HÀ HUY THÁI NGHIÊN cứu bào CHẾ VIÊN nén DILTIAZEM HYDROCLORID 60 MG KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược sĩ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI HÀ HUY THÁI NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN DILTIAZEM HYDROCLORID 60 MG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2022 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI HÀ HUY THÁI MÃ SINH VIÊN: 1701502 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN DILTIAZEM HYDROCLORID 60 MG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS TS Nguyễn Thị Thanh Duyên Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp dược HÀ NỘI – 2022 LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc xin gửi lời cảm ơn chân thành đến người thầy – PSG TS Nguyễn Thị Thanh Duyên, người ân cần quan tâm, tận tình hướng dẫn, động viên truyền cảm hứng cho suốt q trình học tập, nghiên cứu để hồn thành khóa luận Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến ThS Phạm Văn Hùng, người thầy dành nhiều quan tâm, giúp đỡ cho tơi lời khun q giá suốt q trình thực đề tài Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội, đặc biệt thầy cô, anh chị kỹ thuật viên Bộ môn Công Nghiệp Dược tận tình giảng dạy cho tơi kiến thức quý báu năm học qua q trình làm khóa luận tốt nghiệp Tơi xin dành biết ơn sâu sắc tới bố mẹ tơi người thân gia đình yêu thương, quan tâm, động viên ủng hộ vô điều kiện bước đường để có ngày hơm Cuối cùng, tơi xin gửi lời cảm ơn đến anh chị dược sĩ khóa 71, bạn bè sinh viên khóa 72 em khóa 73 nhóm nghiên cứu, ln gắn bó, chia sẻ, bên cạnh quan tâm, động viên, giúp đỡ tơi q trình nghiên cứu Tơi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 27 tháng 06 năm 2022 Sinh viên Hà Huy Thái MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ DILTIAZEM HYDROCLORID 1.1.1 Cơng thức hóa học 1.1.2 Tính chất hóa lý đặc tính sinh dược học 1.1.3 Độ ổn định 1.1.4 Một số chế phẩm viên nén diltiazem hydroclorid thị trường 1.2 TỔNG QUAN VỀ HỆ CỐT THÂN NƯỚC VÀ HỆ CỐT TRƠ 1.2.1 Sơ lược hệ cốt thân nước số đặc điểm tá dược HPMC 1.2.2 Sơ lược hệ cốt trơ số nguyên liệu tạo cốt 1.3 pH VI MÔI TRƯỜNG 1.3.1 Khái niệm pH vi môi trường 1.3.2 Lựa chọn chất điều chỉnh pH vi môi trường 10 1.3.3 Các kỹ thuật đánh giá pH vi môi trường 10 1.4 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ VIÊN NÉN DILTIAZEM HYDROCLORID 11 CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14 2.1 NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ 14 2.1.1 Nguyên liệu 14 2.1.2 Thiết bị 14 2.1.3 Chế phẩm đối chiếu 15 2.2 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 15 2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 2.3.1 Phương pháp bào chế 16 2.3.2 Phương pháp quy hoạch thực nghiệm tối ưu hóa công thức viên nén diltiazem hydroclorid 60 mg dạng cốt thân nước 17 2.3.3 Phương pháp đánh giá 17 2.3.4 Phương pháp xử lý số liệu trình bày kết 21 CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 22 3.1 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TIỀN CÔNG THỨC 22 3.1.1 Kết xây dựng thẩm định số tiêu phương pháp định lượng dược chất viên nén diltiazem hydroclorid 60 mg 22 3.1.2 Kết xây dựng thẩm định số tiêu phương pháp thử độ hòa tan viên nén diltiazem hydroclorid 60 mg 22 3.1.3 Kết đánh giá số tính chất nguyên liệu diltiazem hydroclorid dùng nghiên cứu 23 3.1.4 Kết đánh giá số đặc tính chế phẩm đối chiếu 24 3.2 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC VIÊN NÉN DILTIAZEM HYDROCLORID 60 MG DẠNG CỐT THÂN NƯỚC 26 3.2.1 Khảo sát ảnh hưởng loại HPMC đến khả kiểm sốt giải phóng dược chất 26 3.2.2 Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ HPMC E15LV HPMC K4M công thức đến khả kiểm sốt giải phóng dược chất 27 3.2.3 Quy hoạch thực nghiệm tối ưu hóa cơng thức viên nén diltiazem hydroclorid dạng cốt thân nước 28 3.2.4 Đề xuất số tiêu chất lượng cho viên nén diltiazem hydroclorid 60 mg dạng cốt thân nước 33 3.3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC VIÊN NÉN DILTIAZEM HYDROCLORID 60 MG DẠNG CỐT TRƠ 34 3.3.1 Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ Compritol 888 ATO dicalci phosphat dihydrat đến khả kiểm sốt giải phóng dược chất 34 3.3.2 Khảo sát ảnh hưởng lactose monohydrat phối hợp với Compritol 888 ATO dicalci phosphat dihydrat đến khả kiểm sốt giải phóng dược chất 35 3.3.3 Khảo sát ảnh hưởng loại tá dược độn khác đến khả kiểm sốt giải phóng dược chất 36 3.3.4 Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ Compritol 888 ATO lactose monohydrat đến khả kiểm soát giải phóng dược chất 38 3.3.5 Khảo sát ảnh hưởng acid succinic cách phối hợp acid đến khả cải thiện độ hịa tan dược chất mơi trường đệm phosphat pH 6,8 40 3.3.6 Đánh giá đề xuất số tiêu chất lượng cho viên nén diltiazem hydroclorid 60 mg dạng cốt trơ 42 3.4 BÀN LUẬN 44 3.4.1 Về q trình xây dựng cơng thức viên nén diltiazem hydroclorid 60 mg 44 3.4.2 Về so sánh khả phát triển thuốc generic hai viên nén diltiazem hydroclorid 60 mg dạng cốt thân nước cốt trơ 46 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 48 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Phần viết tắt BCS Phần viết đầy đủ Biopharmaceutics classification system (Hệ thống phân loại sinh dược học) BĐM COM CT Bình định mức Compritol 888 ATO Công thức DC DCP Dược chất Dicalci phosphat dihydrat DĐVN Dược điển Việt Nam ĐHT Độ hòa tan DTZ EtOH GPBĐ Diltiazem hydroclorid Ethanol Giải phóng biến đổi GPDC GPKD NTK, H2O HPC HPMC Giải phóng dược chất Giải phóng kéo dài Nước tinh khiết Hydroxypropyl cellulose Hydroxypropyl methylcellulose kl/tt KSGP Khối lượng thể tích Kiểm sốt giải phóng KTTP MgSt PVP RSD SD STT TB Kích thước tiểu phân Magnesi stearat Polyvinyl pyrrolidon Relative standard deviation (Độ lệch chuẩn tương đối) Standard deviation (Độ lệch chuẩn) Số thứ tự Trung bình TCNSX TDKD TKHH USP Vđ VĐC Tiêu chuẩn nhà sản xuất Tác dụng kéo dài Tinh khiết hóa học United States Pharmacopeia (Dược điển Mỹ) Vừa đủ Viên đối chiếu, thuốc đối chiếu DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU Bảng 1.1 Một số chế phẩm viên nén chứa diltiazem hydroclorid thị trường Bảng 1.2 Đặc tính lý hóa số acid hữu [36] 10 Bảng 2.1 Các nguyên liệu sử dụng nghiên cứu 14 Bảng 2.2 Các thiết bị sử dụng nghiên cứu 14 Bảng 2.3 Thành phần dự kiến công thức viên nén diltiazem hydroclorid 60 mg dạng cốt thân nước 16 Bảng 2.4 Thành phần dự kiến công thức viên nén diltiazem hydroclorid 60 mg dạng cốt trơ .16 Bảng 2.5 Giá trị tối ưu giới hạn biến đầu .17 Bảng 2.6 Tương quan số Carr độ trơn chảy hạt/bột [1] 18 Bảng 3.1 Tóm tắt kết thẩm định số tiêu phương pháp định lượng 22 Bảng 3.2 Tóm tắt kết thẩm định số tiêu phương pháp thử độ hòa tan .23 Bảng 3.3 Tỷ lệ dược chất giải phóng từ viên đối chiếu viên đối chiếu .24 Bảng 3.4 Các phương trình động học mơ tả q trình giải phóng dược chất từ viên đối chiếu 25 Bảng 3.5 Công thức viên nén chứa loại HPMC khác 26 Bảng 3.6 Tỷ lệ dược chất giải phóng từ mẫu viên CT1, CT2, CT3 .26 Bảng 3.7 Công thức viên nén chứa tỷ lệ loại HPMC khác 27 Bảng 3.8 Tỷ lệ dược chất giải phóng từ mẫu viên CT4, CT5 27 Bảng 3.9 Các biến đầu vào lựa chọn quy hoạch thực nghiệm 28 Bảng 3.10 Các công thức thiết kế quy hoạch thực nghiệm kết giá trị thực nghiệm biến đầu 29 Bảng 3.11 Kết phân tích phương sai phương trình hồi quy tìm 29 Bảng 3.12 Hệ số phương trình hồi quy tìm 30 Bảng 3.13 Kết đánh giá số tiêu chất lượng cốm viên 33 Bảng 3.14 Tỷ lệ dược chất giải phóng từ cơng thức tối ưu CTR 33 Bảng 3.15 Một số tiêu chất lượng đề xuất cho viên nén diltiazem hydroclorid 60 mg dạng cốt thân nước .33 Bảng 3.16 Công thức viên chứa Compritol 888 ATO dicalci phosphat dihydrat với tỷ lệ khác .34 Bảng 3.17 Tỷ lệ dược chất giải phóng từ mẫu viên CT1’, CT2’, CT3’, CT4’, CT5’ 34 Bảng 3.18 Công thức viên phối hợp lactose monohydrat với Compritol 888 ATO dicalci phosphat dihydrat .35 Bảng 3.19 Tỷ lệ dược chất giải phóng từ mẫu viên CT6’, CT7’, CT8’ .36 Bảng 3.20 Công thức viên chứa loại tá dược độn khác .37 Bảng 3.21 Tỷ lệ dược chất giải phóng từ mẫu viên CT9’, CT10’, CT11’, CT12’, CT13’ .37 Bảng 3.22 Công thức viên chứa Compritol 888 ATO lactose monohydrat với tỷ lệ khác .38 Bảng 3.23 Tỷ lệ dược chất giải phóng từ mẫu viên CT9’, CT14’, CT15’, CT16’ .38 Bảng 3.24 Tỷ lệ dược chất giải phóng từ mẫu viên CT9’ CT14’ môi trường pH khác 39 Bảng 3.25 Công thức viên chứa acid succinic với tỷ lệ khác .40 Bảng 3.26 Hệ số tương đồng mơi trường thử độ hịa tan khác .40 Bảng 3.27 Tỷ lệ dược chất giải phóng từ mẫu viên chứa acid succinic mơi trường đệm phosphat pH 6,8 40 Bảng 3.28 Kết đánh giá số tiêu chất lượng cốm viên 43 Bảng 3.29 Một số tiêu chất lượng đề xuất cho viên nén diltiazem hydroclorid 60 mg dạng cốt trơ 43 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Công thức cấu tạo diltiazem hydroclorid Hình 1.2 Đồ thị biểu diễn độ tan diltiazem hydroclorid theo pH [34] Hình 1.3 Q trình xâm nhập mơi trường hòa tan vào bên hệ cốt thân nước Hình 1.4 Cấu tạo phân tử HPMC Hình 1.5 Q trình xâm nhập mơi trường hịa tan vào bên hệ cốt trơ Hình 1.6 Cơ chế điều chỉnh pH vi môi trường chất điều chỉnh pH (a), mơ hình lớp khuếch tán hòa tan thuốc (b) [40] .9 Hình 3.1 Hình dạng tinh thể diltiazem hydroclorid quan sát kính hiển vi quang học 24 Hình 3.2 Đồ thị giải phóng dược chất viên đối chiếu 25 Hình 3.3 Đồ thị giải phóng dược chất mẫu viên CT1, CT2, CT3 môi trường nước tinh khiết 26 Hình 3.4 Đồ thị giải phóng dược chất mẫu viên CT4, CT5 môi trường nước tinh khiết .27 Hình 3.5 Các đường đồng mức biểu diễn mối quan hệ biến đầu Y1 (độ hòa tan thời điểm 30 phút) biến đầu vào 30 Hình 3.6 Các đường đồng mức biểu diễn mối quan hệ biến đầu Y2 (độ hòa tan thời điểm 180 phút) biến đầu vào 31 Hình 3.7 Khơng gian thiết kế viên nén diltiazem hydroclorid 60 mg dạng cốt thân nước .32 Hình 3.8 Đồ thị giải phóng dược chất mẫu viên CT1’, CT2’, CT3’, CT4’, CT5' môi trường nước tinh khiết 34 Hình 3.9 Đồ thị giải phóng dược chất mẫu viên CT1’, CT6’, CT7’, CT8’ môi trường nước tinh khiết 36 Hình 3.10 Đồ thị giải phóng dược chất mẫu viên CT9’, CT10’, CT11’, CT12’, CT13’ môi trường nước tinh khiết .37 Hình 3.11 Đồ thị giải phóng dược chất mẫu viên CT9’, CT14’, CT15’, CT16’ môi trường nước tinh khiết 38 Hình 3.12 Đồ thị giải phóng dược chất mẫu viên CT9’ CT14’ mơi trường thử độ hịa tan 39 Hình 3.13 Đồ thị giải phóng dược chất mẫu viên chứa acid succinic môi trường đệm phosphat pH 6,8 41 Bảng PL.1.4 Kết thẩm định độ lặp lại độ xác trung gian Tỷ lệ dược chất tìm (%) STT Lần định lượng Ngày Ngày 1 101,98 100,89 2 101,75 101,36 3 101,89 101,23 4 101,93 101,56 5 101,75 101,26 6 102,09 101,96 Trung bình 101,90 101,38 RSD (%) 0,13 0,35 p (so sánh giá trị trung bình) 0,276 PL Phụ lục PHƯƠNG PHÁP, KẾT QUẢ XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP THỬ ĐỘ HÒA TAN VIÊN NÉN DILTIAZEM HYDROCLORID 60 MG PL2.1 PHƯƠNG PHÁP, CÁCH CHUẨN BỊ MẪU TRONG XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP THỬ ĐỘ HÒA TAN VIÊN NÉN DILTIAZEM HYDROCLORID 60 MG PL2.1.1 Phương pháp thẩm định số tiêu phương pháp thử độ hòa tan viên nén diltiazem hydroclorid 60 mg Qua tham khảo chuyên luận “ The dissolution procedure: development and validation” USP 43, tiến hành thẩm định phương pháp thử độ hòa tan thời điểm lấy mẫu theo yêu cầu dược điển Mỹ với mục tiêu thiết lập sau: Thời điểm 30 phút: 50 % DTZ giải phóng (yêu cầu USP 43: ≤ 60%); thời điểm 180 phút: 100 % DTZ giải phóng (yêu cầu USP 43: ≥ 75%) ➢ Tính đặc hiệu Dung dịch dược chất C1 C2: dung dịch diltiazem hydroclorid dung mơi pha mẫu, nồng độ xác khoảng 6,67 μg/mL 13,33 μg/mL Dung dịch tá dược P1 P2: chuẩn bị từ hỗn hợp tá dược với tỷ lệ nhau, pha chế đến nồng độ giả định tá dược xác khoảng 6,67 μg/mL 13,33 μg/mL (nếu tá dược tan hoàn toàn dung môi pha mẫu) Dung dịch thử T1 T2: gồm có diltazem hydroclorid tá dược với tỷ lệ nhau, nồng độ DTZ nồng độ dung dịch dược chất C1 C2, nồng độ tá dược nồng độ dung dịch tá dược P1 P2 Mẫu trắng (O): dung mơi pha mẫu nước tinh khiết dung dịch đệm pH 1,2; 4,5; 6,8 Tiến hành: Đo hiệu độ hấp thụ (∆A) dung dịch C1, C2, P1, P2, T1, T2 bước sóng 236 nm 250 nm với mẫu trắng (O) Đánh giá ảnh hưởng tá dược đến độ hấp thụ: Tá dược coi không ảnh hưởng đến độ hấp thụ dược chất giá trị hiệu độ hấp thụ dung dịch P1 P2 không 2% so với giá trị hiệu độ hấp thụ dung dịch C1 C2 (ngoài ra, đề xuất thêm yêu cầu: giá trị độ hấp thụ dung dịch T1 T2 giá trị độ hấp thụ dung dịch C1 C2) ➢ Tính tuyến tính Pha dãy dung dịch chuẩn diltiazem hydroclorid có nồng độ xác khoảng 0,1, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 14 μg/mL môi trường NTK; đệm pH 1,2; 4,5 pH 6,8 Đo độ hấp thụ dung dịch bước sóng 236 nm 250 nm, mẫu trắng dung môi pha mẫu Xây dựng mơ hình tuyến tính biểu diễn mối tương quan hiệu PL độ hấp thụ (∆A236-250) nồng độ dung dịch C Hệ số tương quan (R2) phản ánh độ tuyến tính phương pháp Mơ hình tuyến tính coi phù hợp R2 ≥ 0,98 ➢ Độ Chuẩn bị loại mẫu tự tạo có hàm lượng dược chất xác khoảng 30,0 %; 50,0 %; 75 %; 100,0 %; 120,0 % (ký hiệu T1’, T2’, T3’, T4’, T5’) so với hàm lượng dược chất công thức bào chế Xử lí mẫu pha lỗng dung mơi pha mẫu đến nồng độ dược chất thích hợp (nằm khoảng tuyến tính xây dựng), định lượng dược chất mẫu, xác định tỷ lệ thu hồi Với loại mẫu, định lượng lặp lại lần Yêu cầu: phương pháp đánh giá đạt độ tỷ lệ thu hồi trung bình nồng độ phải nằm khoảng 95,0 – 105,0% ➢ Độ lặp lại Tiến hành thẩm định mẫu tự tạo T2’ T4’ chuẩn bị Xử lí mẫu pha lỗng dung mơi pha mẫu đến nồng độ dược chất thích hợp (nằm khoảng tuyến tính xây dựng được), định lượng dược chất mẫu, thực mẫu lặp lại lần liên tiếp, xác định độ lệch chuẩn tương đối Yêu cầu: Phương pháp đánh giá đạt độ lặp lại độ lệch chuẩn tương đối (RSD) hai mẫu tự tạo < 2,0% ➢ Độ xác trung gian Thực phương pháp phần đánh giá độ lặp lại, thực ngày khác Xác định độ lệch chuẩn tương đối so sánh giá trị kết trung bình Yêu cầu: Phương pháp đánh giá đạt độ xác trung gian độ lệch chuẩn tương đối ngày < %, giá trị ĐHT trung bình ngày thời điểm 30 phút (tương ứng với mẫu tự tạo chứa 50% dược chất) chênh lệch không 10 % giá trị ĐHT trung bình ngày thời điểm 180 phút (tương ứng với mẫu tự tạo chứa 100 % dược chất) chênh lệch không % PL2.1.2 Các dung dịch chung - Dung dịch đệm HCl pH 1,2: Hòa tan 8,5 mL acid hydrocloric đặc nước tinh khiết vừa đủ 1000 mL - Dung dịch đệm phosphat 0,05 M pH 4,5: Hòa tan 6,805 g kali dihydrophosphat nước tinh khiết vừa đủ 1000 mL - Dung dịch đệm phosphat 0,05 M pH 6,8: Hòa tan 6,805 g kali dihydrophosphat 0,896 g natri hydroxyd nước tinh khiết vừa đủ 1000 mL PL2.1.3 Các dung dịch dùng để thẩm định tính đặc hiệu a, Mẫu 50% dược chất - Dung dịch dược chất gốc 1: Cân lượng DTZ xác khoảng 33,33 mg chuyển vào BĐM 1000 mL thêm khoảng 900 mL dung dịch môi trường, siêu âm 30 phút 37 oC Để nguội, thêm môi trường vừa đủ đến vạch, lắc Hút khoảng 20,0 mL dịch PL từ BĐM 1000 mL thiết bị hút mẫu máy thử độ hòa tan Lablndia DS8000 cho vào ống nghiệm thu dung dịch dược chất gốc - Dung dịch dược chất C1: Hút xác 10,0 mL dung dịch dược chất gốc cho vào BĐM 50 mL, thêm dung dịch môi trường vừa đủ, lắc đều, lọc qua giấy lọc (bỏ 15 – 20 mL dịch lọc đầu) thu dung dịch dược chất C1 (nồng độ diltiazem hydroclorid xác khoảng 6,67 μg /mL) - Dung dịch tá dược gốc 1: Cân tá dược cơng thức lượng xác khoảng 66,66 mg chuyển vào BĐM 1000 mL, thêm khoảng 900 mL dung dịch môi trường, siêu âm khoảng 30 phút 37 oC để thành phần tan hết phân tán Để nguội, thêm môi trường vừa đủ đến vạch, lắc Sau tiến hành hút 20,0 mL dịch từ BĐM 1000 mL thiết bị hút mẫu máy thử độ hòa tan Lablndia DS8000 cho vào ống nghiệm thu dung dịch tá dược gốc - Dung dịch tá dược P1: Hút xác 10,0 mL dung dịch tá dược gốc cho vào BĐM 50 mL, thêm dung dịch môi trường vừa đủ, lắc đều, lọc qua giấy lọc (bỏ 15 – 20 mL dịch lọc đầu) thu dung dịch tá dược P1 - Dung dịch thử T1: Hút xác 10,0 mL dung dịch dược chất gốc 10,0 mL dung dịch tá dược gốc cho vào BĐM 50 mL, thêm dung dịch môi trường vừa đủ, lắc đều, lọc qua giấy lọc (bỏ 15 – 20 mL dịch lọc đầu) thu dung dịch tá dược T1 (nồng độ diltiazem hydroclorid xác khoảng 6,67 μg /mL) - Mẫu trắng O: tương ứng với môi trường thử hòa tan b, Mẫu 100% dược chất - Dung dịch dược chất gốc 2: Cân lượng DTZ xác khoảng 66,66 mg chuyển vào BĐM 1000 mL thêm khoảng 900 mL dung dịch môi trường đem siêu âm 30 phút 37 oC Để nguội, thêm mơi trường vừa đủ, lắc Sau tiến hành hút khoảng 20,0 mL dịch từ BĐM 1000 mL thiết bị hút mẫu máy thử độ hòa tan Lablndia DS8000 cho vào ống nghiệm thu dung dịch dược chất gốc - Dung dịch dược chất C2: Hút xác 10,0 mL dung dịch dược chất gốc cho vào BĐM 50 mL, thêm dung dịch môi trường vừa đủ, lắc đều, lọc qua giấy lọc (bỏ 15 – 20 mL dịch lọc đầu) thu dung dịch dược chất C1 (nồng độ diltiazem hydroclorid xác khoảng 13,33 μg /mL) - Dung dịch tá dược gốc 2: Cân tá dược cơng thức lượng xác khoảng 66,66 mg chuyển vào BĐM 1000 mL, thêm khoảng 900 mL dung dịch môi trường, siêu âm khoảng 30 phút 37 oC để thành phần tan hết phân tán Để nguội, thêm nước tinh khiết vừa đủ, lắc Sau tiến hành hút 20,0 mL dịch từ BĐM 1000 mL thiết bị hút mẫu máy thử độ hòa tan Lablndia DS8000 cho vào ống nghiệm thu dung dịch tá dược gốc PL - Dung dịch tá dược P2: Hút xác 10,0 mL dung dịch tá dược gốc cho vào BĐM 50 mL, thêm dung dịch môi trường vừa đủ, lắc đều, lọc qua giấy lọc (bỏ 15 – 20 mL dịch lọc đầu) thu dung dịch tá dược P1 - Dung dịch thử T2: Hút xác 10,0 mL dung dịch dược chất gốc 10,0 mL dung dịch tá dược gốc cho vào BĐM 50 mL, thêm dung dịch môi trường vừa đủ, lắc đều, lọc qua giấy lọc (bỏ 15 – 20 mL dịch lọc đầu) thu dung dịch tá dược T2 (nồng độ diltiazem hydroclorid xác khoảng 13,33 μg /mL) - Mẫu trắng O: tương ứng với môi trường thử hòa tan PL2.1.4 Các dung dịch dùng để thẩm định độ đúng, độ lặp lại độ xác trung gian Cân lượng diltiazem hydroclorid xác khoảng 20,00 mg, 33,33 mg, 50,00 mg, 66,66 mg, 80,00 mg (tương ứng với mẫu thử chứa 30 %, 50 %, 75 %, 100 %, 120 % so với hàm lượng dược chất dạng bào chế quy đổi tương ứng từ việc thử ĐHT viên nén chứa 60,00 mg DTZ 900 mL môi trường thành 66,66 mg DTZ 1000 mL môi trường), chuyển vào BĐM 50 mL (lần lượt mẫu thử T1’, T2’, T3’, T4’, T5’) Cân tá dược công thức, tá dược xác khoảng 66,66 mg chuyển vào BĐM 1000 mL, thêm khoảng 900 mL dung dịch môi trường, siêu âm khoảng 30 phút 37 oC để thành phần tan hết phân tán Để nguội, thêm môi trường vừa đủ, lắc Sau tiến hành hút khoảng 20,0 mL dịch từ BĐM 1000 mL thiết bị hút mẫu máy thử độ hòa tan Lablndia DS8000 cho vào ống nghiệm Hút xác 10,0 mL dịch từ ống nghiệm cho vào BĐM 50 mL, thêm dung dịch môi trường vừa đủ, lắc đều, lọc qua giấy lọc (bỏ 15 – 20 mL dịch lọc đầu), thu dung dịch thử T1’, T2’, T3’, T4’, T5’ có có nồng độ diltiazem hydroclorid xác khoảng 4,0 μg/mL, 6,67 μg/mL, 10,0 μg/mL, 13,33 μg/mL, 16,0 μg/mL PL PL2.2 KẾT QUẢ THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP THỬ ĐHT VIÊN NÉN DILTIAZEM HYDROCLORID 60 MG Bảng PL.2.1 Kết thẩm định tính đặc hiệu Mẫu 50% Mẫu NTK pH 1,2 pH 4,5 Dung dịch (P1) đo lần 0,000 0,001 0,000 Dung dịch (P1) đo lần 0,000 0,000 0,000 Dung dịch (P1) đo lần 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 Trung bình ± 0,0000 ± 0,0006 ± 0,0000 Dung dịch (C1) đo lần 0,144 0,139 0,145 Dung dịch (C1) đo lần 0,144 0,139 0,145 Dung dịch (C1) đo lần 0,143 0,139 0,146 0,144 0,139 0,145 Trung bình ± 0,0006 ± 0,0000 ± 0,0006 Dung dịch (T1) đo lần 0,143 0,139 0,147 Dung dịch (T1) đo lần 0,143 0,138 0,145 Dung dịch (T1) đo lần 0,142 0,138 0,146 0,143 0,138 0,146 Trung bình ± 0,0006 ± 0,0006 ± 0,0010 p1 (so sánh mẫu T1 với C1) 0,1012 0,1161 0,3739 % chênh lệch mẫu P1 so với C1 0,0000 0,2398 0,0000 Mẫu 100% Mẫu NTK pH 1,2 pH 4,5 Dung dịch (P2) đo lần 0,000 0,001 0,000 Dung dịch (P2) đo lần 0,000 0,000 0,000 Dung dịch (P2) đo lần 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 Trung bình ± 0,0000 ± 0,0006 ± 0,0000 Dung dịch (C2) đo lần 0,296 0,310 0,297 Dung dịch (C2) đo lần 0,295 0,310 0,297 Dung dịch (C2) đo lần 0,296 0,309 0,296 0,296 0,310 0,297 Trung bình ± 0,0006 ± 0,0006 ± 0,0006 Dung dịch (T2) đo lần 0,295 0,309 0,295 Dung dịch (T2) đo lần 0,295 0,309 0,296 Dung dịch (T2) đo lần 0,296 0,309 0,296 0,295 0,309 0,296 Trung bình ± 0,0006 ± 0,0000 ± 0,0006 p2 (so sánh mẫu T2 với C2) 0,5185 0,1161 0,1012 % chênh lệch mẫu P2 so với C2 0,0000 0,1076 0,0000 PL 10 pH 6,8 0,000 0,001 0,000 0,000 ± 0,0006 0,135 0,135 0,136 0,135 ± 0,0006 0,137 0,136 0,136 0,136 ± 0,0006 0,1012 0,2463 pH 6,8 0,000 0,001 0,000 0,000 ± 0,0006 0,290 0,290 0,291 0,290 ± 0,0006 0,289 0,289 0,290 0,289 ± 0,0006 0,1012 0,1148 Bảng PL.2.2 Kết thẩm định tính tuyến tính NTK pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8 Nồng độ Hiệu Nồng độ Hiệu Nồng độ Hiệu Nồng độ Hiệu DTZ độ hấp DTZ độ hấp DTZ độ hấp DTZ độ hấp (μg/mL) thụ (μg/mL) thụ (μg/mL) thụ (μg/mL) thụ 0,105 0,005 0,098 0,003 0,100 0,003 0,101 0,004 0,990 0,022 1,050 0,024 1,136 0,029 1,089 0,026 1,970 0,046 2,010 0,048 2,005 0,048 1,985 0,045 3,950 0,090 4,025 0,098 4,015 0,096 3,990 0,096 8,050 0,185 8,038 0,196 8,012 0,193 7,980 0,190 11,970 0,278 12,020 0,288 12,010 0,283 12,000 0,281 16,030 0,376 16,050 0,389 15,990 0,384 16,050 0,383 Bảng PL.2.3 Các phương trình đường chuẩn tương ứng với mơi trường Khoảng tuyến tính STT Mơi trường Phương trình đường chuẩn R2 (μg/mL) NTK 0,105 – 16,030 y = 0,0233 x – 0,0004 0,9998 pH 1,2 0,098 – 16,050 y = 0,0242 x – 0,0001 0,9999 pH 4,5 0,100 – 15,990 y = 0,0238 x + 0,0007 0,9998 pH 6,8 0,101 – 16,050 y = 0,0237 x + 0,0001 0,9998 0,500 y = 0,0233x - 0,0004 R² = 0,9998 Hiệu độ hấp thụ 0,300 0,400 Hiệu độ hấp thụ 0,400 y = 0,0242x - 0,0001 R² = 0,9999 0,300 0,200 0,200 0,100 0,100 0,000 0,000 10 12 14 16 18 Nồng độ DTZ (μg/mL) 10 12 14 16 18 Nồng độ DTZ (μg/mL) (a) (b) 0,500 0,500 y = 0,0238x + 0,0007 R² = 0,9998 0,300 0,200 Hiệu độ hấp thụ 0,400 Hiệu độ hấp thụ 0,400 y = 0,0237x + 0,0001 R² = 0,9998 0,300 0,200 0,100 0,100 0,000 0,000 10 12 14 16 18 Nồng độ DTZ (μg/mL) 10 12 14 16 18 Nồng độ DTZ (μg/mL) (c) (d) Hình PL.2.1 Mối quan hệ giá trị hiệu độ hấp thụ nồng độ diltiazem hydroclorid dung dịch Ghi chú: NTK (a), pH 1,2 (b), pH 4,5 (c), pH 6,8 (d) PL 11 Bảng PL.2.4 Kết thẩm định độ Mẫu Lần thực Tỷ lệ % dược chất tìm lại NTK pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8 Mẫu thử T1’ (30%) 102,25 100,89 99,57 101,37 101,18 99,89 100,87 101,99 99,89 101,65 101,89 100,05 TB 101,11 100,81 100,78 101,14 RSD (%) 1,17 0,88 1,15 0,98 Mẫu thử T2’ (50%) 99,89 98,78 100,03 98,37 100,36 99,38 101,31 99,87 101,86 100,87 101,98 99,04 TB 100,70 99,68 101,11 99,09 RSD (%) 1,02 1,08 0,98 0,76 Mẫu thử T3’ (75%) 102,36 98,89 98,78 100,05 101,56 100,36 99,36 99,07 99,05 101,98 100,86 97,79 TB 100,99 100,41 99,67 98,97 RSD (%) 1,71 1,54 1,08 1,15 Mẫu thử T4’ (100%) 101,36 101,67 100,86 99,51 101,98 99,34 101,56 102,76 102,56 97,45 98,82 101,92 TB 101,97 99,49 100,41 101,40 RSD (%) 0,59 2,12 1,42 1,66 Mẫu thử T5’ (120%) 99,65 100,78 100,90 99,18 101,57 99,56 98,07 100,46 98,58 101,37 98,98 100,98 TB 99,93 100,57 99,32 100,21 RSD (%) 1,52 0,92 1,45 0,92 PL 12 Bảng PL.2.5 Kết thẩm định độ lặp lại độ xác trung gian Tỷ lệ % dược chất tìm Mẫu 50% NTK pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8 Ngày Ngày Ngày Ngày Ngày Ngày Ngày Ngày Lần 2 2 101,98 100,89 100,03 100,89 101,20 101,91 97,38 100,62 100,45 101,36 101,31 99,69 99,64 100,64 99,78 98,32 101,89 101,23 101,98 100,08 99,09 99,43 101,20 100,27 99,89 101,56 101,32 99,83 100,90 100,54 98,58 99,59 101,75 101,26 101,89 100,16 99,78 100,30 99,49 100,56 99,09 101,96 102,56 102,86 101,32 101,55 100,79 98,23 Trung 100,84 101,38 101,52 100,59 100,32 100,73 99,54 99,60 bình RSD (%) 1,20 0,35 0,85 1,18 0,93 0,89 1,42 1,09 Tỷ lệ % dược chất tìm Mẫu 100% NTK pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8 Ngày Ngày Ngày Ngày Ngày Ngày Ngày Ngày Lần 2 2 101,98 100,89 99,03 100,89 102,20 102,97 98,38 99,62 99,45 99,36 100,31 98,69 99,64 100,65 99,78 98,32 100,89 100,23 101,98 100,08 99,09 99,43 101,20 100,27 99,89 100,56 100,36 99,83 100,90 99,54 98,58 99,59 101,56 101,26 101,98 98,16 99,78 100,37 97,49 100,56 99,09 98,96 101,56 101,86 98,32 99,40 101,79 98,63 Trung 100,48 100,21 100,87 99,92 99,99 100,39 99,54 99,50 bình RSD (%) 1,17 0,89 1,16 1,37 1,38 1,36 1,70 0,89 PL 13 Phụ lục MỘT SỐ KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ KHÁC PL3.1 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU MƠ HÌNH ĐỘNG HỌC GIẢI PHÓNG DILTIAZEM HYDROCLORID TỪ CÁC CHẾ PHẨM Bảng PL.3.1 Sự phù hợp mơ hình động học q trình giải phóng dược chất từ thực nghiệm viên đối chiếu VĐC VĐC Mô hình NTK NTK pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8 AIC 30,3982 39,3636 40,5303 39,5530 39,0932 Bậc R2hc 0,9021 0,2922 0,1023 0,2879 0,2392 AIC 20,0110 27,2811 28,1872 26,7232 28,8362 Bậc R2hc 0,9877 0,9368 0,9240 0,9453 0,9022 AIC 27,5368 20,7342 24,4482 21,2693 21,6961 Higuchi R2hc 0,9448 0,9829 0,9640 0,9816 0,9765 AIC 16,3028 14,8433 9,7874 16,2932 15,9971 Korsmeyer-Peppas R hc 0,9948 0,9953 0,9983 0,9939 0,9933 AIC 21,3056 31,6317 32,1281 31,2933 32,6873 Hixson-Crowell R2hc 0,9841 0,8492 0,8328 0,8635 0,7887 AIC 21,7421 29,2827 30,1895 28,7258 30,8409 Hopfenberg R2hc 0,9845 0,9158 0,8986 0,9270 0,8695 Bảng PL.3.2 Sự phù hợp mơ hình động học q trình giải phóng dược chất từ thực nghiệm mẫu viên CT R CT 20’ CT R CT 20' Mơ hình NTK NTK pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8 AIC 30,4121 40,5688 40,9149 41,5924 40,3604 Bậc R hc 0,8983 -0,1157 -0,1386 -0,1602 -0,3631 AIC 13,8235 30,8494 29,8773 27,7057 32,7816 Bậc R hc 0,9963 0,8403 0,8748 0,9278 0,7006 AIC 26,8927 26,7505 27,2075 28,2134 27,8566 Higuchi R hc 0,9497 0,9296 0,9266 0,9201 0,8882 AIC 10,7830 15,5463 15,2247 18,7294 13,8918 Korsmeyer-Peppas R2hc 0,9982 0,9933 0,9940 0,9893 0,9939 AIC 19,8522 34,0477 33,5628 31,9173 35,5695 Hixson-Crowell R hc 0,9877 0,6972 0,7383 0,8324 0,4771 AIC 15,8300 32,8535 31,8796 29,7090 34,7829 Hopfenberg R hc 0,9951 0,7869 0,8330 0,9037 0,6007 Bảng PL.3.3 Các phương trình động học mơ tả q trình giải phóng dược chất từ mẫu viên CTR CT20’ Mơi trường Mơ hình Phương trình động học CTR NTK Korsmeyer-Peppas Q = 2,384128 t0,675867 NTK Korsmeyer-Peppas Q = 12,038260 t0,384534 pH 1,2 Korsmeyer-Peppas Q = 9,243346 t0,382161 CT20’ pH 4,5 Korsmeyer-Peppas Q = 11,244115 t0,380194 pH 6,8 Korsmeyer-Peppas Q = 9,410737 t0,361160 PL 14 Fraction dissolved (%) CT R - NTK 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Observed Predicted 50 100 Time (min) 150 200 CT 20' - NTK 100 Fraction dissolved (%) Fraction dissolved (%) (a) Observed 80 Predicted 60 40 20 0 50 100 Time (min) 150 CT 20' - pH 1,2 100 Observed 80 Predicted 60 40 20 200 50 CT 20' - pH 4,5 120 Observed Predicted 100 80 60 40 20 0 50 100 Time (min) 150 200 (c) Fraction dissolved (%) Fraction dissolved (%) (b) 100 Time (min) 150 CT 20' - pH 6,8 90 80 70 60 50 40 30 20 10 200 Observed Predicted 50 100 Time (min) 150 200 (d) (e) Hình PL.3.1 Đường cong giải phóng theo mơ hình Korsmeyer - Peppas theo dự đốn chương trình DD sover 1.0 phần mềm Excel 2016 Ghi chú: CT R môi trường NTK (a); CT 20’ môi trường NTK (b), pH 1,2 (c), pH 4,5 (d), pH 6,8 (e) PL 15 PL3.2 MỘT SỐ HÌNH ẢNH VIÊN SAU QUÁ TRÌNH THỬ ĐỘ HỊA TAN Hình PL.3.2 Hình ảnh viên nén Diltiazem stellla (VĐC2) sau thử độ hòa tan mơi trường khác Hình PL.3.3 Hình dạng kích thước viên nén Diltiazem stella (VĐC 2) sau thử độ hịa tan mơi trường khác Hình PL.3.4 Hình ảnh mẫu viên nén CT 20’ sau thử độ hịa tan mơi trường khác Hình PL.3.5 Hình dạng kích thước mẫu viên nén CT 20’ sau thử độ hòa tan môi trường khác PL 16 PL3.3 CÁCH TÍNH TỐN VÀ QUY ĐỔI TỪ ĐỘ NHỚT HỖN HỢP POLYME THÀNH KHỐI LƯỢNG CỦA HPMC E15LV VÀ HPMC K4M TRONG QUY HOẠCH THỰC NGHIỆM VIÊN NÉN DILTIAZEM HYDROCLORID 60 MG DẠNG CỐT THÂN NƯỚC Áp dụng cơng thức tính độ nhớt hỗn hợp polyme [31], thiết lập hệ phương trình ẩn để tính tốn khối lượng loại HPMC E15LV HPMC K4M sau: a b 151/8 + 40001/8 =X11/8 (1) a+b a+b a + b = X2 (2) Trong đó: a b khối lượng HPMC E15LV HPMC K4M hỗn hợp (mg); 15 4000 độ nhớt HPMC E15LV HPMC K4M (mPa.s); X1 X2 độ nhớt hỗn hợp HPMC (mPa.s) tổng khối lượng HPMC (mg) Với liệu biến độ nhớt hỗn hợp HPMC biến tổng khối lượng HPMC công thức thiết kế phần quy hoạch thực nghiệm, tiến hành giải hệ phương trình (1) (2), tính khối lượng HPMC E15LV HPMC K4M công thức, kết trình bày bảng PL.3.4 Bảng PL.3.4 Khối lượng HPMC E15LV HPMC K4M tương ứng công thức quy hoạch thực nghiệm Khối lượng HPMC (mg) Tên TN HPMC E15LV HPMC K4M N1 29,63 4,37 N2 19,34 14,66 N3 87,14 12,86 N4 56,88 43,12 N5 29,63 4,37 N6 19,34 14,66 N7 87,14 12,86 N8 56,88 43,12 N9 67,00 0,00 N10 37,06 29,94 N11 17,86 9,03 N12 71,14 35,97 N13 44,50 22,50 N14 44,50 22,50 N15 44,50 22,50 PL 17 PL3.4 KẾT QUẢ THỬ ĐỘ HÒA TAN CÁC MẪU VIÊN NÉN CHỨA ACID HỮU CƠ TRONG THÀNH PHẦN CÔNG THỨC Bảng PL.3.5 Tỷ lệ DTZ giải phóng từ mẫu viên chứa acid hữu nước tinh khiết, đệm pH 1,2 đệm pH 4,5 Tỷ lệ DTZ giải phóng theo thời gian (%, TB ± SD, n =3) Thời điểm (phút) CT17' CT20' – Mẻ NTK pH 1,2 pH 4,5 NTK pH 1,2 pH 4,5 29,68 33,57 31,61 33,92 33,26 34,81 15 ± 0,87 ± 0,89 ± 0,77 ± 1,76 ± 0,67 ± 1,09 42,03 46,64 44,08 44,62 45,77 48,68 30 ± 1,20 ± 0,99 ± 0,87 ± 0,91 ± 1,23 ± 0,94 56,45 61,53 57,46 57,01 61,50 65,53 60 ± 1,36 ± 1,46 ± 1,23 ± 1,21 ± 1,46 ± 1,25 75,09 79,23 77,63 78,45 78,46 83,95 120 ± 0,99 ± 2,05 ± 1,07 ± 1,76 ± 1,69 ± 1,55 87,25 88,99 89,89 87,22 89,33 93,84 180 ± 1,68 ± 1,98 ± 1,30 ± 1,64 ± 1,75 ± 1,28 Tỷ lệ DTZ giải phóng theo thời gian (%, TB ± SD, n =3) Thời điểm (phút) CT18' CT21' NTK pH 1,2 pH 4,5 NTK pH 1,2 pH 4,5 29,62 33,65 30,50 34,51 34,53 34,53 15 ± 0,83 ± 1,01 ± 0.56 ± 0,67 ± 1,66 ± 1,09 42,07 41,98 41,54 47,72 47,38 48,17 30 ± 0,90 ±1,29 ± 0,99 ± 0,87 ± 1,07 ± 1,76 56,61 57,16 56,49 61,80 63,11 64,46 60 ± 1,31 ± 1,89 ± 0,78 ± 1,21 ± 0,88 ± 2,09 74,49 74,80 74,52 80,14 80,33 82,86 120 ± 2,42 ± 1,76 ± 1,87 ± 1,76 ± 2,78 ± 1,87 83,7 84,34 85,94 89,84 89,89 91,43 180 ± 1,87 ± 1,45 ± 1,24 ± 1,52 ± 2,36 ± 2,10 Tỷ lệ DTZ giải phóng theo thời gian (%, TB ± SD, n =3) Thời điểm (phút) CT19' CT22' NTK pH 1,2 pH 4,5 NTK pH 1,2 pH 4,5 25,58 30,18 28,08 35,73 34,72 36,63 15 ± 0,62 ± 0,87 ± 1,18 ± 0,69 ± 1,10 ± 1,76 34,77 41,38 39,83 48,62 47,16 50,52 30 ± 1,12 ± 1,25 ± 1,38 ± 1,19 ± 1,29 ± 1,09 47,22 54,48 52,94 60,65 63,67 66,47 60 ± 1,62 ± 1,76 ± 1,27 ± 1,43 ± 1,45 ± 2,89 64,39 71,47 71,36 78,13 80,54 83,65 120 ± 1,34 ± 2,16 ± 1,99 ± 1,72 ± 1,31 ± 1,99 72,77 81,92 80,73 86,5 89,33 93,07 180 ± 1,27 ± 1,87 ± 2,01 ± 1,66 ± 1,89 ± 2,45 PL 18 Bảng PL.3.6 Tỷ lệ DTZ giải phóng từ mẫu viên CT20’ mẻ mẻ Tỷ lệ DTZ giải phóng theo thời gian (%, TB ± SD, n =3) Thời điểm CT20' - Mẻ CT20' - Mẻ (phút) NTK pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8 NTK pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8 32,56 33,70 33,70 31,08 31,52 34,89 32,26 30,21 15 ± 0,79 ± 1,66 ± 1,24 ± 1,25 ± 1,23 ± 1,31 ± 2,02 ± 1,33 45,10 44,82 44,82 43,34 42,76 46,70 43,57 40,43 30 ± 1,13 ± 1,09 ± 1,39 ± 1,62 ± 1,25 ± 1,41 ± 1,77 ± 1,62 60,51 59,06 59,06 57,71 58,66 62,89 60,67 56,74 60 ± 2,42 ± 2,62 ± 1,65 ± 2,72 ± 1,78 ± 2,39 ± 1,92 ± 2,31 78,00 76,22 76,22 72,70 80,36 81,67 77,36 74,23 120 ± 1,62 ± 1,73 ± 2,62 ± 1,88 ± 1,98 ± 2,22 ± 1,77 ± 1,22 86,07 85,98 85,98 81,93 90,21 92,78 89,35 82,34 180 ± 1,45 ± 2,36 ± 2,62 ± 1,98 ± 2,34 ± 2,62 ± 1,28 ± 2,34 f2 73,88 68,13 72,63 76,08 82,27 88,21 81,30 85,95 PL 19 ...BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI HÀ HUY THÁI MÃ SINH VIÊN: 1701502 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN DILTIAZEM HYDROCLORID 60 MG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS TS Nguyễn... thức viên nén diltiazem hydroclorid 60 mg dạng cốt thân nước - Đề xuất số tiêu chất lượng cho viên nén diltiazem hydroclorid 60 mg bào chế Nội dung Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid. .. 60 mg dạng cốt trơ - Đề xuất số tiêu chất lượng cho viên nén diltiazem hydroclorid 60 mg bào chế 15 2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.3.1 Phương pháp bào chế 2.3.1.1 Phương pháp bào chế viên nén diltiazem