TRẦN THU HUYỀN NGHIÊN cứu bào CHẾ VIÊN nén RABEPRAZOL 20 MG BAO TAN TRONG RUỘT KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược sĩ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI –––––––––– TRẦN THU HUYỀN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN RABEPRAZOL 20 MG BAO TAN TRONG RUỘT KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2022 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI –––––––––– TRẦN THU HUYỀN Mã sinh viên: 1701280 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN RABEPRAZOL 20 MG BAO TAN TRONG RUỘT KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: GS.TS Nguyễn Ngọc Chiến Nơi thực hiện: Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia HÀ NỘI – 2022 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc gửi lời cảm ơn chân thành tới người thầy hướng dẫn, GS.TS Nguyễn Ngọc Chiến – người đồng hành tơi vượt qua bao khó khăn, ln quan tâm, động viên, tận tình hướng dẫn, tạo điều kiện tốt để tơi hồn thành khóa luận Tơi vơ biết ơn xin chân thành cảm ơn ThS Trần Ngọc Bảo anh chị Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia quan tâm, động viên, hướng dẫn, giúp đỡ tơi q trình thực khóa luận cho tơi kinh nghiệm q báu công việc sống Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu, phòng ban, thầy cô giáo cán nhân viên trường Đại học Dược Hà Nội – người dạy bảo giúp đỡ suốt năm học trường Chân thành cảm ơn anh chị, bạn em nhóm nghiên cứu Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia sát cánh đồng hành đường học hỏi nghiên cứu đề tài Cuối cùng, xin dành biết ơn sâu sắc tới bố mẹ gia đình thân yêu Cảm ơn gia đình bên con, yêu thương, ủng hộ đến ngày hôm mai sau Mặc dù cố gắng tạo điều kiện, song thời gian nghiên cứu có hạn, kiến thức thân cịn hạn chế nên chắn khóa luận cịn nhiều thiếu sót Rất mong nhận đóng góp q báu thầy bạn để khóa luận hồn thiện Tơi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 27 tháng 06 năm 2022 Sinh viên Trần Thu Huyền MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ .1 CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Đại cương rabeprazol 1.1.1 Công thức cấu tạo 1.1.2 Tính chất vật lý 1.1.3 Tính chất hóa học 1.1.4 Dược lý – dược động học .3 1.1.5 Các chế phẩm lưu hành thị trường 1.1.6 Các phương pháp định lượng rabeprazol dạng bào chế 1.2 Tổng quan độ ổn định động học phân hủy thuốc 1.2.1 Độ ổn định .7 1.2.2 Sơ lược động học phân hủy thuốc 1.3 Tổng quan viên nén viên nén bao tan ruột 1.3.1 Viên nén 1.3.2 Viên nén bao tan ruột 1.4 Một số nghiên cứu rabeprazol 11 1.4.1 Một số nghiên cứu độ ổn định rabeprazol 11 1.4.2 Một số nghiên cứu bào chế viên nén rabeprazol bao tan ruột .12 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .14 2.1 Nguyên liệu thiết bị 14 2.1.1 Nguyên vật liệu 14 2.1.2 Thiết bị nghiên cứu 15 2.2 Nội dung nghiên cứu .15 2.2.1 Nghiên cứu độ ổn định rabeprazol 15 2.2.2 Nghiên cứu bào chế viên nén bao tan ruột chứa rabeprazol 15 2.3 Phương pháp nghiên cứu 16 2.3.1 Xây dựng thẩm định phương pháp định lượng rabeprazol .16 2.3.2 Phương pháp đánh giá độ ổn định .18 2.3.3 Phương pháp bào chế viên nén bao tan ruột 18 2.3.4 Phương pháp đánh giá tiêu chất lượng viên nén 20 2.3.5 Phương pháp xử lý số liệu 24 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 25 3.1 Kết thẩm định phương pháp định lượng viên nén bao tan ruột chứa rabeprazol 20mg .25 3.1.1 Tính tương thích hệ thống 25 3.1.2 Độ đặc hiệu 25 3.1.3 Tính tuyến tính .25 3.1.4 Độ 26 3.1.5 Độ xác 26 3.2 Kết xây dựng mối quan hệ tuyến tính diện tích pic nồng độ dung dịch rabeprazol mơi trường thử hịa tan .26 3.2.1 Môi trường đệm phosphat pH 7,4 27 3.2.2 Môi trường đệm borat pH 9,0 27 3.3 Đánh giá viên đối chiếu 27 3.4 Kết nghiên cứu độ ổn định động học phân hủy rabeprazol 28 3.4.1.Kết nghiên cứu động học phân hủy rabeprazol môi trường pH khác 28 3.4.2.Kết khảo sát ảnh hưởng số tá dược tới độ ổn định rabeprazol 29 3.5 Kết xây dựng công thức bào chế viên nhân chứa rabeprazol .31 3.5.1 Kết khảo sát loại tá dược dính .32 3.5.2 Kết khảo sát dung mơi pha tá dược dính .33 3.5.3 Kết bào chế viên nhân rabeprazol 34 3.6 Kết khảo sát ảnh hưởng màng bao đến khả bảo vệ giải phóng dược chất .35 3.6.1 Kết bao màng cách ly cho viên nén rabeprazol 35 3.6.2 Kết bao màng tan ruột cho viên nén rabeprazol 37 3.7 Kết khảo sát tỷ lệ tá dược rã tới độ hòa tan viên nén rabeprazol bao tan ruột 39 3.8 Kết theo dõi sơ độ ổn định viên điều kiện lão hóa cấp tốc .40 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .41 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT %GPDC Phần trăm giải phóng dược chất AUC CT Diện tích đường cong (Area Under Curve) Cơng thức FTIR Phổ hồng ngoại (Fourier Transform Infrared Spectroscopy) HPLC HPMC Sắc ký lỏng hiệu cao (High Performance Liquid Chromatography) Hydroxy propyl methyl celulose HPMCP IP Hydroxy propyl methyl celulose phthalat Dược điển Ấn Độ (India Pharmacopoeia) kl/kl Khối lượng/khối lượng L – HPC Low- substituted hydroxy propyl celulose LC/MS LHCT PEG Sắc ký lỏng kết hợp khối phổ (Liquid chromatography-mass spectrometry) Lão hóa cấp tốc Polyethylen glycol PPI PVA PVP RBP RSD SKD Nhóm thuốc ức chế bơm proton Polyvinyl acol Polyvinyl pyrolidon Rabeprazol natri Độ lệch chuẩn tương đối (Relative Standard Deviation) Sinh khả dụng STT TCCS Số thứ tự Tiêu chuẩn sở TD TEC USP vđ Tá dược Triethyl citrat Dược điển Mỹ (United States Pharmacopoeia) Vừa đủ DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Tính chất thuốc nhóm ức chế bơm proton Bảng 1.2 Một số chế phẩm thị trường RBP thị trường .5 Bảng 1.3 Điều kiện bảo quản nghiên cứu độ ổn định Bảng 1.4 Mơ hình động học phân hủy theo bậc phản ứng .8 Bảng 1.4 Một số polyme có độ tan phụ thuộc vào pH 10 Bảng 2.1 Nguyên liệu hóa chất dùng nghiên cứu 14 Bảng 2.2 Thiết bị nghiên cứu .15 Bảng 2.3 Thành phần công thức viên nhân dự kiến khảo sát .19 Bảng 2.4 Thông số máy bao bao cách ly 20 Bảng 2.5 Thông số máy bao bao tan ruột 20 Bảng 3.1 Kết khảo sát tính tương thích hệ thống 25 Bảng 3.2 Kết khảo sát động học phân hủy RBP môi trường 28 Bảng 3.3 Kết khảo sát loại tá dược độn 30 Bảng 3.4 Kết khảo sát loại tá dược rã 30 Bảng 3.5 Kết khảo sát loại tá dược kiềm .31 Bảng 3.6 Ảnh hưởng tá dược kiềm đến hàm lượng RBP sau tuần bảo quản 30 o C, độ ẩm 75% .31 Bảng 3.7 Ảnh hưởng loại tá dược dính tới độ ổn định cốm RBP 32 Bảng 3.8 Ảnh hưởng loại dung mơi pha tá dược dính tới độ ổn định cốm RBP .33 Bảng 3.9 Công thức bào chế sơ viên nhân RBP 34 Bảng 3.10 Khảo sát tỷ lệ tá dược kiềm .34 Bảng 3.11 Thành phần công thức dịch bao cách ly 36 Bảng 3.12 Kết khảo sát loại dung môi pha dịch bao .36 Bảng 3.13 Kết khảo sát loại polyme 37 Bảng 3.14 Đánh giá vai trò màng bao cách ly .37 Bảng 3.15 Thành phần công thức dịch bao tan ruột 38 Bảng 3.16 Độ dày màng bao %GPDC môi trường pH 1,2 38 Bảng 3.17 Kết thử hịa tan mơi trường pH 7,4 .38 Bảng 3.18 Ảnh hưởng tỷ lệ tá dược rã đến độ hòa tan viên nén RBP bao tan ruột .39 Bảng 3.19 Kết theo dõi độ ổn định CT21 điều kiện LHCT sau tuần .40 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quan diện tích pic nồng độ RBP methanol 26 Hình 3.2 Mối quan hệ diện tích pic nồng độ RBP môi trường đệm phosphat pH 7,4 .27 Hình 3.3 Mối quan hệ diện tích pic nồng độ RBP môi trường đệm borat pH 9,0 27 Hình 3.4 Đồ thị hòa tan viên đối chiếu Pariet 20 28 Hình 3.5 Đồ thị biểu diễn mối quan hệ lnCt t RBP mơi trường 29 Hình 3.6 Ảnh hưởng tá dược kiềm đến hàm lượng RBP sau tuần bảo quản 30 o C, độ ẩm 75% .31 Hình 3.7 Ảnh hưởng loại tá dược dính tới hàm lượng cốm RBP sau tuần bảo quản 30 oC, độ ẩm 75% 32 Hình 3.8 Ảnh hưởng loại dung mơi pha tá dược dính tới hàm lượng cốm RBP sau tuần bảo quản 30 oC, độ ẩm 75% 33 Hình 3.9 Ảnh hưởng tỷ lệ tá dược kiềm tới độ hịa tan RBP mơi trường đệm borat pH 9,0 35 Hình 3.10 Đồ thị biểu diễn %RBP giải phóng mơi trường pH 7,4 .39 Hình 3.11 Ảnh hưởng tỷ lệ tá dược rã tới %RBP giải phóng môi trường pH 7,4 40 ĐẶT VẤN ĐỀ Rabeprazol chất thuộc nhóm thuốc ức chế bơm proton sử dụng để điều trị, giảm triệu chứng, ngăn ngừa tái phát bệnh loét dày tá tràng, viêm loét thực quản, trào ngược dày – thực quản [9] Rabeprazol có ưu điểm vượt trội hoạt hóa khởi phát tác động nhanh nhất, đồng thời giảm nguy tương tác thuốc so với thuốc nhóm, đặc biệt omeprazol [17], [33] Tuy nhiên, rabeprazol chất có độ ổn định thấp, khơng bền với nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng, dễ bị phân hủy mơi trường acid dịch vị gây khó khăn trình bào chế [11] Để khắc phục nhược điểm chế phẩm rabeprazol đường uống yêu cầu phải bào chế dạng bao tan ruột đảm bảo độ ổn định trình bảo quản Các chế phẩm chứa rabeprazol lưu hành thị trường Việt Nam chủ yếu thuốc nhập ngoại nhập bán thành phẩm để đóng gói nên giá thành cao khó kiểm sốt chất lượng Việc nghiên cứu bào chế viên nén rabeprazol bao tan ruột có độ ổn định cao giải phóng hồn tồn ruột khó khăn, kết nghiên cứu nhiều vấn đề chưa thống cịn nhiều tranh cãi Vì vậy, đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén rabeprazol 20 mg bao tan ruột” tiến hành với mục tiêu sau: Bước đầu đánh giá độ ổn định động học phân hủy rabeprazol Xây dựng công thức phương pháp bào chế viên nén rabeprazol bao tan ruột quy mơ phịng thí nghiệm CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Đại cương rabeprazol 1.1.1 Công thức cấu tạo Rabeprazol natri - Tên khoa học: Sodium 2-((RS)-((4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2yl)methyl)sulfinyl)benzimidazol-1-ide - Công thức phân tử: C18H20N3NaO3S - Khối lượng phân tử: 381,43 g/mol Rabeprazol natri hydrat - Tên khoa học: Sodium 2-((RS)-((4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2yl)methyl)sulfinyl)benzimidazol-1-ide hydrate - Công thức phân tử: C18H20N3NaO3S xH2O 1.1.2 Tính chất vật lý Rabeprazol natri - Dạng bột kết tinh màu trắng vàng, vị đắng - Độ tan: thực tế tan tốt nước methanol, tan vô hạn ethanol, chloroform ethyl acetat, khó tan ether n-hexan [8] - Nhiệt độ nóng chảy 140 oC – 141 oC, pKa = 5,0 [21], [29] - Độ tan rabeprazol có xu hướng thay đổi theo pH mơi trường, tăng pH độ tan tăng lên Rabeprazol natri có độ tan tốt nhóm PPI [16], [28] Rabeprazol natri hydrat - Dạng bột kết tinh vơ định hình, màu trắng vàng, vị đắng - Độ tan: thực tế tan tốt nước methanol, tan vô hạn ethanol, chloroform ethyl acetat, khó tan ether n-hexan [8] 1.1.3 Tính chất hóa học Rabeprazol khơng bền với nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng Vì Dược điển Mỹ (USP 2021) quy định bảo quản rabeprazol bao bì kín, tránh ánh sáng, ẩm nhiệt độ cao [32] Bảng 3.11 Thành phần công thức dịch bao cách ly Thành phần Khối lượng (g) HPMC 2,0 Tá dược A 0,6 PEG 400 0,4 Talc 0,6 Dung môi 20 ml 3.6.1.1 Kết khảo sát ảnh hưởng dung môi pha dịch bao Thay đổi loại dung môi pha dịch bao công thức, đánh giá ảnh hưởng tới độ ổn định RBP viên nén Kết trình bày bảng 3.12 (hình ảnh xem phụ lục 8.1) Bảng 3.12 Kết khảo sát loại dung môi pha dịch bao Thành phần CT11 CT12 CT13 Đệm borat pH 9,0 EtOH 96% H2O (1 : 1) EtOH 96% DCM (1 : 1) Vàng Trắng Trắng Sự thay đổi màu sắc viên sau tuần điều kiện 30 oC, độ ẩm 75% Vàng cam Trắng Trắng Sự thay đổi màu sắc viên sau tuần điều kiện 30 oC, độ ẩm 75% Vàng đậm Vàng nhạt Vàng nhạt - 6,29 ± 0,12 5,15 ± 0,63 Dung môi Màu sắc viên sau bao Độ giảm hàm lượng (%) Nhận xét: Từ kết nhận thấy, loại dung môi pha dịch bao ảnh hưởng tới độ ổn định RBP viên Khi sử dụng đệm borat pH 9,0 pha dịch bao, viên chuyển màu vàng sau bao vàng đậm sau tuần bảo quản điều kiện 30 oC, độ ẩm 75% Với CT12 CT13, sau tuần, độ giảm hàm lượng RBP 6,29% 5,15% Do lựa chọn dung môi pha dịch bao hỗn hợp EtOH 96% DCM cho nghiên cứu 3.6.1.2 Kết khảo sát ảnh hưởng loại polyme Thay đổi loại polyme bao cách ly công thức, đánh giá ảnh hưởng tới độ ổn định RBP viên nén Kết trình bày bảng 3.13 (hình ảnh xem phụ lục 8.2) 36 Bảng 3.13 Kết khảo sát loại polyme Thành phần CT13 CT14 HPMC E6 HPMC E15 Màu sắc viên sau bao Trắng Trắng Sự thay đổi màu sắc viên sau tuần điều kiện 30 oC, độ ẩm 75% Trắng Trắng Sự thay đổi màu sắc viên sau tuần điều kiện 30 oC, độ ẩm 75% Vàng nhạt Trắng Độ giảm hàm lượng (%) 5,15 ± 0,63 2,38 ± 0,66 Polyme Nhận xét: Từ kết nhận thấy, loại polyme bao cách ly ảnh hưởng tới độ ổn định RBP viên Độ giảm hàm lượng RBP CT13 CT14 5,15% 2,38% Sử dụng HPMC E15 cho màng bao cách ly có khả bao vệ tốt so với HPMC E6 Do HPMC E15 lựa chọn cho khảo sát 3.6.1.3 Kết đánh giá vai trò màng bao cách ly Nghiên cứu độ ổn định viên nén có khơng có màng bao cách ly viên nhân RBP màng bao tan ruột điều kiện LHCT mục 2.3.4.10 Kết trình bày bảng 3.14 (hình ảnh xem phụ lục 8.3) Bảng 3.14 Đánh giá vai trò màng bao cách ly CT15 CT16 Độ dày màng bao cách ly 0% 2% Độ dày màng bao tan ruột 4% 2% Vàng nhạt Trắng Sự thay đổi màu sắc viên sau tuần điều kiện LHCT Vàng Trắng Sự thay đổi màu sắc viên sau tuần điều kiện LHCT Vàng đậm Trắng Màu sắc viên sau bao Nhận xét: Từ kết trên, nhận thấy thay đổi rõ rệt màu sắc viên khơng có màng bao cách ly Do đó, việc bao cách ly trước bao tan ruột cần thiết để tăng độ ổn định dược chất 3.6.2 Kết bao màng tan ruột cho viên nén rabeprazol Qua tài liệu tham khảo kết khảo sát sơ [6], [23], [31], lựa chọn màng bao cách ly với thành phần sau: 37 Bảng 3.15 Thành phần công thức dịch bao tan ruột Thành phần Khối lượng (g) Vai trò HPMCP 55 Polyme tan ruột 2,32 Titan dioxyd Chất cản quang 0,15 TEC Chất hóa dẻo 0,12 Talc Chất chống dính 0,59 Nước cất Dung môi 3,89 Ethanol 96% Dung môi 20,66 ❖ Đánh giá ảnh hưởng độ dày màng bao đến khả kháng acid khả GPDC viên Pha chế dịch bao bao viên theo thông số mục 2.3.3.3, lấy viên với độ dày màng bao khác Xác định độ dày màng bao thử khả kháng acid với độ dày màng bao khác theo mục 2.3.4.5 mục 2.3.4.8 Kết trình bày bảng 3.16 Bảng 3.16 Độ dày màng bao %GPDC môi trường pH 1,2 Độ dày màng bao %GPDC môi trường acid HCl 0,1 N CT17 CT18 CT19 CT20 12% 13% 14% 15% 10,78% ± 0,36% 8,44% ± 5,91% ± 3,15% ± 0,15% 0,08% 0,89% Tiếp tục tiến hành thử hòa công thức môi trường đệm phosphat pH 7,4 theo mục 2.3.4.9 Kết trình bày bảng 3.17 Bảng 3.17 Kết thử hịa tan mơi trường pH 7,4 Thời gian (phút) CT17 CT18 CT19 CT20 Pariet 0,00 0,0 0,00 0,00 0,00 10 3,05 3,15 2,64 1,5 3,09 20 33,16 33,51 26,27 26,13 31,97 30 61,26 65,17 66,73 68,09 79,92 45 77,52 78,20 78,73 79,55 85,15 f2 52,1 56,6 57,4 59,3 Biểu diễn kết bảng 3.17 đồ thị, thu hình 3.10 38 %RBP giải phóng 100 75 CT17 CT18 50 CT19 25 CT20 Pariet 0 15 30 45 Thời gian (phút) Hình 3.10 Đồ thị biểu diễn %RBP giải phóng môi trường pH 7,4 Nhận xét: Độ dày màng bao tăng %RBP giải phóng sau môi trường acid HCl 0,1 N thấp, chứng tỏ độ dày màng tỷ lệ thuận với khả kháng acid Với độ dày màng bao 15% %RBP giải phóng thấp (3,15 ± 0,89%), viên đối chiếu 4,16 ± 0,41% Bên cạnh đó, dựa vào đồ thị hòa tan giá trị f2 cho thấy, CT20 cho đồ thị giải phóng giống với viên đối chiếu Tuy nhiên %RBP giải phóng có xu hướng chậm hơn, sử dụng tá dược rã L – HPC có chất celulose, rã theo chế trương nở, nên cần thời gian thấm ướt trương nở Do lựa chọn CT20 tiếp tục khảo sát tỷ lệ tá dược rã 3.7 Kết khảo sát tỷ lệ tá dược rã tới độ hòa tan viên nén rabeprazol bao tan ruột Thay đổi tỷ lệ L – HPC công thức, đánh giá ảnh hưởng tỷ lệ tới khả kháng acid độ hịa tan mơi trường pH 7,4 viên nén RBP bao tan ruột Kết trình bày bảng 3.18 hình 3.11 Bảng 3.18 Ảnh hưởng tỷ lệ tá dược rã đến độ hòa tan viên nén RBP bao tan ruột Công thức CT20 CT21 10,0 15,0 3,15 4,23 %RBP giải phóng mơi trường đệm phosphat pH 7,4 sau 45 phút 79,55 87,29 f2 59,3 84,3 L – HPC (% kl/kl) %RBP giải phóng mơi trường HCl sau 39 %RBP giải phóng 100 75 CT20 50 CT21 25 Pariet 0 15 30 45 Thời gian (phút) Hình 3.11 Ảnh hưởng tỷ lệ tá dược rã tới %RBP giải phóng mơi trường pH 7,4 Nhận xét: Từ kết trên, nhận thấy tăng tỷ lệ tá dược rã độ hịa tan môi trường pH 7,4 tăng CT21 với 15% tỷ lệ tá dược rã có độ hịa tan tương tự viên đối chiếu với f2 = 84,3 3.8 Kết theo dõi sơ độ ổn định viên điều kiện lão hóa cấp tốc Tiến hành đánh giá độ ổn định CT21 điều kiện LHCT (40 oC, độ ẩm 75%) theo mục 2.3.4.10 Kết trình bày bảng 3.19 (hình ảnh xem phụ lục 6.4) Bảng 3.19 Kết theo dõi độ ổn định CT21 điều kiện LHCT sau tuần Chỉ tiêu Hình thức Hàm lượng dược chất (%) %RBP giải phóng mơi trường HCl sau %RBP giải phóng mơi trường đệm phosphat pH 7,4 sau 45 phút Trước LHCT Sau LHCT Viên màu trắng Viên màu trắng 98,67 ± 0,10 97,22 ± 0,46 4,61 ± 0,39 5,10 ± 0,91 87,29 ± 0,93 85,07 ± 3,16 Nhận xét: Từ kết trên, nhận thấy sau tuần bảo quản điều kiện LHCT hàm lượng RBP giảm 1,45%, %RBP giải phóng mơi trường HCl sau 5,10% (< 10%) độ hòa tan môi trường đệm phosphat pH 7,4 đạt 85,07% 40 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận Do thời gian thực đề tài có hạn nến kết thực nghiệm thu nghiên cứu bước đầu Trong trình thực hiện, đề tài đạt kết sau: Bước đầu đánh giá độ ổn định động học phân hủy rabeprazol Đã xác định động học phân hủy rabeprazol môi trường pH 6,8, pH 7,4 pH 9,0 Đã xác định ảnh hưởng số tá dược viên nén đến độ ổn định rabeprazol Đã xây dựng công thức phương pháp bào chế viên nén rabeprazol bao tan ruột quy mơ phịng thí nghiệm Cơng thức viên gồm: Viên nhân Rabeprazol natri hydrat 20,5 mg Tá dược A 60,0 mg Manitol L – HPC PVP K30 Ethanol 96% DCM 38,9 mg 21,7 mg 2,9 mg 14,5 mg 14,5 mg Magnesi stearat Màng bao cách ly HPMC E15 Tá dược A PEG 400 Talc DCM Ethanol 96% mg Màng bao tan ruột HPMCP 55 15,77 mg Titan dioxyd 1,03 mg TEC 0,81 mg Talc 4,05 mg Nước 26,45 mg Ethanol 96% 140,46 mg 1,61 mg 0,48 mg 0,32 mg 0,48 mg 16,11 mg 16,11 mg Viên bào chế tương đương độ hòa tan với viên Pariet 20 Đã theo dõi độ ổn định viên nén chứa rabeprazol bao tan ruột điều kiện lão hóa cấp tốc tháng có hàm lượng, độ hòa tan đạt tiêu chuẩn IP 2010 Đề xuất Tiếp tục nghiên cứu độ ổn định viên nén chứa rabeprazol bao tan ruột, tính tuổi thọ thuốc Nâng cấp lên quy mô pilot 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Bộ môn Bào chế - Trường đại học Dược Hà Nội (2021), Bào chế sinh dược học, Nhà xuất Y học Bộ môn Bào chế - Trường Đại học Dược Hà Nội (2005), Một số chuyên đề bào chế đại, Nhà xuất Y học Bộ mơn Nội tiêu hóa - Học viện Qn y (2007), Bệnh học nội tiêu hóa, Nhà xuất Y học Bộ mơn Vật lý Hóa lý - Trường Đại học Dược Hà Nội (2014), Hóa lý dược, Nhà xuất Y học Bộ Y tế (2018), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất Y học, tr.1228-1230 Lê Tuấn Tú, Huỳnh Văn Hóa (2014), "Nghiên cứu cơng thức quy trình bào chế viên bao tan ruột rabeprazol natri 20 mg", Y học thành phố Hồ Chí Minh, tập 18, tr 1-6 Tiếng Anh Asean guideline on stability study of drug product 2013 British Pharmacopoeia Commision (2020), "Rabeprazole Sodium", British Pharmacopoeia Carswell Christopher I, Goa Karen L (2001), "Rabeprazole", Drugs, 61(15), pp 2327-2356 10 Chourasia MK, Jain SK (2003), "Pharmaceutical approaches to colon targeted drug delivery systems", J Pharm Pharm Sci, 6(1), pp 33-66 11 El-Gindy Alaa, El-Yazby Fawzy, et al (2003), "Spectrophotometric and chromatographic determination of rabeprazole in presence of its degradation products", Journal of pharmaceutical and biomedical analysis, 31(2), pp 229242 Garcia Cassia V, Paim Clesio S, et al (2006), "Development and validation of a dissolution test for rabeprazole sodium in coated tablets", Journal of pharmaceutical and biomedical analysis, 41(3), pp 833-837 12 13 14 15 Goud Ramya, Sneha S, et al (2018), "Stability studies of pharmaceutical products", World J Pharm Res, 8, pp 479-492 Gupta A., et al (2020), "Formulation and Evaluation of Rabeprazole Sodium Delayed Release Tablets", American Journal of PharmTech Research, pp 114127 Indian Pharmacopoeia Commision (2010), "Rabeprazole Sodium", Indian Pharmacopoeia 16 Jagannath M, Shyale Somashekar (2012), "Development and evaluation of novel compression coated tablets of levofloxacin and rabeprazole used in the treatment of peptic ulcer disease", International Research Journal of Pharmaceutical and Applied Sciences, 2(5), pp 109-116 17 Karen Baxter (2010), "Stockley's Drug Interactions - 9th ed", Pharmaceutical 18 Press Lee S H., Kim J E (2021), "Quality by Design Applied Development of Immediate-Release Rabeprazole Sodium Dry-Coated Tablet", Pharmaceutics, 13(2) 19 Liu Fang, Basit Abdul W (2010), "A paradigm shift in enteric coating: achieving rapid release in the proximal small intestine of man", Journal of controlled 20 21 22 release, 147(2), pp 242-245 Liu Jiping (2001), Applications of celulose acetate phthalate aqueous dispersion (Aquacoat CPD) for enteric coating, The University of Texas at Austin Missaghi S., Young C., et al (2010), "Delayed release film coating applications on oral solid dosage forms of proton pump inhibitors: case studies", Drug Dev Ind Pharm, 36(2), pp 180-189 Missaghi Shahrzad (2006), Formulation design and fabrication of acid-labile compounds employing enteric coating technique using omeprazole as a model drug, Temple University 23 Rama B, Shalem RT, et al (2014), "Formulation development and evaluation of enteric coated tablets of rabeprazole sodium", J Pharm Biol Sci, 9, pp 14-20 24 Reddy M Kalyan Obula, Bodepudi Chiranjeevi, et al (2011), "Method development and validation of rabeprazole in bulk and tablet dosage form by RPHPLC method", International Journal of ChemTech Research, 3(3), pp 15801588 Ren S., Park M J., et al (2008), "Effect of pharmaceutical excipients on aqueous stability of rabeprazole sodium", Int J Pharm, 350(1-2), pp 197-204 Ren Shan, Tran Thao Truong-Dinh, et al (2010), "Investigation of degradation 25 26 27 28 mechanism of Rabeprazole with solid state pharmaceutical excipients", Journal of Pharmaceutical Investigation, 40(6), pp 367-372 Rhee Yun-Seok, Park Chun-Woong, et al (2008), "Application of instrumental evaluation of color for the pre-formulation and formulation of rabeprazole", International journal of Pharmaceutics, 350(1-2), pp 122-129 Richardson Paul, Hawkey Christopher J, et al (1998), "Proton pump inhibitors", Drugs, 56(3), pp 307-335 29 Scriba Gerhard KE, Anthony C Moffat, M David Osselton, Brian Winddop and Jo Watts (Eds.): Clarke’s Analysis of Drugs and Poison 2011, Springer 30 Senthilkumar K, Muthukumaran M, et al (2012), "Formulation and evaluation of rabeprazole sodium enteric coated pellets", Ratio, 40 31 SG Babu, Kumar VD, et al (2014), "Development and in vitro evaluation of delayed released tablets of rabeprazole sodium", Int J Pharm Res Biomed Anal, 3(3), pp 11-21 32 The United States Pharmacopoeia Convention (2021), "Rabeprazole sodium", The United States Pharmacopoeia 33 Williams, Pounder (1999), "Review article: the pharmacology of rabeprazole", Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 13(s3), pp 3-10 34 U.S Food and Drug Administration Wed site, Dissolution Methods Database, https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/dissolution/dsp_SearchResults.cfm truy cập 30/04/2022 PHỤ LỤC Phụ lục Kết thẩm định phương pháp định lượng viên nén RBP bao tan ruột PL1.1 Độ đặc hiệu Sắc ký đồ dung dịch mẫu chuẩn chứa RBP: Sắc ký đồ dung dịch mẫu trắng: Sắc ký đồ dung dịch mẫu thử chứa RBP: PL1.2 Độ C lý thuyết C tìm thấy Độ TB (%) (µg/ml) (µg/ml) (%) 32,96 33,47 101,5 32,80 32,92 100,4 34,24 34,80 101,6 41,20 41,76 101,4 41,00 40,90 99,7 42,80 42,84 100,1 49,44 49,41 99,9 49,20 48,84 99,3 51,36 51,61 100,5 80% 100% 120% RSD SD (%) 101,2 0,71 0,70 100,4 0,85 0,85 99,9 0,62 0,62 PL1.3 Độ xác ngày khác ngày Ngày Nồng độ STT Ngày Nồng độ % Dược chất (µg/ml) (µg/ml) % Dược chất 43,62 108,0 42,42 105,1 42,86 106,2 42,63 104,9 42,82 105,9 43,09 106,7 43,00 106,5 43,02 106,5 42,90 105,6 43,13 106,8 43,41 107,5 42,83 106,0 TB (%) 106,5 106,4 SD 0,99 0,45 RSD (%) 0,92 0,42 Diện tích pic (mAU.s) Phụ lục 2: Mối quan hệ diện tích pic nồng độ RBP môi trường đệm phosphat pH 6,8 600 y = 21,893x + 3,7261 R² = 0,9999 400 200 0 10 15 Nồng độ (µg/ml) 20 25 Phụ lục 3: Sơ đồ quy trình bào chế viên nén RBP bao tan ruột Nguyên liệu Rây 0,25 mm Rây Cân RBP, Rây 0,5 mm Tá dược A Trộn bột mẹ Trộn bột kép Tá dược dính Nhào ẩm Xát hạt Sấy cốm Máy sấy Sửa hạt Độ ẩm – 4% L – HPC Trộn sơ Magnesi stearat Rây 0,18 mm Trộn hoàn tất Dịch bao cách ly Dập viên Máy dập viên Bao cách ly Máy bao phim Bao tan ruột Máy bao phim Dịch bao tan ruột Viên bao Phụ lục 4: Kết khảo sát loại tá dược độn t = ngày t = ngày t = 14 ngày Phụ lục 5: Kết khảo sát loại tá dược rã t = ngày Phụ lục 6: Kết khảo sát loại tá dược kiềm t = ngày t = ngày t = ngày t = 10 ngày Phụ lục 7: Kết khảo sát loại tá dược dính loại dung mơi pha tá dược dính t = tuần Phụ lục 8: Một số hình ảnh khác a b c a b t=0 a c b t = tuần c t = tuần PL8.1 Ảnh hưởng dung môi pha dịch bao cách ly (a) Đệm borat pH 9,0; (b) Ethanol 96% - Nước; (c) Ethanol 96% - DCM a a b b t = tuần t = tuần PL8.2 Ảnh hưởng polyme bao cách ly (a) HPMC E6; (b) HPMC E15 a b t=0 c a b c a b c t = tuần t = tuần PL8.3 Vai trò màng bao cách ly (a) Viên nhân; (b) Viên có màng bao cách ly; (c) Viên khơng có màng bao cách ly t=0 t = tuần PL8.4 Theo dõi độ ổn định viên RBP điều kiện LHCT Phụ lục 9: Phiếu kiểm nghiệm rabeprazol natri hydrat ... TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI –––––––––– TRẦN THU HUYỀN Mã sinh viên: 1701280 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN RABEPRAZOL 20 MG BAO TAN TRONG RUỘT KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn:... 26,45 mg Ethanol 96% 140,46 mg 1,61 mg 0,48 mg 0,32 mg 0,48 mg 16,11 mg 16,11 mg Viên bào chế tương đương độ hòa tan với viên Pariet 20 Đã theo dõi độ ổn định viên nén chứa rabeprazol bao tan ruột. .. pháp bào chế viên nén bao tan ruột 2.3.3.1 Phương pháp bào chế viên nhân Viên nén RBP bào chế theo phương pháp tạo hạt ướt, dựa sở nghiên cứu ảnh hưởng thành phần công thức gồm: tá dược độn, tá dược