.3 Độ ổn định esomeprazol môi trường acid Phần trăm EMZ (%) Tiến hành đánh giá độ ổn định của EMZ từ viên mô tả mục 2.3.4.5 Kết quả thu được trình bày hình 3.9 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 20 40 60 80 100 120 140 Thời gian (phút) Hình 3.10 Đồ thị giải phóng EMZ pH 1,2 (n=3) Nhận xét: Sau 60 phút, viên giải phóng 75,65     sau 120 phút hàm lượng dược chất cốc thử hoà tan 73,83   Phương pháp bào chế giúp đảm bảo độ ổn định của EMZ hạn chế thuỷ phân EMZ môi trường acid dày 42 3.4.3.4 Khả năng giải phóng dược chất Tiến hành đánh giá khả giải phóng dược chất từ viên mô tả mục 2.3.4.6 Kết quả thu được trình bày hình 3.10 3.11 Phần trăm EMZ giải phóng (%) 120% 100% 80% 60% 40% 20% 0% 20 40 60 80 100 Thời gian (phút) Phần trăm NAP giải phóng (%) Hình 3.11 Đồ thị giải phóng EMZ mơi trường pH 7,4 (n=3) 120% 100% 80% 60% 40% 20% 0% 50 100 150 200 Thời gian (phút) Hình 3.12 Đồ thị giải phóng NAP từ viên bào chế được (n=3) Nhận xét: Kết quả hình 3.9 cho thấy sau 45 phút môi trường pH 7,4 EMZ giải phóng tốt 80,47  2,47% (> 75%) đạt yêu cầu đề ở mục 2.3.4.6., sau 120 phút giải phóng 98,73  0,72% Hình 3.10 cho thấy sau 120 phút môi trường pH 1,2 viên không giải phóng quá 10% NAP (hàm lượng dược chất còn lại 99,28  0,32%) Sau 45 phút môi trường pH 6,8 có phần trăm giải phóng NAP 94,90 ± 0,80%, đạt yêu cầu đề ở phần phương pháp mục 2.3.4.6 43 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận: Sau thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế viên bao dập chứa naproxen bao tan ruột esomeprazol giải phóng ngay”, kết quả thu sau: - Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nhân chứa naproxen bao tan ruột: Đã chọn thành phần tá dược và lực dập tối ưu, sau 120 phút môi trường pH 1,2 viên không giải phóng quá 10% naproxen, sau 45 phút môi trường pH 6,8 có phần trăm giải phóng naproxen 80% - Bào chế lớp vỏ chứa esomeprazol giải phóng ngay: Đã chọn thành phần và lượng tá dược kiềm phù hợp dùng 400 mg hỗn hợp Mg(OH)2 : B tỉ lệ 4:1 giúp đảm bảo độ ổn định của esomeprazol mơi trường aicd dày vịng 1h - Bào chế viên bao dập chứa hai thành phần naproxen và esomeprazol: Lựa chọn phương pháp bao dập với độ cứng viên 20 kP, sau 45 phút môi trường pH 7,4 esomeprazol giải phóng tốt 80,47  2,47% Sau 120 phút môi trường pH 1,2 viên không giải phóng quá 10% naproxen, sau 45 phút môi trường pH 6,8 có phần trăm giải phóng naproxen 94,90 ± 0,80% Kiến nghị: Tiếp tục khảo sát các thông số khác công thức và quy trình bào chế viên bao dập chứa nhằm tối ưu khả giải phóng của viên Tiếp tục thẩm định quy trình bào chế, đồng thời nghiên cứu độ ổn định dài hạn của viên Khảo sát các yếu tố liên quan đến thông số quy trình dập viên Đánh giá số tiêu chất lượng quan trọng khác của viên nén bào chế đồng hàm lượng,… 44 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt Bộ Y tế (2018), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, tr 1025-1026 Bộ môn Bào chế - Trường Đại học Dược Hà Nội (2021), Bào chế và sinh dược học Tập Bộ Y tế (2017), Dược điển Việt Nam V, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội Tài liệu tiếng Anh British Pharmacopoeia (2021), pp United State Pharmacopeia 2021, pp Food and Drug Administration (2010), "VIMOVO (naproxen and esomeprazole magnesium) label", pp Food and Drug Administration (1975), "21-CFR-300.50: Fixed-combination prescription drugs for humans" Astrazeneca (2006), "Nexium® (esomeprazole magnesium) delayed-release capsules", pp World Health Organization (1995), "The Use of Essential Drugs", WHO Technical Report Series 850 10 Valentovic M (2007), "Naproxen", xPharm: The Comprehensive Pharmacology Reference, pp 1-6 11 Runkel R., Chaplin M., Boost G., Segre, E., & Forchielli, E (1972), "Absorption, Distribution, Metabolism, and Excretion of Naproxen in Various Laboratory Animals and Human Subjects”, Journal of Pharmaceutical Sciences, 61(5), pp 703-708 12 Abdul, S., Chandewar, A V., & Jaiswal, S B (2010), "A flexible technology for modified-release drugs: Multiple-unit pellet system (MUPS)", Journal of Controlled Release, 147(1), pp 2-16 13 Chen T., Li J., Chen T., Sun C C., & Zheng Y (2017), "Tablets of multi-unit pellet system for controlled drug delivery", Journal of Controlled Release, 262, pp 222-231 14 Demiri V., Stranzinger S., Rinner, et al (2018) "Gluing Pills Technology: A novel route to multilayer tablet manufacturing", International Journal of Pharmaceutics, 548(1), pp 672-681 15 Sarfaraz K Niazi (2019), Handbook of pharmaceutical manufacturing formulations – Vol 1, pp 200 16 Easton J., Noble S., & Perry C M (2003), "Amoxicillin/Clavulanic Acid", Drugs, 63(3), pp 311-340 45 17 Hens B., Corsetti M., Bermejo M., Löbenberg, et al (2019), "Development of Fixed Dose Combination Products" Workshop Report: Considerations of Gastrointestinal Physiology and Overall Development Strategy, The AAPS Journal, 21(4) 18 Goldstein J L., Howard K B., Walton S M., et al (2006), "Impact of Adherence to Concomitant Gastroprotective Therapy on Nonsteroidal-Related Gastroduodenal Ulcer Complications", Clinical Gastroenterology and Hepatology, 4(11), pp 1337-1345 19 Mitchell J A., Akarasereenont P., Thiemermann C., Flower R J., & Vane J R (1993), "Selectivity of nonsteroidal antiinflammatory drugs as inhibitors of constitutive and inducible cyclooxygenase", Proceedings of the National Academy of Sciences, 90(24), pp 11693-11697 20 Khandokar Farjana Urmi, Md Saddam Nawaz, S M Ashraful Islam (2022), "Analytical quality by design approach to RP-HPLC method development and validation for simultaneous estimation of esomeprazole and naproxen in modified-release dosage form", Future Journal of Pharmaceutical Sciences 21 Li S P., Karth M G., Feld K M., et al (1995), "Evaluation of Bilayer Tablet Machines—A Case Study", Drug Development and Industrial Pharmacy, 21(5), pp 571590 22 Lo J B., Appel L E., Herbig S M., McCray S B., & Thombre A G (2009), "Formulation design and pharmaceutical development of a novel controlled release form of azithromycin for single-dose therapy", Drug Development and Industrial Pharmacy, 35(12), pp 1522-1529 23 P J Noyes (1896), "Apparatus for sugar coating pills", pp 24 Raijada D., Müllertz A., Cornett C., et al (2014), "Miniaturized Approach for Excipient Selection During the Development of Oral Solid Dosage Form", Journal of Pharmaceutical Sciences, 103(3), pp 900-908 25 Bodmeier R., & Paeratakul O (1993), "Dry and wet strengths of polymeric films prepared from an aqueous colloidal polymer dispersion, Eudragit RS30D", International Journal of Pharmaceutics, 96(1-3), pp 129-138 26 Wlodarski K., Zhang F., Liu T (2018), "Synergistic Effect of Polyvinyl Alcohol and Copovidone in Itraconazole Amorphous Solid Dispersions", Pharm Res, 35(1), pp 16 27 Baird, J A., & Taylor, L S (2012), "Evaluation of amorphous solid dispersion properties using thermal analysis techniques", Advanced Drug Delivery Reviews, 64(5), pp 396-421 28 Serebruany V L (2004), "Magnitude and time course of platelet inhibition with Aggrenox® and Aspirin in patients after ischemic stroke: the AGgrenox versus Aspirin 46 Therapy Evaluation (AGATE) trial", European journal of pharmacology, 499, pp 315324 29 Shimizu T., Nakano Y., et al (2003), "Formulation Study for Lansoprazole Fastdisintegrating Tablet I Effect of Compression on Dissolution Behavior", Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 51(8), pp 942-947 30 Paul J Sheskey, Walter G Cook, et al (2017), Handbook of Pharmaceutical Excipients, pp 31 Sugano K., Kinoshita Y., Miwa H., & Takeuchi T (2013), "Safety and efficacy of long-term esomeprazole 20 mg in Japanese patients with a history of peptic ulcer receiving daily non-steroidal anti-inflammatory drugs", BMC Gastroenterology, 13(1) 32 Timmins P., Developing fixed combination drug products– Technical challenges and opportunities In The 10th Annual Drug Delivery Partnerships, Phoenix: AZ, USA, 2006 33 Vicknasingam B., Mazlan M., Schottenfeld R S., & Chawarski M C (2010), "Injection of buprenorphine and buprenorphine/naloxone tablets in Malaysia Drug and Alcohol Dependence", 111(1-2), pp 44-49 34 Nguyen T.-T., Park H.-R., et al (2020), "Investigation of critical factors affecting mechanical characteristics of press-coated tablets using a compaction simulator", International Journal of Pharmaceutics, 119308 35 Van Nguyen H., Baek N., & Lee B.-J (2017), "Enhanced gastric stability of esomeprazole by molecular interaction and modulation of microenvironmental pH with alkalizers in solid dispersion", International Journal of Pharmaceutics, 523(1), pp 189202 36 Limited A U (2017), "Nexium 10 mg gastro-resistant granules for oral suspension, sachet", pp 37 Richter J E., Kahrilas P J., et al (2001), "Efficacy and safety of esomeprazole compared with omeprazole in GERD patients with erosive esophagitis: a randomized controlled trial", The American journal of gastroenterology, 96(3), pp 656-665 38 Siepmann F., Siepmann J (2008), "Polymer blends for controlled release coatings", Journal of controlled release, 125(1), pp 1-15 39 Chun M H., Kim J Y., Park E S., Choi D H (2021), "Development of a Robust Control Strategy for Fixed-Dose Combination Bilayer Tablets with Integrated Quality by Design, Statistical, and Process Analytical Technology Approach", Pharmaceutics, 13 (9), pp 1443 47 40 Benetti C., Flammini L., Vivo V., et al (2016), "Esomeprazole immediate release tablets: Gastric mucosa ex vivo permeation, absorption and antisecretory activity in conscious rats", Journal of Controlled Release, 239, pp 203-210 41 Lin S.-Y., & Kawashima Y (2012), "Current status and approaches to developing press-coated chronodelivery drug systems", Journal of Controlled Release, 157(3), pp 331353 42 Antman E M., Bennett J S., Daugherty A., et al (2007), "Use of Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs: An Update for Clinicians: A Scientific Statement From the American Heart Association", Circulation, 115(12), pp 1634-1642 43 Abraham N S., El–Serag H B., Johnson M L., et al (2005), "National Adherence to Evidence-Based Guidelines for the Prescription of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs", Gastroenterology, 129(4), pp 1171-1178 44 Goldstein J L., Hochberg M C., et al (2010), "Clinical trial: the incidence of NSAIDassociated endoscopic gastric ulcers in patients treated with PN 400 (naproxen plus esomeprazole magnesium) vs enteric-coated naproxen alone", Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 32(3), pp 401-413 45 Cryer B L., Sostek M B., et al (2011), "A fixed-dose combination of naproxen and esomeprazole magnesium has comparable upper gastrointestinal tolerability to celecoxib in patients with osteoarthritis of the knee: Results from two randomized, parallel-group, placebo-controlled trials", Annals of Medicine, 43(8), pp 594-605 46 CN104208039A (2014), "Naproxen esomeprazole enteric preparation and preparation method thereof" 47 Food and Drug Administration (2010), "Biopharmaceutics review - addendum (VIMOVO)" 48 A.-K.Vynckier, M.De Beer, T Monteyne, et al (2015), "Enteric protection of naproxen in a fixed-dose combination product produced by hot-melt co-extrusion", International Journal of Pharmaceutics, 491, pp 243-249 49 G Bettinetti, & P Mura (1994), "Dissolution Properties of Naproxen in Combinations with Polyvinylpyrrolidone", Drug Development and Industrial Pharmacy, 20(8), pp 13531366 48 PHỤ LỤC Phụ lục Hình ảnh sắc ký đồ phương pháp định lượng HPLC Phụ lục Phần trăm giải phóng của NAP ở các công thức M1, M2, M3 Phụ lục Phần trăm giải phóng của NAP ở các công thức M2.1, M2.2, M2.3 Phụ lục Kết quả quét nhiệt lượng vi sai DSC Phụ lục Kết quả khảo sát tá dược kiềm Phụ lục Phần trăm giải phóng của NAP ở các công thức C1, C2, C3, C4 Phụ lục Phần trăm EMZ giải phóng pH 1,2 Phụ lục Phần trăm EMZ giải phóng pH 7,4 Phụ lục Phần trăm NAP giải phóng pH 6,8 Phụ lục 10 Độ lặp lại tối đa và độ thu hồi chấp nhận các nồng độ khác (AOAC) 49 PHỤ LỤC Phụ lục Hình ảnh sắc ký đồ phương pháp định lượng HPLC Hình PL 1.1 Sắc ký đồ hỗn hợp chuẩn EMZ NAP Hình PL 1.2 Sắc ký đồ chuẩn EMZ 50 Hình PL 1.2 Sắc ký đồ NAP Phụ lục Phần trăm giải phóng NAP các cơng thức M1, M2, M3 Thời điểm (phút) M1 M2 M3 00,00  00,00 00,00  00,00 00,00  00,00 120 0,06  0,05 0,23  0,13 0,27  0,16 150 31,23  3,53 57,94  4,38 45,56  3,75 165 50,65  1,09 80,39  2,15 77,89  1,78 Phụ lục Phần trăm giải phóng NAP các công thức M2.1, M2.2, M2.3 Thời điểm (phút) M2.1 M2.2 M3.3 00,00  00,00 00,00  00,00 00,00  00,00 120 0,02  0,01 0,23  0,13 0,30  0,14 150 50,47  3,97 57,94  4,38 64,78  4,67 165 69,68  0,71 80,39  2,15 84,09  1,36 51 Phụ lục Kết quét nhiệt lượng vi sai DSC Hình PL 4.1 Kết DSC mẫu Eudragit L30D-55 bở sung 20% TEC Hình PL 4.2 Kết DSC mẫu Eudragit L30D-55 bở sung 15% TEC Hình PL 4.3 Kết DSC mẫu Eudragit L30D-55 bổ sung 10% TEC 52 Phụ lục Kết khảo sát tá dược kiềm Bảng PL 5.1 Khả trung hoà acid dịch vị các tá dược kiềm VHCl Na2CO3 NaHCO3 Mg(OH)2 CaCO3 Al(OH)3 11 8,8 10,5 9,01 6,42 40 8,78 6,29 9,99 5,81 2,03 50 6,9 5,97 9,88 5,6 1,14 60 6,44 5,54 9,79 5,41 0,89 70 5,97 2,26 9,72 5,22 0,88 80 5,03 9,62 4,95 0,87 100 9,39 4,42 120 9,12 2,33 130 8,98 150 8,53 170 7,93 180 5,3 Bảng PL 5.2 Khả trung hoà acid dịch vị hỗn hợp Mg(OH)2 : B các tỉ lệ khác VHCl 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 0% Mg(OH)2 8,87 7,82 6,71 6,36 6,09 5,74 5,4 3,18 20% Mg(OH)2 9,56 9,13 8,45 7,34 6,51 6,14 5,82 5,4 2,92 40% Mg(OH)2 9,82 9,54 9,28 9,14 8,81 8,61 8,21 7,85 7,12 6,59 6,15 5,66 5,12 2,85 53 60% Mg(OH)2 9,99 9,69 9,52 9,39 9,23 9,13 8,92 8,6 8,29 7,98 7,63 6,98 6,34 5,77 5,14 4,48 2,44 80% Mg(OH)2 10,33 9,93 9,84 9,78 9,7 9,63 9,59 9,46 9,35 9,1 8,75 8,49 8,21 7,56 6,93 6,31 5,76 3,15 100% Mg(OH)2 10,34 10,01 9,91 9,85 9,83 9,76 9,73 9,71 9,65 9,48 9,34 9,2 9,06 8,81 8,48 8,2 7,82 5,86 Bảng PL 5.3 Khả trung hoà acid dịch vị hỗn hợp Mg(OH)2 : B (1:4) với các lượng khác VHCl 300 mg 400 mg 500 mg 9,94 10,1 10,21 40 9,74 9,84 10,01 50 9,68 9,79 9,93 60 9,62 9,73 9,87 70 9,57 9,68 9,83 80 9,5 9,59 9,78 90 9,42 9,5 9,73 100 9,18 9,38 9,69 110 8,79 9,23 9,6 120 2,82 9,06 9,48 130 8,82 9,34 140 8,56 9,2 150 8,23 9,06 160 6,93 8,81 170 3,12 8,58 190 8,2 200 7,82 210 5,86 220 3,23 54 Phụ lục Phần trăm giải phóng NAP các cơng thức C1, C2, C3, C4 Thời điểm (phút) C1 C2 C3 C4 00,00  00,00 00,00  00,00 00,00  00,00 00,00  00,00 120 0,47  0,28 0,34  0,19 0,32  0,16 0,26  0,15 150 81,53  3,24 79,74  3,15 76,73  3,97 57,30  2,56 165 94,29  0,83 94,12  0,80 93,68  0,78 71,24  0,97 Phụ lục Độ ổn định EMZ pH 1,2 Thời điểm (phút) Phần trăm EMZ giải phóng (%) 00,00  00,00 15 68,14  5,85 30 72,76  5,16 60 75,65  3,35 90 76,64  5,28 120 73,83  3,60 Phụ lục Phần trăm EMZ giải phóng pH 7,4 Thời điểm (phút) Phần trăm EMZ giải phóng (%) 00,00   15 26,29   30 52,10   45 80,47   60 89,90   75 98,73   Phụ lục Phần trăm NAP giải phóng pH 6,8 Thời điểm (phút) Phần trăm NAP giải phóng (%) 00,00  00,00 120 0,45  0,11 150 81,88  1,53 165 94,29  0,80 55 Phụ lục 10 Độ lặp lại tối đa và độ thu hồi chấp nhận các nồng độ khác (AOAC) Bảng PL 10.1 Độ lặp lại tối đa chấp nhận các nồng độ khác (AOAC) TT Hàm lượng % Tỉ lệ chất Đơn vị RSD % 100 100% 1,3 10 10-1 10% 1,8 10-2 1% 2,7 0,1 10-3 0,1% 3,7 0,01 10-4 100 μg/ml 5,3 0,001 10-5 10 μg/ml 7,3 0,0001 10-6 μg/ml 11 0,00001 10-7 100 ng/ml 15 0,000001 10-8 10 ng/ml 21 10 0,0000001 10-9 ng/ml 30 Bảng PL 3.2 Độ thu hồi chấp nhận các nồng độ khác (AOAC) TT Hàm lượng % Tỉ lệ chất Đơn vị Độ thu hồi 100 100% 98 – 102  10 10-1 10% 98 – 102 1 10-2 1% 97 – 103  0,1 10-3 0,1% 95 – 105 0,01 10-4 100 μg/ml 90 – 107 0,001 10-5 10 μg/ml 80 – 110 0,0001 10-6 μg/ml 80 – 110 0,00001 10-7 100 ng/ml 80 – 110 0,000001 10-8 10 ng/ml 60 – 115 10 0,0000001 10-9 ng/ml 40 – 120 56