Phạm thị trang nghiên cứu bào chế viên nén cholin fenofibrat bao tan trong ruột khóa luận tốt nghiệp dược sĩ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI PHẠM THỊ TRANG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN CHOLIN FENOFIBRAT BAO TAN TRONG RUỘT KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2023 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI PHẠM THỊ TRANG Mã sinh viên: 1801722 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN CHOLIN FENOFIBRAT BAO TAN TRONG RUỘT KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Trần Ngọc Bảo Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dược Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc Gia HÀ NỘI – 2023 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, em xin phép bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc gửi lời cảm ơn chân thành đến thầy TS Trần Ngọc Bảo thầy GS.TS Nguyễn Ngọc Chiến, thầy đồng hành em từ ngày đầu vượt qua bao khó khăn, thầy tận tình hướng dẫn, bảo, truyền đạt kiến thức quý báu tạo điều kiện tốt cho em hoàn thành khóa luận Em xin chân thành cảm ơn mơn Kỹ thuật Hóa dược Chiết xuất đặc biệt thầy TS Nguyễn Văn Giang cung cấp nguyên liệu để em thực khóa luận Em xin chân thành cảm ơn thầy cô, anh chị cán bộ, kỹ thuật viên Viện công nghệ Dược phẩm, môn Bào chế Công nghiệp, môn Hóa lý, chị khóa trên, em đặc biệt bạn ln gắn bó, chia sẻ, giúp đỡ em trình học tập nghiên cứu Em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới Ban giám hiệu, phịng ban, mơn trường toàn thể cán bộ, giảng viên Trường Đại học Dược Hà Nội, ngơi trường em gắn bó suốt năm qua Cuối cùng, em xin dành biết ơn sâu sắc tới gia đình em, nơi ln u thương, ủng hộ để em có ngày hôm Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày tháng năm 2023 Sinh viên Phạm Thị Trang MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ DANH MỤC CÁC BẢNG ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan Cholin fenofibrat 1.1.1 Cấu tạo Cholin fenofibrat 1.1.2 Tính chất vật lý 1.1.3 Dược động học 1.1.4 Tác dụng dược lý chế hoạt động 1.1.5 Chỉ định, cách dùng, tác dụng không mong muốn 1.1.6 Một số chế phẩm thị trường .4 1.1.7 Một số nghiên cứu cholin fenofibrat 1.2 Tổng quan viên nén chứa hệ đa tiểu phân (TMUPS) 1.2.1 Khái niệm, ưu nhược điểm 1.2.2 Phương pháp bào chế viên nén chứa hệ đa tiểu phân 1.2.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến thiết kế TMUPS 1.3 Viên nén bao tan ruột 11 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .12 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị 12 2.1.1 Nguyên vật liệu 12 2.1.2 Thiết bị 13 2.2 Nội dung nghiên cứu 13 2.3 Phương pháp nghiên cứu .14 2.3.1 Sơ đánh giá độ định CF 14 2.3.2 Bào chế pellet kiểm soát giải phóng 14 2.3.3 Xây dựng công thức viên nén chứa pellet kiểm sốt giải phóng 17 2.3.4 Khảo sát màng bao tan ruột cho viên nén .19 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ BÀN LUẬN 23 3.1 Kết thẩm định phương pháp định lượng Cholin fenofibrat phương pháp đo quang 23 3.2 Kết đánh giá sơ độ ổn định CF 23 3.3 Kết khảo sát pellet kiểm soát giải phóng 24 3.3.1 Kết khảo sát pellet kiểm sốt giải phóng theo hệ cốt 24 3.3.2 Kết khảo sát pellet kiểm sốt giải phóng theo hệ màng bao 25 3.3.3 Đánh giá đề xuất số tiêu chất lượng cho pellet .29 3.4 Kết khảo sát viên nén CF chứa pellet kiểm soát giải phóng 29 3.4.1 Kết khảo sát sơ viên nén chứa pellet 29 3.4.2 Kết khảo sát ảnh hưởng tá dược trộn 31 3.4.3 Đánh giá đề xuất số tiêu chất lượng cho viên nén đa tiểu phân… 35 3.5 Kết khảo sát màng bao tan ruột .37 3.5.1 Kết đánh giá KTTP 37 3.5.2 Kết khảo sát màng bao tan ruột 37 3.5.3 Đánh giá đề xuất số tiêu chất lượng cho viên nén bao tan .39 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu Nghĩa đầy đủ (tên Tiếng Anh) ACS Alcol cetostearylic CaHPO4 Dicalci phosphat CF Cholin fenofibrat CT Công thức DĐVN V Dược điển Việt Nam V EC Ethylcellulose GMS Glyceryl monostearat GPKD Giải phóng kéo dài HPMC Hydroxypropyl methyl cellulose KL Khối lượng KHV Kính hiển vi KSGP Kiểm sốt giải phóng KTTP Kích thước tiểu phân MCC Cellulose vi tinh thể MUDF PDI Dạng bào chế đa tiểu phân (Multiple-unit dosage form) Chỉ số phân tán PEG (Polydispersity index) Polyethylene glycol TEC Triethyl citrate TMUPS Viên nén chứa hệ đa tiểu phân (Tablet of multi unit pellet system) SD Độ lệch chuẩn DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ Hình 1.1 Công thức cấu tạo Cholin fenofibrat Hình 1.2: Các yếu tố ảnh hưởng đến thiết kế TMUPS .7 Hình 3.1: Đồ thị biểu diễn mật độ quang nồng độ dung dịch CF 23 Hình 3.2: Kết đánh giá sơ độ ổn định CF 23 Hình 3.3 : Đồ thị hịa tan pellet P1, P2, P3, P4, P5 pH 6,8 24 Hình 3.4: Đồ thị hịa tan pellet P6.1, P6.2, P7.1, P7.2, P7.3 đánh giá ảnh hưởng độ dày màng bao EC pH 6,8 .25 Hình 3.5: Đồ thị hịa tan pellet “ủ” pellet “không ủ” pH 6,8 .27 Hình 3.6: Đồ thị hịa tan pellet P8.1, P8.2, P8.3, P8.4, P8.5 đánh giá ảnh hưởng độ dày màng bao Eudragit NM 30D pH 6,8 28 Hình 3.7: Hình ảnh SEM bề mặt cắt ngang pellet sau bao a) màng bao EC b) màng bao Eudragit NM 30D 29 Hình 3.8: Đồ thị thử hịa tan môi trường đệm phosphat pH 6,8 viên nén chứa pellet P7.3 30 Hình 3.9: Đồ thị thử hịa tan mơi trường đệm phosphat pH 6,8 viên nén chứa pellet P8.4 30 Hình 3.10: Đồ thị đánh giá lực gây vỡ viên viên nén F1, F2, F3 lực dập khác 32 Hình 3.11: Đồ thị hịa tan pellet P8.4, viên nén F1, F2, F3 pH 6,8 32 Hình 3.12: Đồ thị đánh giá lực gây vỡ viên viên nén F2, F4, F5, F6 lực dập khác 34 Hình 3.13: Đồ thị hịa tan pellet P8.4, viên nén F2, F4, F5, F6 pH 6,8 34 Hình 3.14: Hình ảnh bề mặt cắt ngang viên nén chứa pellet bao EC pellet bao EC sau dập viên soi KHV 36 Hình 3.15: Hình ảnh bề mặt cắt ngang viên nén chứa pellet bao Eudragit NM 30D pellet bao Eudragit NM 30D sau dập viên soi KHV .36 Hình 3.16 : Hình ảnh SEM bề mặt cắt ngang viên nén chứa pellet bao EC 36 Hình 3.17: Hình ảnh SEM bề mặt cắt ngang viên nén chứa pellet bao Eudragit NM 30D 36 Hình 3.18: Đồ thị hịa tan giai đoạn viên nén bao E10, G10, A10 (2 đầu mơi trường HCl 0,1N sau chuyển sang mơi trường đệm pH 6,8) 38 Hình 3.19: Đồ thị hòa tan giai đoạn viên nén bao E15, G15, A15 (2 đầu môi trường HCl 0,1N sau chuyển sang mơi trường đệm pH 6,8) 38 DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1: Một số chế phẩm thị trường .4 Bảng 2.1: Nguyên vật liệu dùng nghiên cứu 12 Bảng 2.2: Thiết bị dùng nghiên cứu .13 Bảng 2.3: Thành phần dự kiến pellet CF kiểm sốt giải phóng theo hệ cốt 14 Bảng 2.4: Công thức màng bao EC/ethanol 15 Bảng 2.5: Thành phần màng bao Eudragit NM 30D .16 Bảng 2.6: Cơng thức tá dược trộn ngồi sử dụng 18 Bảng 3.1: Cơng thức pellet khảo sát loại tá dược kiểm sốt giải phóng theo hệ cốt 24 Bảng 3.2: Đánh giá bề dày màng bao EC tính theo chênh lệch khối lượng trước sau bao 25 Bảng 3.3: Đánh giá bề dày màng bao EC dựa vào kết định lượng trước sau bao 25 Bảng 3.4: Công thức màng bao Eudragit NM 30D .27 Bảng 3.5: Đánh giá bề dày màng bao Eudragit NM 30D dựa vào kết định lượng trước sau bao .27 Bảng 3.6: Kết đánh giá đề xuất số tiêu chất lượng cho pellet tốt 29 Bảng 3.7: Công thức khảo sát sơ viên nén chứa pellet 30 Bảng 3.8: Kết thử độ cứng độ rã khảo sát sơ viên nén chứa pellet 30 Bảng 3.9: Công thức viên nén CF chứa pellet KSGP 31 Bảng 3.10: Công thức tá dược trộn viên nén F1, F2, F3 chứa pellet CF GPKD (mẻ 20 viên) 32 Bảng 3.11: Kết thử độ rã viên nén F1, F2, F3 lực dập khác .32 Bảng 3.12: Công thức tá dược trộn viên nén F4, F5, F6 chứa pellet CF GPKD (mẻ 20 viên) 33 Bảng 3.13: Kết thử độ rã viên nén F2, F4, F5, F6 lực dập khác 34 Bảng 3.14: Kết đánh giá đề xuất số tiêu chất lượng công thức viên nén tốt .35 Bảng 3.15: Đánh giá KTTP PDI hệ nano màng bao 37 Bảng 3.16: Kết thử độ rã, độ hòa tan viên nén F4 bao tan ruột với độ dày màng bao thay đổi 37 Bảng 3.17: Kết đánh giá đề xuất số tiêu chất lượng mẫu công thức tốt 40 Bảng 4.1: Công thức viên nén tốt chứa pellet KSGP 41 Bảng 4.2: CT màng bao tan ruột tốt 41 ĐẶT VẤN ĐỀ Các fibrat đóng vai trị quan trọng điều trị tăng lipid máu ba thập kỷ Fenofibrat, tiền thuốc acid fenofibric [9] Khi dùng đường uống, fenofibrat có sinh khả dụng thấp ổn định có độ hịa tan tốc độ hòa tan chậm [24], fenofibrat thường dùng với hàm lượng cao Cải thiện độ tan tốc độ hòa tan fenofibrat cách tiếp cận việc nâng cao hiệu điều trị thuốc Theo hướng phát triển đó, cholin fenofibrat (biệt dược Trilipix, Abbott) đời đưa vào điều trị năm 2008 So với fenofibrat, độ tan CF tốt hơn, CF hấp thu tốt qua đường uống sinh khả dụng đường uống cao 93,4% [43] CF tiền thuốc, sau vào thể chuyển hóa thành acid fenofibric có hoạt tính Qua tham khảo tài liệu, để đảm bảo cấu trúc hóa học tác dụng, CF cần bảo vệ khỏi acid dịch vị dày Ngồi ra, CF dùng đường uống xảy phản ứng bất lợi nghiêm trọng nhiễm độc gan, sỏi đường mật, phản ứng mẫn Vì lý trên, CF bào chế dạng bao tan ruột kết hợp giải phóng kéo dài (GPKD) để bảo vệ dược chất hạn chế phản ứng bất lợi xảy Viên nén bao tan ruột chứa đơn vị có nguy dồn liều, dược chất phân hủy mạnh thủng màng dược chất không trải đường tiêu hóa, viên nén chứa hệ đa tiểu phân (TMUPS) khắc phục nhược điểm Tại Việt Nam, chưa có nghiên cứu dạng bào chế CF đặc biệt dạng viên TMUPS Vì vậy, chúng tơi tiến hành thực đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén Cholin fenofibrat bao tan ruột” với mục tiêu: Bào chế pellet CF giải phóng kéo dài Bào chế viên nén chứa pellet CF giải phóng kéo dài Bước đầu xây dựng công thức màng bao tan ruột cho viên nén nghiên cứu 1.1 CHƯƠNG TỔNG QUAN Tổng quan Cholin fenofibrat 1.1.1 Cấu tạo Cholin fenofibrat Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo Cholin fenofibrat - Công thức phân tử: C22H28ClNO5 - Khối lượng mol phân tử: 421,91 đvC Tên khoa học: 2-hydroxy-N, N, N-trimethylethanaminium 2-(4-(4-clorobenzoyl) phenoxy)- methylpropanoat - CF muối acid fenofibric 1.1.2 Tính chất vật lý - Cảm quan: bột màu trắng đến vàng, ổn định điều kiện bình thường [4] - Độ tan: + Tan tốt nước [4] + Ethanol: 33,33 mg/ml + DMSO: 20 mg/ml [27] 1.1.3 Dược động học Hấp thu: CF muối acid fenofibric, hấp thu tốt qua đường tiêu hóa Thuốc nhanh chóng phân ly thành acid fenofibric dạng có hoạt tính Sau dùng liều, nồng độ đỉnh acid fenofibric đạt vòng 4-5 [4], [43] Sinh khả dụng tuyệt đối CF khoảng 93,4% [43] Phân bố: Liên kết protein huyết tương khoảng 99% người bình thường người có tình trạng rối loạn lipid máu [4] Chuyển hóa: Acid fenofibric chủ yếu liên hợp với acid glucoronic gan, sau tiết qua nước tiểu Một lượng nhỏ acid fenofibric bị khử gốc carbonyl thành chất chuyển hóa benzhydrol, liên hợp với acid glucoronic tiết qua nước tiểu [4] Thải trừ: Acid fenofibric tiết chủ yếu qua thận dạng tự liên hợp với acid glucuronic Với người bình thường, thời gian bán thải khoảng 20 giờ, cho phép dùng dạng giải phóng kéo dài lần/ngày Với người suy giảm chức thận cần xem xét hiệu chỉnh liều dùng [4] A, ion hóa chuỗi cao phân tử natri alginat sau hịa tan chúng dẫn đến vỡ màng bao, dẫn đến viên nén rã mơi trường đệm phosphat Khơng có khác biệt độ rã CT E, G thời gian độ rã CT E, G dài CT A Kết thử hịa tan mơi trường HCl 0,1N, thấy có khác biệt hàm lượng CF giải phóng CT A> E> G CT G (2,31%) kiểm sốt tốt giải phóng mơi trường HCl Khi thử hịa tan giai đoạn, hàm lượng CF giải phóng CT A> E> G Tại thời điểm cuối CT màng bao giải phóng 80% ➢ Bề dày màng 15% Khi thử độ rã viên môi trường HCl 0,1N môi trường đệm phosphat công thức đạt tiêu chuẩn độ rã Kết thử độ hịa tan mơi trường HCl 0,1N CT màng bao giải phóng 10% Khi thử độ hòa tan giai đoạn, sau đưa vào môi trường đệm hàm lượng CF giải phóng CT A (21,23%), CT E (6,9%), CT G (4,4%), thời điểm cuối CT giải phóng 80% Kết luận: Sau khảo sát CT màng bao tan phía trên, thấy rằng: Đối với bề dày 5%, CT không đạt tiêu chuẩn độ rã độ hòa tan môi trường HCl 0,1N Đối với bề dày 10%, CT đạt tiêu chuẩn độ rã CT E, G đạt tiêu chuẩn độ hòa tan môi trường HCl 0,1N chuyển sang môi trường đệm đạt tốc độ giải phóng mong muốn CT A khơng đạt tiêu chuẩn độ hịa tan môi trường HCl 0,1N Đối với bề dày 15%, CT đạt tiêu chuẩn độ rã độ hịa tan mơi trường HCl 0,1N Khi chuyển sang môi trường đệm CT E, G khơng đạt tốc độ giải phóng mong muốn, CT A đạt tốc độ giải phóng mong muốn Tuy nhiên nên chọn CT G 10% mơi trường acid CT G 10% giải phóng mơi trường đệm đạt tốc độ giải phóng mong muốn So với CT E 10%, trình bao CT G tắc súng So với CT A 15% thời gian bao CT G 10% ngắn nhiều hình thức viên nén sau bao đẹp 3.5.3 Đánh giá đề xuất số tiêu chất lượng cho viên nén bao tan Đánh giá đề xuất số tiêu chất lượng công thức viên nén bao tan tối ưu theo phương pháp mô tả mục 2.3.4.4 Kết trình bày bảng sau: 39 Bảng 3.17: Kết đánh giá đề xuất số tiêu chất lượng mẫu công thức tốt STT Chỉ tiêu Đề xuất Kết (n=3) Cảm quan Bề mặt viên sau bao nhẵn, mịn Bề mặt viên sau bao nhẵn, mịn HCl 0,1 N Không rã Không rã pH 6,8 ≤ 60 phút 37 phút 08 ± 26,87 giây HCl 0,1 N ≤ 10% 2,31 ± 0,95 % ≤ 20% 11,91 ± 2,04% ≥ 80% 88,1 ± 1,57% Độ rã Độ hòa tan pH 6,8 40 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT Kết luận: Sau trình nghiên cứu đề tài đạt mục tiêu đề ra: ➢ Đã sơ đánh giá độ ổn định CF môi trường: môi trường HCl 0,1 N CF không bền xuất tủa trắng, CF bền môi trường đệm pH 4,5, pH 6,8, pH 7,4 nước tinh khiết ➢ Đã bào chế pellet CF (CF 60 g, Lactose g, Avicel PH 101 30 g, Talc g) GPKD bao: Bao lót EC/ethanol 5%- bao KSGP Eudragit NM 30D 25% Kết thử hòa tan sau giải phóng 16,48%, sau giải phóng 87,4% ➢ Đã bào chế viên nén CF chứa pellet GPKD: sau giải phóng 12,32% sau giải phóng 91,74% Bảng 4.1: Cơng thức viên nén tốt chứa pellet KSGP Thành phần Tỉ lệ Pellet P8.4 135 mg Avicel PH 102 36 mg Dicalci phosphat mg Natri croscarmellose 18 mg PEG 4000 27 mg Mg stearat: Talc 2,25 mg Pellet CT tá dược trộn Tá dược trơn ➢ Đã xây dựng công thức màng bao tan ruột cho viên nén CF chứa pellet GPKD: Màng bao G dày 10%, sau mơi trường HCl 0,1 N giải phóng 2,31% Trong mơi trường pH 6,8: giải phóng 11,91%, giải phóng 88,10 % Bảng 4.2: CT màng bao tan ruột tốt Thành phần KL/thể tích Eudragit L30 D55 10,4 g TEC 0,32 g Talc 0,78 g GMS 0,78 g Tween 80 0,164 g Nước tinh khiết 40 ml Đề xuất: ➢ Đánh giá tương đương độ hòa tan với chế phẩm đối chiếu ➢ Tiếp tục nghiên cứu, cải tiến nâng cấp quy mô 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt Bộ môn Bào Chế (2021), Bào chế sinh dược học 2, Trường đại học Dược Hà Nội, Trường Đại học Dược Hà Nội, pp Bộ môn Bào Chế (2005), Một số chuyên đề bào chế đại, Nhà xuất Y học, Trường Đại học Dược Hà Nội, pp Tài liệu tiếng Anh Abbaspour MR, Sadeghi F, et al (2008), "Design and study of ibuprofen disintegrating sustained-release tablets comprising coated pellets", European Journal of Pharmaceutics Biopharmaceutics, 68(3), pp 747-759 Abbott Laboratories (2021), "Product Monograph, Trilipix", Retrieved, from https://www.rxabbvie.com/pdf/trilipix_pi.pdf?fbclid=IwAR37BB7TyatQer18E 6Vk5JPLZj99jncK2Q3f73rGQMOmcKDoOLYmgEuBvMk Aleksovski Aleksandar, Dreu Rok, et al (2015), "Mini-tablets: a contemporary system for oral drug delivery in targeted patient groups", Expert opinion on drug delivery, 12(1), pp 65-84 Aulton ME, Dyer AM, et al (1994), "The strength and compaction of millispheres: The design of a controlled-release drug delivery system for ibuprofen in the form of a tablet comprising compacted polymer-coated millispheres", Drug development industrial pharmacy, 20(20), pp 3069-3104 Aulton Michael E, Taylor Kevin (2013), Aulton's pharmaceutics: the design and manufacture of medicines, Elsevier Health Sciences, pp Bodmeier Roland (1997), "Tableting of coated pellets", European journal of pharmaceutics biopharmaceutics 43(1), pp 1-8 Brown W Virgil (1988), "Focus on fenofibrate", Hospital Practice, 23(sup1), pp 31-40 10 ChemicalBook (2023), "POLY(METHYL ACRYLATE)", Retrieved, from https://www.chemicalbook.com/ChemicalProductProperty_EN_CB8195335.ht m?fbclid=IwAR38vkqLMwMtOrzsuC_8ofianSlc8kvLmR8z92pjDQfcPmoG7H HhdHqXd5A 11 Chen Tongkai, Li Jian, et al (2017), "Tablets of multi-unit pellet system for controlled drug delivery", Journal of Controlled Release, 262, pp 222-231 12 Choudhary Nilesh, Avari Jasmine (2013), "Tableting of coated pellets", Int J PharmTech Res, 5, pp 1355-1359 13 Dashevsky A, Kolter K, et al (2004), "Compression of pellets coated with various aqueous polymer dispersions", International journal of pharmaceutics, 279(1-2), pp 19-26 14 Dreu Rok, Ilić Ilija, et al (2011), "Development of a multiple-unit tablet containing enteric-coated pellets", Pharmaceutical Development Technology, 16(2), pp 118-126 15 Drugbank (2021), "Choline fenofibrate", Retrieved, from https://go.drugbank.com/drugs/DB13873 16 Dukić-Ott Aleksandra, De Beer Thomas, et al (2008), "In-vitro and in-vivo evaluation of enteric-coated starch-based pellets prepared via 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 extrusion/spheronisation", European journal of pharmaceutics biopharmaceutics, 70(1), pp 302-312 Ghanam Dima, Hassan Issa, et al (2010), "Compression behaviour of κcarrageenan pellets", International journal of pharmaceutics, 390(2), pp 117127 Irfan Muhammad, Ahmed Abid Riaz, et al (2017), "Curing mechanism of flexible aqueous polymeric coatings", European Journal of Pharmaceutics Biopharmaceutics, 115, pp 186-196 Jain Nidhi, Jain Rohit, et al (2018), "Formulation and characterization of choline fenofibrate sustained release capsule", Journal of Drug Delivery Therapeutics, 8(6-s), pp 251-254 Johansson Barbro, Nicklasson Fredrik, et al (1998), "Effect of pellet size on degree of deformation and densification during compression and on compactability of microcrystalline cellulose pellets", International journal of pharmaceutics, 163(1-2), pp 35-48 Kállai Nikolett, Luhn Oliver, et al (2010), "Evaluation of drug release from coated pellets based on isomalt, sugar, and microcrystalline cellulose inert cores", AAPS PharmSciTech, 11, pp 383-391 Kavanagh Oisin N, Albadarin Ahmad B, et al (2018), "Maximising success in multidrug formulation development: A review", Journal of Controlled Release, 283, pp 1-19 Li Guofei, Han Dandan, et al (2010), "Isosorbide-5-mononitrate (5-ISMN) sustained-release pellets prepared by double layer coating for reducing 5-ISMN migration and sublimation", International journal of pharmaceutics, 400(1-2), pp 138-144 Ling Hua, Luoma John T, et al (2013), "A review of currently available fenofibrate and fenofibric acid formulations", Cardiology research, 4(2), pp 47 Lundqvist Å EK, Podczeck Fridrun, et al (1997), "Influence of disintegrant type and proportion on the properties of tablets produced from mixtures of pellets", International journal of pharmaceutics, 147(1), pp 95-107 Majeed Saad M, Al-Shaheen Mohammed K, et al (2020), "Multiple Unite Pellet Systems (MUPS) as drug delivery model", Journal of Drug Delivery Therapeutics, 10(6), pp 231-235 MedChemExpress (2021), "Choline Fenofibrate", Retrieved, from https://www.medchemexpress.com/Choline-Fenofibrate.html Melegari Cecilia, Bertoni Serena, et al (2016), "Ethylcellulose film coating of guaifenesin-loaded pellets: a comprehensive evaluation of the manufacturing process to prevent drug migration", European Journal of Pharmaceutics Biopharmaceutics, 100, pp 15-26 Nikowitz Krisztina, Pintye-Hódi Klára, et al (2013), "Study of the recrystallization in coated pellets–effect of coating on API crystallinity", European Journal of Pharmaceutical Sciences, 48(3), pp 563-571 Osei-Yeboah Frederick, Lan Yidan, et al (2017), "A top coating strategy with highly bonding polymers to enable direct tableting of multiple unit pellet system (MUPS)", Powder Technology, 305, pp 591-596 Pan Xin, Huang Ying, et al (2013), "Process investigation of a novel compaction technique with pellet-containing granules", Therapeutic Innovation Regulatory Science, 47(5), pp 593-601 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 Patra Ch Niranjan, Priya Richa, et al (2017), "Pharmaceutical significance of Eudragit: A review", Future Journal of Pharmaceutical Sciences, 3(1), pp 3345 Raghu Rami Reddy Kasu, Subhasis Das, et al (2010), WO 2010/131265 A1, World Intellectual Property Organization, pp RK Chang Y Peng, N Trivedi, AJ Shukla (2009), "Polymethacrylates", Handbook of Pharmaceutical Excipients, pp 525-533 Roy Pallab, Shahiwala Aliasgar (2009), "Multiparticulate formulation approach to pulsatile drug delivery: current perspectives", Journal of controlled release, 134(2), pp 74-80 Singh Sukhbir, Neelam S Arora, et al (2015), "An overview of multifaceted significance of eudragit polymers in drug delivery systems", Asian J Pharm Clin Res, 8(5), pp 1-6 Sinka IC, Burch SF, et al (2004), "Measurement of density variations in tablets using X-ray computed tomography", International Journal of Pharmaceutics, 271(1-2), pp 215-224 Tran Bao Ngoc, Tran Khanh-Ly, et al (2023), "A Novel Alginate Film Based on Nanocoating Approach for Enteric-Release Tablets", AAPS PharmSciTech, 24(4), pp 99 Tunón Åsa, Gråsjư Johan, et al (2003), "Effect of intragranular porosity on compression behaviour of and drug release from reservoir pellets", European journal of pharmaceutical sciences, 19(5), pp 333-344 Türkoğlu Murat, Varol Hakan, et al (2004), "Tableting and stability evaluation of enteric-coated omeprazole pellets", European journal of pharmaceutics biopharmaceutics 57(2), pp 279-286 Varshosaz Jaleh, Emami Jaber, et al (2012), "Development and evaluation of a novel pellet-based tablet system for potential colon delivery of budesonide", Journal of Drug Delivery, 2012, pp Wasilewska Katarzyna, Winnicka Katarzyna (2019), "Ethylcellulose–a pharmaceutical excipient with multidirectional application in drug dosage forms development", Materials, 12(20), pp 3386 Wei Xudan, Li Ping, et al (2017), "Absolute oral bioavailability of fenofibric acid and choline fenofibrate in rats determined by ultra‐performance liquid chromatography tandem mass spectrometry", Biomedical Chromatography, 31(4), pp e3832 Zeeshan F, Peh KK, et al (2009), "Exploring the potential of a highly compressible microcrystalline cellulose as novel tabletting excipient in the compaction of extended-release coated pellets containing an extremely watersoluble model drug", AAPS PharmSciTech, 10, pp 850-857 Zoubari Mohammad Gaith (2015), Water-insoluble polymers as binders for controlled release matrix and reservoir pellets PHỤ LỤC Danh mục phụ lục Phụ lục 1: Bảng công thức thành phần pellet nhân CF Phụ lục 2: Đồ thị thử hòa tan pellet nhân CF Phụ lục 3: Mật độ quang dung dịch CF có nồng độ khác Phụ lục 4: Hình ảnh pic hấp phụ quang CF môi trường Phụ lục 5: Kết đánh giá sơ độ ổn định CF môi trường (n=3, XTB ± SD) Phụ lục 6: Kết thử hoà tan khảo sát pellet giải phóng theo hệ cốt pH 6,8 (n=3, XTB ± SD) Phụ lục 7: Kết thử hòa tan khảo sát pellet giải phóng theo hệ màng bao pH 6,8 (n=3, XTB ± SD) Phụ lục 8: Kết thử hoà tan khảo sát sơ viên nén chứa pellet P7.3 (n=3, XTB ± SD) Phụ lục 9: Kết thử hoà tan khảo sát sơ viên nén chứa pellet P8.4 (n=3, XTB ± SD) Phụ lục 10: Kết thử hoà tan viên nén CF chứa pellet GPKD khảo sát công thức tá dược trộn pH 6,8 (n=3, XTB ± SD) Phụ lục 11: Kết đánh giá lực gây vỡ viên viên nén CF chứa pellet GPKD khảo sát cơng thức tá dược trộn ngồi lực dập khác Phụ lục 12: Kết thử hoà tan viên nén bao tan ruột giai đoạn (2 đầu môi trường HCl 0,1N, sau môi trường pH 6,8) (n=3, XTB ± SD) Phụ lục 1: Bảng công thức thành phần pellet nhân CF Thành phần KL/ thể tích CF 60 g Lactose 9g Avicel PH 101 30 g Talc 1g ➢ Quy trình bào chế: - Nghiền mịn riêng lẻ nguyên liệu chày cối, rây, cân nguyên liệu, trộn CF với tá dược công thức Rây hỗn hợp qua rây 0,25 mm - Nhào ẩm hỗn hợp bột kép dung dịch tá dược dính chày cối Ủ hỗn hợp túi bóng khoảng 15-20 phút - Đùn: Khối ẩm đùn qua mắt sàng 0,5 mm, tốc độ đùn 30 vòng/phút Tạo cầu: Các sợi sau đùn vo máy vo 5-10 phút tốc độ 10001500 vòng/phút Pellet thu đem sấy 40oC 12 giờ, đến độ ẩm thu ≤ 5% - Rây phân loại lựa chọn pellet kích thước 0,5- 0,85 mm đem bao Phụ lục 2: Đồ thị thử hòa tan pellet nhân CF % CF giải phóng (%) 120 100 80 60 40 20 0 15 30 Thời gian (phút) 45 60 Phụ lục 3: Mật độ quang dung dịch CF có nồng độ khác Nước tinh khiết pH 6,8 Nồng độ (µg/ml) 10 12 15 20 Độ hấp thụ 0,218 0,352 0,439 0,526 0,651 0,866 Nồng độ (µg/ml) 10 12 15 20 Độ hấp thụ 0,221 0,334 0,42 0,499 0,634 0,836 Phụ lục 4: Hình ảnh pic hấp phụ quang CF môi trường Phụ lục 5: Kết đánh giá sơ độ ổn định CF môi trường (n=3, XTB ± SD) Thời pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8 pH 7,4 Nước Đơn vị 100 100 100 100 100 % 1,79 ± 0,01 99,83 ± 0,17 100,25 ± 0,28 100,00 ± 0,49 100,84 ± 0,48 % 60 phút 1,51 ± 0,06 99,50 ± 0,60 100,62 ± 0,29 99,69 ± 0,28 100,15 ± 1,04 % 120 phút 1,49 ± 0,01 98,55 ± 1,98 99,57 ± 0,28 100,00 ± 0,49 99,08 ± 0,23 % 1,49 ± 97,49 ± 0,01 100,25 ± 0,11 102,68 ± 0,48 % 0,17 100,50 ± 0,22 1,49 ± 0,03 96,99 ± 0,29 99,75 ± 0,57 100,93 ± 0,74 102,22 ± 0,35 % 1,47 ± 0,06 1,53 ± 96,88 ± 0,26 100,31 ± 0,43 100,49 ± 0,28 102,45 ± 0,66 % 97,88 ± 0,10 99,57 ± 0,11 100,06 ± 0,75 102,22 ± 0,70 % điểm phút 30 phút 180 phút 240 phút 360 phút 480 phút 0,003 Phụ lục 6: Kết thử hoà tan khảo sát pellet giải phóng theo hệ cốt pH 6,8 (n=3, XTB ± SD) Thời % CF giải phóng (%) điểm (phút) 30 60 120 P1 96,40 ± 1,75 99,99 ± 0,46 99,45 ± 0,09 101,30 ± 102,30 ± 103,66 ± 103,66 ± 0,31 0,65 0,31 0,31 P2 85,20 ± 0,20 90,52 ± 1,31 91,68 ± 0,99 93,61 ± 1,77 P3 69,62 ± 1,41 93,30 ± 2,61 98,12 ± 0,02 102,28 ± 103,65 ± 103,65 ± 103,65 ± 0,25 1,00 1,00 1,00 P4 100,06 ± 100,84 ± 100,84 ± 100,84 ± 100,84 ± 100,84 ± 100,84 ± 0,61 0,49 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 P5 96,11 ± 0,73 96,66 ± 0,62 97,12 ± 0,40 180 99,20 ± 2,50 240 94,86 ± 0,98 98,59 ± 0,95 360 94,86 ± 0,98 98,59 ± 0,95 480 94,86 ± 0,98 98,59 ± 0,95 Phụ lục 7: Kết thử hịa tan khảo sát pellet giải phóng theo hệ màng bao pH 6,8 (n=3, XTB ± SD) Thời % CF giải phóng (%) điểm (phút) 30 60 120 P6.1 81,06 ± 2,21 93,88 ± 1,12 99,05 ± 0,17 102,03 ± 102,03 ± 102,03 ± 102,03 ± 0,63 0,63 0,63 0,63 P6.2 45,75 ± 0,27 71,34 ± 0,84 89,72 ± 1,01 99,17 ± 0,47 102,12 ± 102,12 ± 102,12 ± 0,69 0,69 0,69 P7.1 49,09 ± 4,84 80,90 ± 0,35 90,79 ± 3,54 98,30 ± 0,34 99,93 ± 0,71 99,93 ± 0,71 99,93 ± 0,71 P7.2 18,06 ± 1,28 34,71 ± 2,55 57,63 ± 1,43 69,27 ± 2,93 78,68 ± 3,87 90,60 ± 2,20 97,20 ± 2,56 P7.3 6,94 ± 0,17 21,44 ± 0,17 43,44 ± 0,57 54,64 ± 4,20 63,58 ± 3,31 80,83 ± 3,73 85,01 ± 2,18 ủ 9,40 ± 0,05 21,86 ± 1,80 45,00 ± 2,65 59,87 ± 2,64 71,14 ± 2,38 82,43 ± 3,72 88,87 ± 3,35 Không 17,31 ± 35,22 ± 58,14 ± 72,44 ± 78,90 ± 85,78 ± 91,72 ± ủ 0,01 0,07 0,26 1,73 1,21 2,40 1,26 P8.1 16,58 ± 0,69 39,84 ± 0,06 63,98 ± 0,37 78,58 ± 0,26 85,18 ± 1,36 92,15 ± 2,16 95,90 ± 1,71 P8.2 10,17 ± 0,39 27,97 ± 0,73 51,94 ± 1,22 65,45 ± 2,90 77,51 ± 0,67 86,00 ± 0,76 89,47 ± 0,36 P8.3 9,40 ± 0,05 21,86 ± 1,80 45,00 ± 2,65 59,87 ± 2,64 71,14 ± 2,38 82,43 ± 3,72 88,87 ± 3,35 P8.4 8,33 ± 0,25 16,49 ± 0,2 34,34 ± 0,54 50,87 ± 1,23 61,47 ± 1,84 77,47 ± 1,23 87,40 ± 1,00 P8.5 5,17 ± 0,29 12,61 ± 0,65 29,59 ± 1,18 46,31 ± 2,22 57,64 ± 1,36 74,07 ± 1,70 83,68 ± 1,27 180 240 360 480 Phụ lục 8: Kết thử hoà tan khảo sát sơ viên nén chứa pellet P7.3 (n=3, XTB ± SD) Thời % CF giải phóng (%) điểm (phút) 30 60 120 180 240 360 480 T45 45,30 ± 1,33 60,73 ± 0,73 78,02 ± 1,22 84,72 ± 2,19 91,21 ± 1,47 97,24 ± 1,34 100,71 ± 1,47 T135 38,97 ± 1,56 57,09 ± 1,47 73,47 ± 4,14 84,77 ± 1,44 89,84 ± 1,15 94,14 ± 0,84 94,64 ± 0,85 Phụ lục 9: Kết thử hoà tan khảo sát sơ viên nén chứa pellet P8.4 (n=3, XTB ± SD) Thời điểm % CF giải phóng (%) 30 60 120 180 240 360 480 T45 15,73 ± 0,27 31,01 ± 2,92 53,08 ± 1,98 66,42 ± 3,48 77,07 ± 4,08 87,23 ± 2,52 92,55 ± 3,37 T135 16,89 ± 2,63 32,36 ± 2,32 54,58 ± 4,7 70,37 ± 4,02 80,90 ± 0,02 91,60 ± 1,51 95,50 ± 1,30 (phút) Phụ lục 10: Kết thử hoà tan viên nén CF chứa pellet GPKD khảo sát công thức tá dược trộn pH 6,8 (n=3, XTB ± SD) Thời điểm % CF giải phóng (%) 30 60 120 180 240 360 480 F1 4,98 ± 0,51 15,70 ± 1,39 31,86 ± 1,63 58,23 ± 2,64 69,87 ± 3,23 82,44 ± 1,23 90,07 ± 2,30 F2 5,56 ± 0,99 14,51 ± 0,87 28,48 ± 0,27 55,58 ± 3,45 70,67 ± 2,74 83,40 ± 1,91 90,21 ± 2,52 F3 4,34 ± 1,69 13,74 ± 3,30 29,31 ± 3,80 55,16 ± 4,83 70,07 ± 1,28 82,80 ± 0,02 91,77 ± 0,57 F4 3,33 ± 0,51 12,32 ± 0,63 28,05 ± 0,39 55,47 ± 0,49 68,71 ± 0,72 83,27 ± 2,96 91,74 ± 2,86 F5 5,90 ± 0,02 14,65 ± 0,58 36,82 ± 0,53 56,15 ± 0,84 68,30 ± 0,70 83,70 ± 0,11 90,09 ± 0,82 F6 4,96 ± 0,63 12,89 ± 0,80 33,53 ± 1,44 52,06 ± 1,81 65,55 ± 0,98 81,03 ± 1,21 89,73 ± 0,99 (phút) Phụ lục 11: Kết đánh giá lực gây vỡ viên viên nén CF chứa pellet GPKD khảo sát công thức tá dược trộn lực dập khác (n=3, Xtb ± SD) Lực dập viên Nhỏ Lớn F1 (kP) 4,65 ± 0,07 4,8 F2 (kP) 3,4 ± 0,14 4,65 ± 0,21 F3 (kP) 3,35 ± 0,21 3,95 ± 0,07 F4 (kP) 3,55 ± 0,35 5,35 ± 0,07 F5 (kP) 3,15 ± 0,21 4,2 ± 0,35 F6 (kP) 2,05 ± 0,21 3,75 ± 0,21 Phụ lục 12: Kết thử hoà tan viên nén bao tan ruột giai đoạn (2 đầu môi trường HCl 0,1N, sau môi trường pH 6,8) (n=3, XTB ± SD) Thời điểm (phút) % CF giải phóng (%) 120 150 180 240 300 360 480 600 E10 9,52 ± 13,56 ± 16,17 ± 32,52 ± 49,95 ± 62,88 ± 82,47 ± 95,72 ± 2,99 1,31 1,43 1,91 1,03 0,22 1,46 2,70 G10 2,31 ± 0,95 A10 13,85 19,16 ± 26,41 ± 41,49 ± 56,57 ± 67,90 ± 84,68 ± 94,43 ± 2,13 3,68 3,73 4,71 4,21 3,69 4,70 ± 3,13 E15 3,07 ± 1,22 5,15 ± 0,38 6,99 ± 1,35 19,76 ± 35,93 ± 49,86 ± 70,28 ± 83,15 ± 2,69 1,59 1,16 1,03 0,79 G15 1,67 ± 0,05 4,42 ± 0,18 20,05 ± 37,54 ± 51,35 ± 69,81 ± 82,09 ± 0,46 2,02 3,02 3,63 3,02 A15 6,78 ± 0,38 11,91 ± 29,97 ± 46,61 ± 60,07 ± 78,41 ± 88,10 ± 2,04 3,26 3,93 3,18 2,92 1,57 8,18 ± 10,82 ± 21,23 ± 42,08 ± 56,00 ± 66,45 ± 79,59 ± 86,74 ± 1,09 1,84 0,65 0,41 0,76 2,52 2,38 2,64