Trần phương hà bước đầu nghiên cứu pellet fenofibrat hệ nano giải phóng kéo dài khóa luận tốt nghiệp dược sĩ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI *** TRẦN PHƯƠNG HÀ BƯỚC ĐẦU NGHIÊN CỨU PELLET FENOFIBRAT HỆ NANO GIẢI PHÓNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2023 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI *** TRẦN PHƯƠNG HÀ Mã sinh viên: 1801172 BƯỚC ĐẦU NGHIÊN CỨU PELLET FENOFIBRAT HỆ NANO GIẢI PHÓNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS.Trần Ngọc Bảo Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dược Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia HÀ NỘI - 2023 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, em xin bày tỏ lòng kính trọng biết ơn sâu sắc đến thầy TS Trần Ngọc Bảo, người thầy tận tình dạy, truyền đạt kinh nghiệm quý báu tạo điều kiện giúp đỡ em suốt thời gian qua để hồn thành khóa luận tốt nghiệp Em xin chân thành cảm ơn GS.TS Nguyễn Ngọc Chiến, người thầy giúp đỡ, giải đáp thắc mắc, khó khăn mà em gặp phải suốt thời gian thực khóa luận Em xin gửi lời cảm ơn đến thầy, cô giáo, anh, chị kỹ thuật viên bạn Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia – nơi em thực đề tài khóa luận nhiệt tình giúp đỡ tạo điều kiện thiết bị, máy móc, hóa chất cho em trình thực đề tài Em xin gửi lời cảm ơn đến Ban giám Hiệu nhà trường, Phòng Đào tạo phòng ban khác, thầy cô cán nhân viên trường Đại học Dược Hà Nội dạy bảo, tạo điều kiện giúp đỡ em suốt năm học tập Cuối cùng, em xin bày tỏ lịng biết ơn vơ hạn tới gia đình, người thân, bạn bè ln bên cạnh, động viên, khuyến khích giúp đỡ em suốt thời gian qua Mặc dù cố gắng tạo điều kiện, song thời gian nghiên cứu có hạn, kiến thức thân cịn hạn chế nên chắn khóa luận cịn nhiều thiếu sót Em mong nhận đóng góp q báu thầy bạn để khóa luận hồn thiện Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 05 tháng 06 năm 2023 Sinh viên Trần Phương Hà MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ CÁI VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Vài nét Fenofibrat 1.1.1 Cơng thức hóa học 1.1.2 Tính chất lý hóa 1.1.4 Đặc điểm dược động học 1.1.5 Dược lý chế tác dụng 1.1.6 Chỉ định, chống định liều dùng 1.1.7 Một số chế phẩm thị trường 1.1.8 Các phương pháp định lượng Fenofibrat 1.2 Tổng quan dạng bào chế pellet 1.2.1 Định nghĩa .4 1.2.2 Ưu – nhược điểm .4 1.2.3 Phương pháp bào chế .5 1.3 Pellet giải phóng kéo dài 1.3.1 Đại cương thuốc giải phóng kéo dài 1.3.2 Khái niệm pellet giải phóng kéo dài 1.3.3 Các phương pháp bào chế pellet giải phóng kéo dài .9 1.3.4 Một số tá dược sử dụng .9 1.4 Một số nghiên cứu liên quan 11 1.4.1 Một số nghiên cứu hệ tiểu phân nano FENO 11 1.4.2 Một số nghiên cứu viên nén, pellet chứa nano dược chất giải phóng kéo dài 11 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 13 2.1 Nguyên liệu thiết bị .13 2.1.1 Nguyên vật liệu 13 2.1.2 Thiết bị 13 2.2 Nội dung nghiên cứu 14 2.3 Phương pháp nghiên cứu 14 2.3.1 Phương pháp bào chế .14 2.3.2 Phương pháp đánh giá số tiêu chất lượng 19 2.3.3 Phương pháp xử lý số liệu 22 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN .23 3.1 Kết đánh giá chất lượng hỗn dịch FENO nano tinh thể 23 3.2 Xây dựng cơng thức quy trình bào chế pellet Fenofibrat giải phóng kéo dài .23 3.2.1 Khảo sát tỷ lệ HPMC K100M .23 3.2.2 Khảo sát số loại HPMC theo phương pháp (TD KSGP trộn khô với tá dược độn) 26 3.2.3 Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ Avicel PH101 đến khả tạo pellet khả giải phóng dược chất 27 3.2.4 Khảo sát thời điểm cho HPMC K100M 29 3.2.5 Khảo sát kích thước pellet đến tốc độ giải phóng dược chất 31 3.2.6 Khảo sát tỷ lệ HPMC K100M vo theo phương pháp 32 3.2.7 Khảo sát số công thức cải thiện phần trăm dược chất giải phóng thời điểm cuối 33 3.3 Đánh giá đề xuất số tiêu chất lượng pellet 35 3.3.1 Độ cầu 35 3.3.2 Phân bố kích thước 38 3.3.3 DSC 38 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ CÁI VIẾT TẮT CT CSD DC DSS EC FENO GMS GPKD HEC HHVL HLDC HPC HPMC kl/kl KSGP KTTP MC MCC Na Alg NaCMC NaLS, SLS PDI PEG PG rpm TD TG VD w/v công thức silicon dioxyd dạng keo dược chất natri docusat ethyl cellulose fenofibrat glyceryl monostearat giải phóng kéo dài hydroxyethyl cellulose hỗn hợp vật lý hàm lượng dược chất hydroxypropyl cellulose hydroxypropyl methylcellulose khối lượng / khối lượng kiểm sốt giải phóng kích thước tiểu phân methyl cellulose cellulose vi tinh thể natri alginat natri carboxymethylcellulose natri lauryl sulfat phân bố kích thước tiểu phân polyethylen glycol propylen glycol vịng/phút tá dược triglycerid ví dụ khối lượng / thể tích DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1 Nguyên liệu hóa chất dùng nghiên cứu 13 Bảng 2.2 Công thức thông số quy trình bào chế hỗn dịch FENO 15 Bảng 2.3 Dự kiến thành phần công thức 15 Bảng 3.1 Các công thức khảo sát tỷ lệ HPMC K100M phối hợp với số tá dược kiểm soát giải phóng khác theo phương pháp .23 Bảng 3.2 Độ hòa tan pellet FENO công thức bảng 3.1 23 Bảng 3.3 Các công thức khảo sát tỷ lệ HPMC K100M theo phương pháp 24 Bảng 3.4 Độ hòa tan pellet FENO công thức bảng 3.3 25 Bảng 3.5 Các công thức khảo sát số loại HPMC theo phương pháp 26 Bảng 3.6 Độ hịa tan cơng thức pellet FENO bảng 3.5 26 Bảng 3.7 Các công thức khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ Avicel PH101 đến khả kiểm soát giải phóng dược chất từ pellet 28 Bảng 3.8 Độ hòa tan pellet FENO công thức bảng 3.7 28 Bảng 3.9 Độ hòa tan pellet FENO công thức khảo sát thời điểm cho HPMC K100M 29 Bảng 3.10 Độ hịa tan pellet FENO cơng thức khảo sát kích thước pellet 31 Bảng 3.11 Các công thức khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ HPMC K100M vo đến khả kiểm sốt giải phóng dược chất từ pellet 32 Bảng 3.12 Độ hịa tan pellet FENO cơng thức bảng 3.11 32 Bảng 3.13 Các công thức khảo sát số tá dược làm tăng độ tan 33 Bảng 3.14 Độ hịa tan pellet FENO cơng thức khảo sát số tá dược làm tăng độ tan 33 Bảng 3.15 So sánh độ cầu cốm pellet 37 Bảng 3.16 So sánh độ cầu pellet thay đổi tỷ lệ Avicel PH101 .37 Bảng 3.17 Phân bố kích thước pellet 38 Bảng 3.18 Bảng đề xuất số tiêu chất lượng pellet FENO GPKD 40 Bảng 4.1 Bảng công thức bào chế pellet FENO GPKD 41 Bảng 4.2 Bảng đề xuất số tiêu chất lượng pellet FENO GPKD 41 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo Fenofibrat .2 Hình 1.2 Đồ thị biểu diễn % ibuprofen giải phóng 12 Hình 2.1 Sơ đồ tóm tắt giai đoạn bào chế pellet FENO GPKD 14 Hình 2.2 Sơ đồ quy trình phương pháp 16 Hình 2.3 Sơ đồ quy trình phương pháp 17 Hình 2.4 Sơ đồ quy trình phương pháp 18 Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn % FENO giải phóng theo thời gian cơng thức bảng 3.1 .24 Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn % FENO giải phóng theo thời gian công thức bảng 3.3 .25 Hình 3.3 Đồ thị biểu diễn % FENO giải phóng theo thời gian cơng thức bảng 3.5 .27 Hình 3.4 Đồ thị biểu diễn % FENO giải phóng theo thời gian công thức bảng 3.7 .28 Hình 3.5 Đồ thị biểu diễn % FENO giải phóng theo thời gian công thức khảo sát thời điểm cho HPMC K100M 30 Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn % FENO giải phóng theo thời gian cơng thức khảo sát kích thước pellet .31 Hình 3.7 Đồ thị biểu diễn % FENO giải phóng theo thời gian công thức bảng 3.11 33 Hình 3.8 Đồ thị biểu diễn % FENO giải phóng theo thời gian cơng thức khảo sát số tá dược làm tăng độ tan 34 Hình 3.9 Sơ đồ quy trình bào chế pellet FENO GPKD CT17 35 Hình 3.10 Hình ảnh 40 hình trịn .36 Hình 3.11 Hình ảnh khảo sát độ cầu hình trịn, vng, 36 Hình 3.12 Đồ thị so sánh độ cầu cốm pellet 37 Hình 3.13 Đồ thị so sánh độ cầu pellet thay đổi tỷ lệ Avicel 38 Hình 3.14 Hình ảnh đo DSC mẫu .39 ĐẶT VẤN ĐỀ Fenofibrat (FENO) thuốc hạ lipid máu sử dụng từ năm 1990, thuốc có khả kết hợp với thuốc hạ lipid khác [10], [15], [25] Fenofibrat tiền thuốc, sau uống chuyển hóa thành dạng hoạt động - acid fenofibric [3], [14] Khi sử dụng đường uống, FENO có sinh khả dụng thấp ổn định có độ tan tốc độ hịa tan chậm, hấp thu phụ thuộc vào cá thể, chế độ ăn (bữa ăn có hàm lượng chất béo cao làm tăng sinh khả dụng FENO chất ưa béo) tình trạng tháo rỗng dày [14], [16], [29] Bên cạnh đó, phát triển dạng thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) chứa FENO hỗ trợ giảm tác dụng phụ Về mặt hấp thu, dạng bào chế viên nén (viên nang) sử dụng nguyên liệu FENO dạng nano làm tăng sinh khả dụng thuốc giảm đáng kể liều dùng so với dạng micro Đáng ý, FENO hấp thu tồn đường tiêu hóa: 69% dày, 73% ruột non gần, 66% đoạn ruột non xa, 22% đại tràng, tình trạng dinh dưỡng đường tiêu hóa [14], [31] Viên nén chứa nano tinh thể FENO nghiên cứu phát triển thời gian gần đây, việc nghiên cứu đưa nano tinh thể vào dạng bào chế GPKD dự đoán tăng sinh khả dụng cho thuốc (hấp thu tồn đường tiêu hóa) làm giảm tác dụng phụ thực tế lâm sàng Trên sở đó, tiến hành thực đề tài “Bước đầu nghiên cứu pellet fenofibrat hệ nano giải phóng kéo dài” với mục tiêu sau: Bào chế pellet chứa tiểu phân nano fenofibrat giải phóng kéo dài Đề xuất tiêu chất lượng cho pellet bào chế CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Vài nét Fenofibrat 1.1.1 Cơng thức hóa học Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo Fenofibrat Công thức phân tử: C20H21ClO4 Khối lượng phân tử: 360,83 g/mol Tên khoa học: Isopropyl 2-[4-(4-chlorobenzoyl) phenoxy]-2-methylpropanoat [2] 1.1.2 Tính chất lý hóa Cảm quan: Bột kết tinh trắng gần trắng Độ tan: Thực tế không tan nước (0,42 mg/L 25oC); tan methanol, ethanol; tan aceton, ether, benzene, chloroform [20] Thân dầu, hệ số phân bố dầu/nước logP = 5,24 [18] Nhiệt độ nóng chảy: 79 – 82oC FENO thuộc nhóm II hệ thống phân loại BCS [16] Ổn định điều kiện thường 1.1.4 Đặc điểm dược động học Fenofibrat hấp thu toàn đường tiêu hóa: 69% dày, 73% đoạn ruột non gần, 66% đoạn ruột non xa, 22% đại tràng tình trạng dinh dưỡng đường tiêu hóa [14], [31] Sau uống, fenofibrat nhanh chóng thủy phân thành acid fenofibric chất có hoạt tính, chất gắn tới 99% vào albumin huyết tương nồng độ đỉnh huyết tương xuất khoảng sau uống thuốc Ở người có chức thận bình thường nửa đời huyết tương acid fenofibric vào khoảng 20 thời gian tăng lên nhiều người mắc bệnh thận acid fenofibric tích lũy đáng kể người suy thận uống fenofibrat hàng ngày Acid fenofibric đào thải chủ yếu nước tiểu (70% vòng 24 giờ), dạng liên hợp glucuronic, ngồi cịn dạng khử acid fenofibric chất liên hợp glucuronic Hầu hết sản phẩm đào thải vịng ngày [3] Do đó, chúng tơi tiến hành khảo sát thêm ảnh hưởng kích thước pellet tỷ lệ HPMC vo đến khả kiểm sốt giải phóng DC từ pellet 3.2.5 Khảo sát kích thước pellet đến tốc độ giải phóng dược chất Kích thước pellet yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất từ pellet, tiến hành khảo sát CT11 kích thước pellet khác (< 0,85 mm; 0,85-1,0 mm; 1,0-1,2 mm; 1,2-2,0 mm) Kết thử hịa tan bảng 3.10 hình 3.6 Bảng 3.10 Độ hòa tan pellet FENO cơng thức khảo sát kích thước pellet Thời điểm