Nguyễn thị trang nghiên cứu bào chế cốm pha hỗn dịch uống azithromycin khóa luận tốt nghiệp dược sĩ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ TRANG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ CỐM PHA HỖN DỊCH UỐNG AZITHROMYCIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2023 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ TRANG Mã sinh viên: 1801714 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ CỐM PHA HỖN DỊCH UỐNG AZITHROMYCIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Trần Ngọc Bảo Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp dược Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc Gia HÀ NỘI - 2023 LỜI CẢM ƠN Với lịng kính trọng biết ơn sâu sắc, em xin gửi lời cảm ơn chân thành tới thầy TS Trần Ngọc Bảo thầy GS.TS Nguyễn Ngọc Chiến Những người thầy nhiệt huyết, giàu kinh nghiệm tạo điều kiện, tận tâm hướng dẫn, đưa nhiều lời khuyên quý báu cho em q trình nghiên cứu để em hồn thiện khóa luận Em xin cảm ơn anh chị cán bộ, kỹ thuật viên, bạn sinh viên khóa K73 nghiên cứu khoa học thực khóa luận tốt nghiệp Viện cơng nghệ Dược phẩm Quốc gia, Bộ môn Công nghiệp dược, Bộ mơn Hóa lý, ln sẵn sàng giúp đỡ tạo điều kiện cho em trình thực khóa luận Em xin gửi lời tri ân tới gia đình bạn bè ln đồng hành, động viên hỗ trợ em suốt trình học tập nghiên cứu Em xin cảm ơn Ban giám hiệu thầy cô giáo Trường Đại học Dược Hà Nội tận tình truyền đạt kiến thức quan trọng bổ ích suốt năm học tập trường Hà Nội, ngày tháng 06 năm 2023 Sinh viên Nguyễn Thị Trang MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ AZITHROMYCIN 1.1.1 Cơng thức hóa học 1.1.2 Tính chất lý hóa 1.1.3 Đặc tính dược động học 1.2 TỔNG QUAN VỀ THUỐC CỐM PHA HỖN DỊCH 1.2.1 Định nghĩa 1.2.2 Ưu, nhược điểm thuốc cốm 1.2.3 Một số yêu cầu nghiên cứu phát triển thuốc cốm pha hỗn dịch 1.2.4 Phương pháp sản xuất thuốc cốm 1.2.5 Tá dược thường sử dụng 1.2.6 Một số chế phẩm chứa AZI pha hỗn dịch uống thị trường 11 1.2.7 Một số nghiên cứu bào chế cốm/vi hạt chứa AZI pha hỗn dịch dùng đường uống 12 CHƯƠNG NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14 2.1 NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ 14 2.1.1 Nguyên liệu 14 2.1.2 Thiết bị 14 2.1.3 Chế phẩm đối chiếu 15 2.2 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 15 2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.3.1 Phương pháp bào chế 15 2.3.2 Phương pháp đánh giá 17 2.3.3 Phương pháp xử lý số liệu 21 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 22 3.1 THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG AZI BẰNG HPLC 22 3.2 ĐÁNH GIÁ MỘT SỐ ĐẶC TÍNH CỦA CPĐC 22 3.3 KHẢO SÁT SƠ BỘ MỘT SỐ YẾU TỐ THUỘC CÔNG THỨC VÀ PHƯƠNG PHÁP BÀO CHẾ ĐẾN ĐỘ HÒA TAN HỖN DỊCH 24 3.3.1 3.3.2 Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ chất tăng độ nhớt A 24 Khảo sát ảnh hưởng pH 26 3.3.3 Khảo sát ảnh hưởng nồng độ tá dược dính 27 3.3.4 Khảo sát ảnh hưởng phương pháp bào chế 29 3.4 THIẾT KẾ VÀ TỐI ƯU HĨA CƠNG THỨC BẰNG PHẦN MỀM DESIGN EXPERT 31 3.4.1 Thiết kế thí nghiệm xử lý kết 31 3.4.2 3.4.3 Đánh giá ảnh hưởng biến đầu vào đến biến đầu 35 Phân tích yếu tố ảnh hưởng mặt đáp 35 3.4.4 Lựa chọn công thức tối ưu 38 3.5 KẾT QUẢ SO SÁNH ĐỘ HÒA TAN CỦA CT TỐI ƯU VÀ CPĐC TẠI CÁC pH 38 3.6 ĐÁNH GIÁ VÀ ĐỀ XUẤT MỘT SỐ CHỈ TIÊU CHẤT LƯỢNG CHO CỐM PHA HỖN DỊCH AZI 39 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Phần viết tắt AZI Phần viết đầy đủ Azithromycin CT Công thức CTCL CPĐC DCA Chỉ tiêu chất lượng Chế phẩm đối chiếu Des-cladinose-azithromycin DĐVN ĐHT Dược điển Việt Nam Độ hòa tan gp HPC Giải phóng Hydroxypropyl cellulose HPLC HPMC ht kl Sắc ký lỏng hiệu cao (High performance liquid chromatography) Hydroxy propyl methyl cellulose Hòa tan Khối lượng MTPT MeOH RSD Môi trường phân tán Methanol Độ lệch chuẩn tương đối (Relative standard deviation) SD Độ lệch chuẩn (Standard deviation) TB TCCS TKHH USP Trung bình Tiêu chuẩn sở Tinh khiết hóa học Dược điển Mỹ (United States Pharmacopeia) V w/w w/v Dgõ, Dthơ Thể tích Khối lượng/khối lượng Khối lượng/thể tích Tỷ trọng gõ, tỷ trọng thơ DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Khả tương thích AZI với tá dược [35] Bảng 1.2 Lợi ích hạn chế phương pháp tạo hạt ướt tạo hạt khô Bảng 1.3 Giai đoạn, thiết bị yếu tố cần kiểm soát phương pháp tạo hạt ướt [8], [30] Bảng 1.4 Một số chế phẩm chứa AZI pha hỗn dịch uống thị trường [38], [7] 11 Bảng 2.1 Nguyên vật liệu sử dụng nghiên cứu 14 Bảng 2.2 Thiết bị sử dụng nghiên cứu 14 Bảng 2.3 Thành phần công thức bào chế cốm AZI phương pháp tạo hạt ướt 15 Bảng 2.4 Tương quan số Carr độ trơn chảy [1] 18 Bảng 3.1 Sự phụ thuộc tuyến tính diện tích pic nồng độ AZI mơi trường 22 Bảng 3.2 Thành phần cơng thức CPĐC vai trị 22 Bảng 3.3 Kết đánh giá số đặc tính Zitromax® 23 Bảng 3.4 Độ hịa tan Zitromax® môi trường pH 6,8 (TB ± SD, n=3) (%) 23 Bảng 3.5 Các công thức khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ chất tăng độ nhớt A 24 Bảng 3.6 Độ nhớt mẫu F1.0, F1.1, F1.2 sau pha 25 Bảng 3.7 Độ hòa tan mẫu F1.0, F1.1, F1.2 pH 6,8 (TB ± SD, n=3) (%) 25 Bảng 3.8 Các công thức khảo sát ảnh hưởng pH 26 Bảng 3.9 Kết đo pH hỗn dịch sau phân tán công thức F1.2, F2.0, F2.1 26 Bảng 3.10 Độ hòa tan mẫu F1.2, F2.0, F2.1 pH 6,8 (TB ± SD, n=3) (%) 26 Bảng 3.11 Các công thức khảo sát ảnh hưởng nồng độ tá dược dính 27 Bảng 3.12 Độ hòa tan mẫu F3.0, F1.0, F3.1 pH 6,8 (TB ± SD, n=3) (%) 28 Bảng 3.13 Các công thức khảo sát ảnh hưởng phương pháp bào chế 29 Bảng 3.14 Độ hòa tan mẫu F4.0, F4.1, F4.2 pH 6,8 (TB ± SD, n=3) (%) 29 Bảng 3.15 Độ nhớt mẫu F4.0, F4.1, F4.2 sau phân tán 30 Bảng 3.16 Các biến độc lập biến phụ thuộc 32 Bảng 3.17 Thiết kế thí nghiệm đánh giá số đặc tính hỗn dịch 33 Bảng 3.18 Kết đo số nén công thức cốm từ T1 – T18 (TB ± SD, n=3) 33 Bảng 3.19 Tỷ lệ phân tách pha khả tái phân tán (số lần đảo đầu xilanh 180° để hỗn dịch đồng trở lại) 34 Bảng 3.20 Các tham số thống kê mơ hình hồi quy biến đầu 35 Bảng 3.21 Hệ số tương quan trị số xác suất p biến số đầu vào mơ hình hồi quy độ nhớt V phân tán 35 Bảng 3.22 Công thức tối ưu số đặc tính hỗn dịch AZI sau phân tán theo dự đoán thực tế 38 Bảng 3.23 Độ hịa tan cơng thức cuối CPĐC pH khác (TB ± SD, n=3) (%) 39 Bảng 3.24 Kết định lượng hàm lượng AZI 5ml hỗn dịch (TB ± SD, n=3) (mg) 39 Bảng 3.25 Kết đánh giá đề xuất số tiêu chất lượng mẫu CT tối ưu 40 Bảng 3.26 Công thức cốm pha hỗn dịch AZI tối ưu 41 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo Azithromycin Hình 2.1 Sơ đồ quy trình bào chế cốm AZI phương pháp tạo hạt ướt 17 Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn phụ thuộc diện tích pic nồng độ AZI mơi trường pH 4,5; 6,8 22 Hình 3.2 Độ hịa tan Zitromax® mơi trường pH 6,8 24 Hình 3.3 Độ hịa tan mẫu F1.0, F1.1, F1.2 Zitromax pH 6,8 25 Hình 3.4 Độ hịa tan mẫu F1.2, F2.0, F2.1 Zitromax pH 6,8 27 Hình 3.5 Độ hịa tan mẫu F3.0, F1.0, F3.1 Zitromax pH 6,8 28 Hình 3.6 Độ hịa tan mẫu F4.0, F4.1, F4.2 Zitromax pH 6,8 30 Hình 3.7 Mặt đáp biểu diễn ảnh hưởng biến đầu vào đến độ nhớt 36 Hình 3.8 Mặt đáp biểu diễn ảnh hưởng biến đầu vào đến V phân tán 36 Hình 3.9 Mặt đáp biểu diễn ảnh hưởng biến đầu vào đến tỷ lệ AZI hòa tan thời điểm phút 30 phút 37 Hình 3.10 Độ hịa tan CT tối ưu CPĐC pH khác 39 ĐẶT VẤN ĐỀ Azithromycin kháng sinh nhóm macrolid bán tổng hợp từ Erythromycin Mặc dù chế hoạt động tính nhạy cảm với kháng thuốc tương tự kháng sinh nhóm macrolide, AZI có hoạt phổ rộng so với Erythromycin Clarithromycin [5], [11] AZI hấp thu nhanh phân bố rộng khắp thể ngoại trừ não dịch não tủy [10] AZI có thời gian bán thải dài tới 60 [11] Điều giúp giảm số lần dùng thuốc ngày, có lợi cho tuân thủ điều trị đặc biệt trẻ em người cao tuổi Trên thị trường, chế phẩm chứa AZI chủ yếu viên nén bao phim bột pha hỗn dịch uống Viên nén bao phim giúp che vị đắng AZI, nhiên việc sử dụng thuốc cho trẻ dạng bào chế dường khó khăn Bột pha hỗn dịch chứa hàm lượng đường cao hay cịn gọi siro khơ phát triển có nhiều ưu điểm độ ổn định thuốc bảo quản đồng phân liều so với thuốc hỗn dịch Chế phẩm pha thành dạng lỏng trước uống có vị ngọt, đặc biệt phù hợp với bệnh nhân khó nuốt trẻ em Do đó, Pfizer (nhà máy Haupt Pharma Latina S.R.L, Borgo San Michele, Latina – Ý) phát triển thương mại hóa chế phẩm Zitromax® bột pha hỗn dịch uống Nhằm mục đích xây dựng cơng thức tương đương độ hịa tan với chế phẩm đối chiếu, chúng tơi tiến hành đề tài xây dựng công thức thuốc cốm pha hỗn dịch uống Azithromycin Đề tài thực với mục tiêu sau: - Bào chế cốm pha hỗn dịch uống Azithromycin 200 mg/5 ml - Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng cho cốm nghiên cứu Tỷ lệ AZI hòa tan (%) 100 80 CT F4.0 60 CT F4.1 40 CT F4.2 Zitromax 20 0 10 15 20 25 30 Thời gian (phút) Hình 3.6 Độ hòa tan mẫu F4.0, F4.1, F4.2 Zitromax pH 6,8 Bảng 3.15 Độ nhớt mẫu F4.0, F4.1, F4.2 sau phân tán Công thức F4.0 F4.1 F4.2 Độ nhớt 559,9 699,9 999,8 Nhận xét: Từ kết thấy, cơng thức bào chế đưa chất tăng độ nhớt A vào bên trộn ngồi hạt có tỷ lệ AZI hịa tan phút đầu 64% tương đồng với CPĐC Với tỷ lệ chất tăng độ nhớt việc đưa vào ngồi hạt có ảnh hưởng đáng kể đến khả thấm nước trương nở chất này, từ ảnh hưởng đến độ nhớt hỗn dịch sau phân tán Khi chất A trộn bên ngồi hạt, diện tích bề mặt tiếp xúc chúng với nước tăng lên đáng kể Do mà dễ dàng trương nở hòa tan Thế thấy tá dược trương nở nhanh giúp tăng khả phân tán dược chất, tiếp xúc với mơi trường hịa tan, AZI nhanh chóng hịa tan Khi chất tăng độ A tạo hạt bên trộn bên cho thấy kiểm sốt tốc độ hịa tan AZI Sự kiểm soát tốt cho tất vào bên tạo hạt Điều trộn hết lượng chất tăng độ nhớt A với dược chất số thành phần tá dược khác để tạo hạt, thành phần tá dược dược chất trộn tạo thành khối hạt, phân tán với nước, chất tăng độ nhớt trương nở chậm đồng thời dược chất phân tán khuếch tán ngồi mơi trường Cịn đồng thời trộn chất A bên ngồi hạt, lượng chất phân tán xung quanh hạt cốm, tiếp xúc với nước chúng trương nở tạo thành hàng rào xung quanh giúp cản trở thấm nước từ bên vào bên hạt tốt hơn, dược chất khuếch tán chậm cịn phải đợi gơm bên thấm nước trương nở vượt qua hàng rào Ngoài chất tăng độ nhớt A bên hạt thấm ướt trương nở hoàn toàn, chúng giúp tăng độ nhớt hỗn dịch đồng thời tăng khả 30 phân tán hạt, mà dược chất phân tán ml hỗn dịch Kết luận: Công thức F4.1 cho thấy kết hòa tan tương đối gần với CPĐC, độ nhớt hỗn dịch cao Sự bất tiện cho người sử dụng tượng bám dính thành bao bì dụng cụ phân liều gặp phải Do cần giảm tiếp lượng chất tăng độ nhớt công thức để thu hỗn dịch có độ nhớt phù hợp 3.4 THIẾT KẾ VÀ TỐI ƯU HĨA CƠNG THỨC BẰNG PHẦN MỀM DESIGN EXPERT 3.4.1 Thiết kế thí nghiệm xử lý kết - Lựa chọn thông số đầu vào: Tỷ lệ chất tăng độ nhớt A hạt (thay đổi từ đến 0,34%); tỷ lệ chất tăng độ nhớt A hạt (thay đổi từ đến 0,34%), tỷ lệ aerosil (thay đổi từ đến 1,4%) - Lựa chọn thơng số đầu ra:  Thể tích phân tán thể tích hỗn dịch thu sau phân tán cốm với nước Các công thức khảo sát sơ sử dụng ~ 16 – 17 g cốm (~ 750 mg AZI) phân tán với ml nước thể tích hỗn dịch phân tán có dao động lớn lên đến 22 ml, gấp nhiều lần thể tích đủ cho liều 15 ml (600 mg AZI) Vì khối lượng cốm lọ xác định để hàm lượng dược chất cố định thể tích dao động lớn ảnh hưởng đến hàm lượng thuốc ml hỗn dịch cốm khơng đạt tiêu Vì việc khảo sát yếu tố ảnh hưởng đến thể tích phân tán giúp lựa chọn cơng thức tích phân tán phù hợp Đồng thời để giảm lượng nguyên liệu sử dụng, lượng cốm cho lọ thể tích nước dùng để phân tán điều chỉnh Cụ thể Khối lượng cốm lọ 13,2 g Thể tích nước phân tán ml Lượng AZI.2H2O 650 mg  Độ nhớt: Độ nhớt môi trường phân tán tăng làm giảm khuếch tán hạt làm giảm tốc độ lắng đọng hạt Nhìn chung tăng độ nhớt có lợi cho ổn định mặt vật lý hỗn dịch [23] Tuy nhiên hỗn dịch nhớt tăng khả bám dính bao bì, dụng cụ đong liều gây khó khăn cho người sử dụng làm giảm lượng thuốc rút Do cần lựa chọn cơng thức có độ nhớt phù hợp Chất tăng độ nhớt aerosil yếu tố ảnh hưởng đến độ nhớt hỗn dịch [28]  Tỷ lệ AZI hòa tan phút đầu: CPĐC có kiểm sốt tốc độ hịa tan thuốc thời điểm đầu (< 70%) với SD thấp 31  Độ lệch chuẩn (SD) tỷ lệ AZI hòa tan phút đầu: Chênh lệch kết lần thử hòa tan thấp tốt Khảo sát sơ cho thấy SD tỷ lệ hòa tan thuốc phút đầu ml hỗn dịch hút từ lọ có xu hướng tăng tăng tỷ lệ chất tăng độ nhớt công thức  Tỷ lệ AZI hòa tan 30 phút: Yêu cầu ĐHT theo tiêu chuẩn dược điển USP 44 “Khơng 75% (Q) lượng AZI, so với lượng ghi nhãn hòa tan 30 phút.” Bảng 3.16 Các biến độc lập biến phụ thuộc Mức biến độc lập Biến phụ thuộc Biến độc lập Tên biến -1 X1=Tỷ lệ chất A hạt (%) 0,17 0,34 X2=Tỷ lệ chất A hạt (%) 0,17 0,34 X3=Tỷ lệ Aerosil (%) 0,7 1,4 Y1=Thể tích phân tán Y2=Độ nhớt Y3=% AZI hịa tan phút Y4=SD % AZI hòa tan phút Y5=% AZI hòa tan 30 phút Sử dụng phần mềm Design Expert 11, thiết kế thí nghiệm Tiến hành bào chế công thức đánh giá số tiêu cốm hỗn dịch trình bày mục 2.3 Kết trình bày bảng sau: 32 Bảng 3.17 Thiết kế thí nghiệm đánh giá số đặc tính hỗn dịch Biến đầu vào Biến đầu Chất Chất SD % A A V % AZI Aerosil Độ AZI phân ht (%) nhớt ht hạt hạt tán phút phút (%) (%) 0,17 1,4 15 700 72,1 11,8 % AZI ht 30 phút STT Công thức T11 T10 0,17 0,7 14 595 76,1 1,4 85,4 T12 0,34 0,7 15 787 76,9 3,2 81,5 T14 0,34 0 15 752 50,1 25,3 86,4 T16 0,34 0,7 15 857 78,3 2,7 87,5 T17 0,34 1,4 14 910 74,9 6,6 89,5 T15 0,34 0,17 0,7 14 1374 71,6 14,7 86,9 T18 0,34 0,17 15 857 69,8 1,3 82,5 T7 0,17 0,34 1,4 16 2318 58,6 1,6 84,6 10 T1 0,17 0 19 1873 80,6 4,9 87,1 11 T5 0,17 0,17 1,4 17 2030 49,2 11,7 89,2 12 T2 0,17 0,7 19 1838 80,9 4,0 84,6 13 T6 0,17 0,34 18 2318 76,6 3,0 87,5 14 T8 0 16 227 71,7 4,1 90,6 15 T9 0 1,4 16 341 75,6 2,4 83,7 16 T4 0,17 0,17 0,7 17 1969 74,9 1,2 80,5 17 T3 0,17 0,17 0,7 16 2010 79,2 3,1 84,5 18 T13 0,17 0,17 0,7 17 1880 74,8 1,5 81,2 81,7 Bảng 3.18 Kết đo số nén công thức cốm từ T1 – T18 (TB ± SD, n=3) Công thức Dthô (g/ml) Dgõ (g/ml) CI (%) T1 0,584 ± 0,010 0,694 ± 0,002 15,9 ± 1,72 T2 0,589 ± 0,000 0,728 ± 0,018 19,1 ± 2,08 T3 0,600 ± 0,010 0,705 ± 0,014 14,9 ± 0,32 T4 0,591 ± 0,003 0,705 ± 0,014 16,2 ± 2,08 T5 0,561 ± 0,001 0,673 ± 0,001 16,7 ± 0,00 T6 0,602 ± 0,000 0,706 ± 0,002 17,1 ± 3,35 T7 0,561 ± 0,002 0,696 ± 0,001 4,7 ± 1,21 T8 0,527 ± 0,000 0,635 ± 0,015 19,4 ± 0,50 33 T9 0,515 ± 0,000 0,618 ± 0,014 16,7 ± 1,81 T10 0,520 ± 0,010 0,656 ± 0,016 20,8 ± 0,38 T11 0,507 ± 0,008 0,646 ± 0,002 21,5 ± 1,41 T12 0,527 ± 0,000 0,657 ± 0,016 19,7 ± 1,86 T13 0,542 ± 0,002 0,668 ± 0,002 18,9 ± 0,00 T14 0,483 ± 0,007 0,608 ± 0,001 20,5 ± 1,36 T15 0,460 ± 0,007 0,589 ± 0,001 21,8 ± 1,27 T16 0,466 ± 0,000 0,572 ± 0,000 18,6 ± 0,00 T17 0,451 ± 0,007 0,557 ± 0,000 19,1 ± 1,29 T18 0,456 ± 0,014 0,581 ± 0,013 21,5 ± 4,13 30 25 CI (%) 20 15 10 T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7 T8 T9 T10 T11 T12 T13 T14 T15 T16 T17 T18 Công thức T1 - T18 Nhận xét: Chỉ số nén công thức bào chế từ 15 đến 21% cho thấy khả trơn chảy cốm mức Cần có thêm biện pháp để tăng khả trơn chảy cốm Bảng 3.19 Tỷ lệ phân tách pha khả tái phân tán (số lần đảo đầu xilanh 180° để hỗn dịch đồng trở lại) Công thức T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7 T8 T9 F Số lần đảo xilanh Công thức 0,27 0,12 0 0 0,6 0,5 20 15 0 0 18 16 T10 T11 T12 T13 T14 T15 T16 T17 T18 0,15 0,15 0 0 0 F Số lần đảo 22 18 0 0 0 xilanh Nhận xét: Khi tỷ lệ chất tăng độ nhớt A công thức nhỏ (≤ 0,17%) tỷ lệ F lớn Các cơng thức có tỷ lệ chất A giảm số lần đảo xilanh để thu hỗn dịch đồng trở lại giảm Nguyên nhân hỗn dịch pha từ cơng 34 thức có độ nhớt thấp nên bám dính dễ dàng di chuyển xilanh hỗn dịch có độ nhớt cao 3.4.2 Đánh giá ảnh hưởng biến đầu vào đến biến đầu Bảng 3.20 Các tham số thống kê mơ hình hồi quy biến đầu R2 R2 hiệu chỉnh phồi quy plack of fit Độ nhớt 0,9798 0,9570 0,9 phồi quy