Phạm nguyễn mỹ linh nghiên cứu tiền công thức và bước đầu xây dựng công thức viên nén chứa l tetrahydropalmatin giải phóng kéo dài khóa luận tốt nghiệp dược sĩ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI PHẠM NGUYỄN MỸ LINH NGHIÊN CỨU TIỀN CÔNG THỨC VÀ BƯỚC ĐẦU XÂY DỰNG CÔNG THỨC VIÊN NÉN CHỨA l-TETRAHYDROPALMATIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2023 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI PHẠM NGUYỄN MỸ LINH Mã sinh viên: 1801404 NGHIÊN CỨU TIỀN CÔNG THỨC VÀ BƯỚC ĐẦU XÂY DỰNG CƠNG THỨC VIÊN NÉN CHỨA l-TETRAHYDROPALMATIN GIẢI PHĨNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Nguyễn Trần Linh NCS Phạm Thị Phương Dung Nơi thực hiện: Khoa Bào chế Công nghệ dược phẩm HÀ NỘI - 2023 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, xin gửi lời cảm ơn chân thành sâu sắc tới người thầy đáng kính: TS Nguyễn Trần Linh; PGS TS Nguyễn Thạch Tùng; NCS Phạm Thị Phương Dung - Khoa Bào chế Công nghệ dược phẩm - Trường Đại học Dược Hà Nội Các thầy chị tạo điều kiện thuận lợi cho tơi làm thí nghiệm khoa hồn thành khóa luận Trong q trình thực đề tài mình, tơi thầy chị quan tâm, bảo tận tình, có dẫn hữu ích giúp tơi vượt qua giai đoạn khó khăn Bên cạnh đó, tơi xin gửi lời cảm ơn đến anh chị kĩ thuật viên khoa Bào chế Công nghệ dược phẩm tạo điều kiện thuận lợi hướng dẫn sử dụng máy móc tỉ mỉ giúp tơi hồn thành khóa luận Tơi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới Ban giám hiệu trường Đại học Dược Hà Nội tồn thể thầy giáo trường Đại học Dược Hà Nội truyền đạt kiến thức kinh nghiệm quý báu cho để tơi vận dụng kiến thức cho việc thực đề tài hành trang quý báu cho bước chân vào hành nghề sau Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn đến gia đình, bạn bè, người bạn người em khóa 73,74 thuộc nhóm nghiên cứu khoa Bào chế Công nghệ dược phẩm hỗ trợ giúp đỡ suốt thời gian thực đề tài Hà Nội, tháng năm 2023 Sinh viên Phạm Nguyễn Mỹ Linh MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan l-tetrahydropalmatin 1.1.1 Công thức cấu tạo 1.1.2 Tính chất lý hóa 1.1.3 Nguồn gốc 1.1.4 Các nghiên cứu dược động học l-tetrahydropalmatin 1.1.5 Một số chế phẩm chứa l-tetrahydropalmatin thị trường 1.2 Nghiên cứu tiền công thức 1.2.1 Độ tan 1.2.2 Một số tính chất lý liên quan đến dạng thuốc rắn 1.2.3 Một số phương pháp đánh giá tương tác dược chất – tá dược 11 1.3 Hệ thuốc giải phóng kéo dài đường uống 12 1.3.1 Khái niệm 12 1.3.2 Ưu nhược điểm thuốc tác dụng kéo dài 12 1.3.3 Cấu tạo hệ tác dụng kéo dài chế giải phóng dược chất 13 1.3.4 Một số nghiên cứu dạng bào chế giải phóng kéo dài chứa l-tetrahydropalmatin 16 1.4 Mơ hình hóa đồ thị hòa tan in vitro 16 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18 2.1 Nguyên vật liệu thiết bị 18 2.1.1 Nguyên vật liệu sử dụng 18 2.1.2 Thiết bị 18 2.2 Nội dung nghiên cứu 19 2.3 Phương pháp nghiên cứu 19 2.3.1 Phương pháp nghiên cứu tiền công thức 19 2.3.2 Phương pháp bào chế 23 2.3.3 Phương pháp đánh giá độ hòa tan 26 2.3.4 Phương pháp mô hình hóa liệu hịa tan 26 2.3.5 Phương pháp đánh giá số tiêu chất lượng viên xây dựng tương quan 27 CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 28 3.1 Kết nghiên cứu tiền công thức 28 3.1.1 Xây dựng đường chuẩn định lượng l-tetrahydropalmatin UV – Vis 28 3.1.2 Xây dựng đường chuẩn định lượng l-tetrahydropalmatin HPLC 28 3.1.3 Đánh giá độ tan l-tetrahydropalmatin 29 3.1.4 Đánh giá số tính chất lý dược chất 30 3.1.5 Đánh giá tương tác dược chất – tá dược 30 3.2 Kết nghiên cứu bào chế viên nén chứa l-THP giải phóng kéo dài 32 3.2.1 Khảo sát ảnh hưởng loại polyme lượng polyme đến khả giải phóng dược chất từ viên nén 32 3.2.2 Khảo sát ảnh hưởng độ cứng viên đến khả giải phóng dược chất từ mẫu viên 37 3.2.3 Kết mơ hình hóa liệu để chọn cơng thức thử tương quan 39 3.2.4 Một số tính chất chế phẩm xây dựng tương quan 41 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 46 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT AIC Tiêu chuẩn thông tin Akaike DC Dược chất EMA Cơ quan Dược phẩm Châu Âu FDA Cục quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ GPDC Giải phóng dược chất HPMC Hydroxy propyl methyl celulose IVIVC Tương quan in vitro – in vivo l-THP l-tetrahydropalmatin MeOH Methanol NaLS Natri lauryl sulfat PVP K30 Polyvinyl pyrolidon K30 SD Độ lệch chuẩn SKD Sinh khả dụng TB Trung bình TCNSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất TDKD Tác dụng kéo dài TKHH Tinh khiết hóa học USP Dược điển Mỹ DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Mối liên hệ mức độ trơn chảy bột với số Carr Hausner Bảng 1.2 Một số mơ hình hịa tan sử dụng để phân tích liệu in vitro 17 Bảng 2.1: Nguyên vật liệu sử dụng 18 Bảng 2.2: Mối tương quan mức độ trơn chảy số Carr 22 Bảng 2.3: Mối tương quan khả trơn chảy góc nghỉ bột 22 Bảng 2.4: Bảng thể công thức bào chế viên nén l-THP 23 Bảng 3.1: Tương quan diện tích píc nồng độ l-THP 29 Bảng 3.2: Độ tan l-THP dung môi khác 29 Bảng 3.3: Hình thức hàm lượng dược chất mẫu thử tương tác dược chất - tá dược 31 Bảng 3.4: Bảng công thức viên khảo sát ảnh hưởng loại polyme 32 Bảng 3.5: Phần trăm dược chất giải phóng từ viên có thành phần polyme khác 33 Bảng 3.6: Bảng công thức viên khảo sát ảnh hưởng lượng polyme 34 Bảng 3.7: Phần trăm dược chất giải phóng từ viên có tỷ lệ HPMC K100M khác 35 Bảng 3.8: Phần trăm dược chất giải phóng từ viên có tỷ lệ HPMC K4M khác 35 Bảng 3.9: Phần trăm dược chất giải phóng từ viên có tỷ lệ HPMC K15M khác 35 Bảng 3.10: Phần trăm dược chất giải phóng từ viên HPMC K4M (15% polyme) khoảng độ cứng khác 38 Bảng 3.11 Thông số AIC, R2adjusted loại mô hình hịa tan khớp với mẫu viên 39 Bảng 3.12: Bảng công thức viên lựa chọn để xây dựng tương quan 39 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Hình 1.2 Cơng thức cấu tạo phân tử l-tetrahydropalmatin Mơ hình giải phóng dược chất từ dạng thuốc tác dụng kéo dài 12 Hình 1.3 Hình 1.4 Hệ màng bao khuếch tán 13 Hệ cốt trơ khuếch tán 14 Hình 1.5 Hình 1.6 Hệ cốt thân nước cốt sơ nước ăn mòn 15 Hệ giải phóng dược chất theo chế áp suất thẩm thấu 15 Hình 2.1 Hình 3.1 Sơ đồ mơ tả quy trình bào chế viên nén l-THP 25 Đồ thị biểu diễn tương quan độ hấp thụ quang nồng độ dược chất 28 Hình 3.2 Hình 3.3 Đồ thị biểu diễn mối tương quan diện tích píc nồng độ l-THP 29 Hình ảnh khối bột tạo thành hình nón 30 Hình 3.4 Hình 3.5 Hình 3.6 Đồ thị GPDC từ mẫu viên với thành phần polyme khác 33 Đồ thị GPDC từ mẫu viên HPMC K100M với nồng độ polyme khác 36 Đồ thị GPDC từ mẫu viên HPMC K4M với nồng độ polyme khác 36 Hình 3.7 Hình 3.8 Đồ thị GPDC từ mẫu viên HPMC K15M với nồng độ polyme khác 36 Đồ thị GPDC từ mẫu viên HPMC K4M (15% polyme) với khoảng độ cứng khác 38 Hình 3.9 Đồ thị thể mối tương quan liệu dự đốn liệu thực nghiệm cơng thức nhanh, chậm, trung bình 40 Hình 3.10 Đồ thị GPDC từ mẫu viên chậm mơi trường đệm khác 41 Hình 3.11 Đồ thị biểu diễn DCGP từ mẫu viên trung bình môi trường đệm khác 41 Hình 3.12 Đồ thị biểu diễn DCGP từ mẫu viên nhanh môi trường đệm khác 42 Hình 3.13 Đồ thị biểu diễn phần trăm khối lượng viên trương nở, xói mịn phần trăm giải phóng dược chất mẫu viên giải phóng chậm 43 Hình 3.14 Đồ thị biểu diễn phần trăm khối lượng viên trương nở, xói mịn phần trăm giải phóng dược chất mẫu viên giải phóng trung bình 44 Hình 3.15 Đồ thị biểu diễn phần trăm khối lượng viên trương nở, xói mịn phần trăm giải phóng dược chất mẫu viên giải phóng nhanh 44 ĐẶT VẤN ĐỀ l-tetrahydropalmatin dược chất có tác dụng bệnh mạn tính như: an thần, giảm âu lo, … Các nghiên cứu dược động học l-THP dược chất có tốc độ hấp thu nhanh mức độ hấp thu thấp sinh khả dụng kém, thời gian bán thải ngắn Hơn giới chưa có nghiên cứu dạng giải phóng kéo dài l-THP Do nhóm nghiên cứu dự kiến làm dạng thuốc viên nén giải phóng kéo dài chứa l-THP Để bào chế dạng thuốc viên nén giải phóng kéo dài cần có thông tin tiền công thức như: độ tan, tính chất lý bột dược chất, tương tác dược chất – tá dược, … Để đưa tiêu chuẩn nồng độ thuốc máu độ hịa tan in vitro viên giải phóng kéo dài cần xây dựng tương quan in vitro – in vivo Muốn xây dựng tương quan cần tìm cơng thức có tốc độ giải phóng khác 10% thời điểm lấy mẫu Tương quan IVIVC phụ thuộc nhiều vào liệu in vitro, với viên nén dạng cốt môi trường thử hòa tan ảnh hưởng nhiều đến độ hòa tan in vitro nên ảnh hưởng đến khả thiết lập IVIVC Do nhóm nghiên cứu thực đề tài “Nghiên cứu tiền công thức bước đầu xây dựng công thức viên nén chứa l-tetrahydropalmatin giải phóng kéo dài” với hai mục tiêu sau: Đánh giá số tính chất lý tương tác dược chất với số tá dược thường dùng bào chế viên nén giải phóng kéo dài Xây dựng cơng thức bào chế viên nén giải phóng kéo dài chứa ltetrahydropalmatin có tốc độ giải phóng khác (nhanh, chậm, trung bình) đánh giá số tính chất viên CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan l-tetrahydropalmatin 1.1.1 Công thức cấu tạo Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo phân tử l-tetrahydropalmatin - Công thức phân tử: C21H25NO4; khối lượng phân tử: 355,4 g/mol - Tên khoa học: 5, 8, 13, 13a-tetrahydro-2, 3, 9, 10-tetramethoxy-6H-dibenzo [a, g] quinolizin - Tên khác: rotundin, gindarin, caseanin, hyndarin [2] 1.1.2 Tính chất lý hóa  Tính chất vật lý - Cảm quan: tinh thể màu trắng hay vàng, không mùi, không vị, bị chuyển thành màu vàng tiếp xúc với ánh sáng nhiệt [2] - Độ tan: tan tốt cloroform, tan ethanol ether, không tan nước, dễ tan acid sulfuric lỗng [2] - Nhiệt độ nóng chảy: 141-144°C [2] - Log P = 3,09 - pKa = 5,34  Tính chất hóa học - Tính base yếu: l-tetrahydropalmatin chứa N bậc phân tử, dễ dàng tạo muối với acid vơ [9] - Tính chất hóa học alkaloid: l-tetrahydropalmatin tạo phản ứng với thuốc thử alkaloid thuốc thử Dragendorff, acid picric, … 1.1.3 Nguồn gốc l- tetrahydropalmatin hoạt chất chiết xuất từ củ số dược liệu thuộc họ Stephania spp Coridalis spp đưa vào dược điển Trung Quốc từ năm 1977 với tác dụng giảm đau, an thần Cây Bình vơi (Stephania rotunda) tìm thấy nhiều khu vực Đông Nam Châu Á (Ấn Độ, Việt Nam, Lào, Campuchia) [14] Trong tự nhiên, l-tetrahydropalmatin tồn đồng thời dạng đồng phân đối quang d l l-tetrahydropalmatin chứng minh có tác dụng mạnh so với đồng phân d đối kháng receptor dopamin, từ có tác dụng dược lý an thần, giảm đau, giãn trơn mạnh so với đồng phân d Bảng 3.7: Phần trăm dược chất giải phóng từ viên có tỷ lệ HPMC K100M khác (n=3; TB ± SD) Thời gian Phần trăm l-THP giải phóng (HPMC K100M) CT1 (45% CT2 (30% CT3 (15% CT4 (7.5% polyme) polyme) polyme) polyme) 16,5±1,55 21,16±1,52 40,83±1,95 21,27±6,85 19,82±1,57 31,68±1,52 44,38±3,30 25,99±2,18 27,87±2,25 58,58±1,19 59,96±3,90 70,44±2,82 40,51±3,52 63,19±1,27 90,59±15,72 76,39±8,60 (giờ) Bảng 3.8: Phần trăm dược chất giải phóng từ viên có tỷ lệ HPMC K4M khác (n=3; TB ± SD) Thời gian Phần trăm l-THP giải phóng (HPMC K4M) (giờ) CT1’ (45% polyme) CT2’ (30% polyme) CT3’ (15% polyme) CT4’ (7.5% polyme) 17,53±1,55 30,35±2,65 34,39±5,18 22,41±2,22 26±1,57 40,66±7,76 38,88±5,05 34,97±1,81 58,63±2,25 46,84±3,88 51,85±2,90 58,29±3,59 63,22±3,52 71,98±10,32 93,53±9,04 97,05±1,11 Bảng 3.9: Phần trăm dược chất giải phóng từ viên có tỷ lệ HPMC K15M khác (n=3; TB ± SD) Thời gian Phần trăm l-THP giải phóng (HPMC K15M) (giờ) CT1’’ (45% polyme) CT2’’ (30% polyme) CT3’’ (15% polyme) CT4’’ (7.5% polyme) 25,86±2,74 19,84±0,64 21,20±1,36 33,78±0,78 29,34±0,38 26,36±0,59 30,28±2,82 45,54±4,45 40,08±1,5 40,40±1,48 46,70±3,21 63,29±2,99 63,31±1,96 65,19±4,79 75,34±8,13 100,15±5,91 35 Hình 3.5 Đồ thị GPDC từ mẫu viên HPMC K100M với nồng độ polyme khác (n=3) Hình 3.6 Đồ thị GPDC từ mẫu viên HPMC K4M với nồng độ polyme khác (n=3) Hình 3.7 Đồ thị GPDC từ mẫu viên HPMC K15M với nồng độ polyme khác (n=3) Nhận xét: Đối với polyme HPMC K100M sử dụng tỷ lệ 45% làm viên giải phóng chậm khác biệt rõ rệt so với tỷ lệ lại, sau viên chứa 45% polyme giải phóng 40.51% lượng dược chất Khi tỷ lệ polyme cao khả giải 36 phóng dược chất khỏi viên thấp Người ta chứng minh tỷ lệ HPMC: thuốc yếu tố kiểm sốt giải phóng viên nén cốt thân nước [27] Đối với viên chứa 45% polyme tỷ lệ 3:1, tác động đến độ ngoằn nghèo lớp gel có khả hình thành lớp gel mạnh, lớp khuếch tán trở nên bền có khả chống khuếch tán ăn mòn tốt Với tỷ lệ thấp (40% khối lượng viên), tác động độ nhớt kích thước hạt polyme đến khả giải phóng thuốc trở nên khơng rõ ràng [27] Tính tốn hệ số f2 đồ thị viên chứa 30% 15% polyme cho f2= 37,16, chứng tỏ hai đồ thị hòa tan không tương tự (theo phương pháp phần 2.3.3), nồng độ polyme thấp giải phóng dược chất nhanh Tính tốn hệ số f2 đồ thị viên chứa 15% 7,5% polyme cho f2= 39.66 Theo mục tiêu đề tài, lựa chọn viên chứa polyme khác có đặc tính giải phóng dược chất nhanh, chậm, trung bình để thử tương quan in vivo – in vitro, viên HPMC K100M nồng độ 45% có khả lựa chọn để làm viên giải phóng chậm Đối với viên HPMC K4M HPMC K15M sau phần trăm dược chất giải phóng tăng dần nồng độ polyme giảm dần, tức 45% < 30% < 15% < 7,5% Sau giờ, viên chứa 15% 7,5% polyme giải phóng 80% dược chất, nồng độ polyme cao khả giải phóng dược chất thấp độ nhớt tăng, khả hấp thu mơi trường hịa tan giảm Hệ số f2 đồ thị viên chứa 45% 30 % HPMC K4M là: 45,61 (2 đồ thị khác nhau) Hệ số f2 đồ thị viên chứa 15% 7,5% HPMC K4M là: 56,66 (2 đồ thị tương tự nhau) Hệ số f2 đồ thị viên chứa 15% HPMC K4M đồ thị viên chứa 7,5% HPMC K15M 56,32, chứng tỏ đồ thị tương tự Do đó, viên HPMC K4M với nồng độ 15% viên HPMC K15M với nồng độ 7,5% lựa chọn làm viên giải phóng trung bình 3.2.2 Khảo sát ảnh hưởng độ cứng viên đến khả giải phóng dược chất từ mẫu viên Độ cứng viên thể độ bền học viên, tá dược sử dụng viên đặc biệt tá dược dính ảnh hưởng nhiều đến đặc tính Do vậy, nhóm nghiên cứu định khảo sát độ cứng viên ảnh hưởng đến khả giải phóng dược chất Tiến hành dập viên theo phương pháp mục 2.3.2, với viên chứa HPMC K4M (15% polyme) có khoảng độ cứng khác (2 – kP; - kP; – 11 kP) Tiến hành thử hòa tan mẫu viên theo phương pháp mô tả mục 2.3.3 Kết thử độ hịa tan trình bày hình bảng sau 37 Bảng 3.10: Phần trăm dược chất giải phóng từ viên HPMC K4M (15% polyme) khoảng độ cứng khác (n=3; TB ± SD) % l-THP giải phóng Thời gian (giờ) – kP – kP – 11 kP 33,96±2,60 33,76±1,88 34,39±5,18 43,97±5,84 44,31±4,06 38,88±5,05 66,64±7,15 61,88±4,46 51,58±2,90 88,19±3,41 91,46±7,50 93,53±9,04 Hình 3.8 Đồ thị GPDC từ mẫu viên HPMC K4M (15% polyme) với khoảng độ cứng khác Tính tốn hệ số f2: f2(1) = 75.70; f2(2) = 61.07 Trong đó: - f2(1): hệ số so sánh đường cong hịa tan mẫu viên có độ cứng (2-4 kP) mẫu viên có độ cứng (6-8 kP) - f2(2): hệ số so sánh đường cong hịa tan mẫu viên có độ cứng (6-7 kP) mẫu viên có độ cứng (9-11 kP) Nhận xét: Sau công thức viên HPMC K4M (15%) giải phóng 80% hàm lượng dược chất theo nhãn Dựa vào hệ số f2 lớn 50 cho thấy đồ thị hòa tan tương tự Điều chứng tỏ độ cứng khác khơng ảnh hưởng đến khả giải phóng dược chất từ viên Theo số tài liệu với viên giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước yếu tố định tốc độ giải phóng dược chất viên loại polyme ảnh hưởng đến khả giải phóng dược chất viên [7] Theo Huang Y cộng sự, thay đổi độ cứng viên khơng ảnh hưởng đến khả giải phóng dược chất từ viên nén cốt thân nước lực polyme với nước lớn vượt qua ảnh hưởng việc tăng hay giảm độ cứng viên [20] Vì vậy, kết thí nghiệm phù hợp với nghiên cứu trước Do đó, nhóm nghiên cứu lựa chọn dập viên có độ cứng khoảng - 11 kP nghiên cứu 38 3.2.3 Kết mơ hình hóa liệu để chọn công thức thử tương quan Tiến hành mơ hình hóa liệu hịa tan mơi trường hịa tan cơng thức viên nén để xác định mơ hình hịa tan từ tiến hành mơ liệu hịa tan theo mơ hình Sử dụng cơng cụ Mơ hình hịa tan – Dissolution Model mục Modeling phần mềm Certara Phoenix để tính tốn thơng số AIC, hệ số tương quan hiệu chỉnh R2adjusted mẫu viên ta kết sau: Bảng 3.11 Thơng số AIC, R2adjusted loại mơ hình hịa tan khớp với mẫu viên AIC R2adjusted Mô hình HPMC K100M (45%) -22,28 0,9614 Makoid Banakar HPMC K100M (30%) -25,10 0,9829 Makoid Banakar HPMC K100M (15%) -13,71 0,9073 Makoid Banakar HPMC K100M (7,5%) -4,20 0,905 Makoid Banakar HPMC K4M (45%) -5,93 0,9735 Makoid Banakar HPMC K4M (30%) 5,43 0,9777 Makoid Banakar HPMC K4M (15%) -8,79 0,9006 Makoid Banakar HPMC K4M (7,5%) -32,36 0,9922 Makoid Banakar HPMC E15 LV (30%) -21,45 0,9777 Makoid Banakar Mẫu viên Hầu hết viên khớp với mơ hình Makoid-Banakar với trọng số 1/(yhat*yhat) Dựa vào kết bảng liệu hịa tan thực tế mẫu viên, nhóm nghiên cứu lựa chọn loại viên HPMC K100M (45% polyme) viên giải phóng chậm; viên HPMC K4M (15% polyme) viên giải phóng trung bình; viên HPMC E15LV (30% polyme) viên giải phóng nhanh Sau bảng công thức viên lựa chọn: Bảng 3.12: Bảng công thức viên lựa chọn để xây dựng tương quan STT Thành phần CT viên giải phóng chậm CT viên giải phóng trung bình CT viên giải phóng nhanh l-THP 30 mg 30 mg 30 mg HPMC K100M 90 mg HPMC K4M 30 mg 60 mg HPMC E15LV Erapac 80 mg 140 mg 110 mg Vừa đủ Vừa đủ Vừa đủ Dung dịch PVP K30 10% ethanol 96% Magnesi sterat 1% khối lượng viên 1% khối lượng viên 1% khối lượng viên Talc 1% khối lượng viên 1% khối lượng viên 1% khối lượng viên 39 Viên giải phóng chậm Viên giải phóng trung bình Viên giải phóng nhanh Hình 3.9 Đồ thị thể mối tương quan liệu dự đoán liệu thực nghiệm cơng thức nhanh, chậm, trung bình 40 3.2.4 Một số tính chất chế phẩm xây dựng tương quan 3.2.4.1 Hàm lượng viên đem xây dựng tương quan Tiến hành xác định hàm lượng dược chất viên mục 2.3.1.2b ta thu kết sau: Mẫu viên Nhanh Trung bình Chậm Hàm lượng dược chất so với lượng ghi nhãn (%) 105,5 ± 1,36 106,4 ± 7,24 97,4 ± 3,89 Các mẫu viên đáp ứng yêu cầu hàm lượng dược chất dược điển Việt Nam V (từ 93,0 % đến 107,0 % so với lượng ghi nhãn) 3.2.4.2 Khảo sát ảnh hưởng mơi trường hịa tan đến khả giải phóng dược chất từ viên Tiến hành thử hịa tan mẫu viên mơi trường: HCl 0,1N; đệm phosphat pH 4,5; đệm phosphat hỗn hợp pH 6,8; đệm phosphat hỗn hợp pH 6,8 có chứa 1% NaLS (natri lauryl sulfat) [2] Kết thử hòa tan trình bày hình Hình 3.10 Đồ thị GPDC từ mẫu viên chậm môi trường đệm khác (n=3) Hình 3.11 Đồ thị biểu diễn DCGP từ mẫu viên trung bình mơi trường đệm khác (n=3) 41 Hình 3.12 Đồ thị biểu diễn DCGP từ mẫu viên nhanh môi trường đệm khác (n=3) Nhận xét: Dựa vào kết phần thấy khả giải phóng dược chất phụ thuộc vào pH mơi trường hịa tan, có mặt nhóm ion mơi trường khả hòa tan dược chất Trong mơi trường pH 6.8 tất mẫu viên có %GPDC thấp so với mơi trường lại, nhiên thêm 1% NaLS vào mơi trường pH 6.8, khả giải phóng dược chất cải thiện nhiều Điều giải thích NaLS chất hoạt động bề mặt, làm tăng tính thấm dung mơi vào viên nén làm tăng khả hịa tan dược chất khó tan Theo kết độ tan dược chất dược chất tan tốt môi trường HCl 0,1N, tan mơi trường pH 6,8 %GPDC môi trường acid cao ngược lại môi trường kiềm, phù hợp với kết thí nghiệm Sự có mặt nhóm ion phân tử polyme pH môi trường ảnh hưởng đáng kể đến trình phân hủy sinh học Các liên kết khác phân tử polyme bị phá vỡ độ pH cụ thể Sự phân hủy polyme ảnh hưởng đến khả giải phóng dược chất viên nén [29] 3.2.4.3 Đánh giá khả trương nở ăn mòn mẫu viên đem thử IVIVC mơi trường hịa tan HCl 0,1 N Cơ chế giải phóng dược chất từ chất cốt thân nước HPMC bao gồm làm ướt, hydrat hóa trương nở polyme, sau hình thành lớp gel có tác dụng hàng rào kiểm sốt giải phóng dược chất Khi lớp gel đủ mạnh, lượng thuốc giải phóng khỏi chất polyme giảm (tùy thuộc vào tốc độ khuếch tán thuốc, tốc độ phá vỡ lớp gel xói mòn viên nén) Hệ thống cốt thân nước đặc trưng ba ngăn q trình giải phóng dược chất: lõi khơ, lớp mỏng phân tử polyme ngậm nước xảy tượng trương nở polyme, lớp polyme ngậm nước hồn tồn dược chất hịa tan hồn tồn Trong giai đoạn đầu q trình hydrat hóa, lượng lớn dược chất hịa tan giải phóng nhanh chóng sau giải phóng dược chất kiểm soát cách khuếch tán dược chất qua gel ăn xói mịn dần lớp gel (điều phụ thuộc vào khả hòa tan 42 dược chất) Lớp gel trở nên ngậm nước hồn tồn, polyme hịa tan điều góp phần làm xói mịn bề mặt viên, theo thời gian nước tiếp tục xâm nhập từ từ vào lõi toàn viên nén trải qua trình hydrat hóa cuối bị xói mịn hồn toàn [16,31] Khi hệ thống đưa thuốc tiếp xúc với dung mơi tương thích mặt nhiệt động, dung môi xâm nhập vào khoảng trống bề mặt chuỗi polyme Khi đủ dung môi di chuyển vào chất polyme, nhiệt độ chuyển kính (Tg) polyme giảm xuống mức nhiệt độ thí nghiệm (37⁰C) Điều làm cho chuỗi polyme giãn có nhiều vị trí cho liên kết hydro Q trình hydrat hóa kèm với q trình hóa dẻo HPMC dẫn đến trương nở Kết gia tăng độ dày lớp gel bao quanh cốt, làm chậm trình phân rã ngăn nước xâm nhập nhanh vào bên cốt Độ dày lớp gel phụ thuộc vào tốc độ thấm nước, chuyển động nước cốt, mức độ trương nở polyme, độ hòa tan dược chất, tá dược, tốc độ xói mịn gel viên nén Thuốc hòa tan, khuếch tán qua lớp gel vào mơi trường hịa tan Tùy thuộc vào vận tốc q trình trương nở polyme, việc giải phóng thuốc liên quan đến định luật Fick không Trong suốt thời gian giải phóng thuốc, chất polyme có hoạt động là: trương nở ăn mòn Sự trương nở ăn mòn polyme tùy thuộc vào tỷ lệ, loại polyme [13] Sự trương nở ăn mòn polyme chi phối động học giải phóng thuốc Do trương nở polyme làm thay đổi gradient nồng độ thuốc lớp gel căng phồng chuỗi polyme phân tách đẩy phân tử thuốc vào lớp gel Ban đầu, giải phóng dược chất có động học phi tuyến tính (do hạt phân tử dược chất bám bề mặt viên q trình bào chế hịa tan vào mơi trường hịa tan), trở nên khơng đổi trương nở ăn mịn dồng hóa [13] a Mẫu viên giải phóng chậm Tiến hành thí nghiệm theo phương pháp mục 2.3.5.3 Kết trình bày hình Hình 3.13 Đồ thị biểu diễn phần trăm khối lượng viên trương nở, xói mịn phần trăm giải phóng dược chất mẫu viên giải phóng chậm 43 Nhận xét: Do HPMC K100M polyme hòa tan nên khả trương nở polyme kéo dài khả ăn mòn gần [13] Vì khả trương nở mạnh độ nhớt cao vậy, nên giam giữ dược chất bên mạng lưới gel nhiều mà khả khuếch tán phân tử dược chất giảm %GPDC mẫu viên sau đạt 40% (hình 3.12) b Mẫu viên giải phóng trung bình Tiến hành thí nghiệm theo phương pháp mục 2.3.5.3 Kết trình bày hình Hình 3.14 Đồ thị biểu diễn phần trăm khối lượng viên trương nở, xói mịn phần trăm giải phóng dược chất mẫu viên giải phóng trung bình Nhận xét: Có thể thấy từ thời điểm ban đầu đến khoảng giờ, khả trương nở ăn mòn mẫu viên gần nhau, cho thấy khả giải phóng dược chất đồng (điều thấy rõ đường cong giải phóng dược chất) Đến thời điểm giờ, ăn mòn viên tăng lên, lúc %GPDC đạt gần 100% c Mẫu viên giải phóng nhanh Tiến hành thí nghiệm theo phương pháp mục 2.3.5.3 Kết trình bày hình Hình 3.15 Đồ thị biểu diễn phần trăm khối lượng viên trương nở, xói mịn phần trăm giải phóng dược chất mẫu viên giải phóng nhanh 44 Nhận xét: Nhìn vào đồ thị thấy mẫu viên khả trương nở gần khơng, xói mịn nhanh yếu tố kiểm sốt khả giải phóng dược chất viên nén Điều HPMC E15LV thuộc loại polyme có độ nhớt thấp, dung mơi xâm nhập vào polyme ăn mịn nhanh, mà khả giải phóng dược chất viên nhanh Qua thí nghiệm nghiên cứu độ trương nở ăn mòn mẫu viên, ta đưa kết luận, polyme có độ nhớt cao với tỷ lệ cao khả trương nở lớn, độ bền gel cao, lớp gel ngoằn nghèo, dược chất giải phóng khỏi viên chủ yếu theo chế khuếch tán, giải phóng dược chất khỏi viên chậm ngược lại 45 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận: Quá trình thực nghiên cứu tiền công thức bước đầu xây dựng công thức viên nén giải phóng kéo dài chứa l-tetrahydropalmatin thu kết sau: Nghiên cứu tiền công thức - Đã đánh giá độ tan số dung môi: alcol benzylic; ethanol; methanol; đệm phosphat pH 4,5; đệm phosphat pH 6,8; dung dịch HCl 0,1N - Tính chất lý: bột dược chất có khả chịu nén - Tương tác dược chất – tá dược: phát tương tác dược chất với Talc, PVP K30 điều kiện nhiệt độ 40 ± 2⁰C độ ẩm 75 ± 5% thời gian tuần Đã lựa chọn công thức bào chế viên nén l-tetrahydropalmatin 30 mg giải phóng kéo dài có tốc độ giải phóng khác (nhanh, chậm, trung bình) Đã đánh giá số tính chất viên xây dựng tương quan - Hàm lượng: viên xây dựng tương quan đáp ứng hàm lượng theo tiêu chuẩn dược điển Việt Nam V - Mơi trường hịa tan: Khả giải phóng dược chất phụ thuộc vào pH dung mơi hịa tan - Khả trương nở - xói mịn Kiến nghị: Đánh giá sinh khả dụng chế phẩm xây dựng tương quan Xây dựng tương quan IVIVC cho chế phẩm dựa vào liệu độ hòa tan môi trường khác 46 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu Tiếng Việt: Bộ môn Bào chế (2021), Bào chế sinh dược học, Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội, tr 108-123 Bộ Y Tế (2018), Dược điển Việt Nam V, Nhà xuất Y học, Hà Nội Bùi Quang Đông (2018), Nghiên cứu tương quan in vitro – in vivo ltetrahydropalmatin, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội Nguyễn Đình Đức (2015), Nghiên cứu bào chế pellet chứa tự vi nhũ hóa rotundin, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội Đỗ Thị Hà, Nguyễn Thanh Hải (2019), "Nghiên cứu bào chế viên nén dạng cốt Rotundin Sulfat giải phóng kéo dài", VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, 35(1), tr 44-53 Nguyễn Văn Hà (2021), Nghiên cứu bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài theo chế bơm thẩm thấu, Luận án Tiến sĩ Dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội Nguyễn Đăng Hòa, Nguyễn Văn Long, Phạm Thị Minh Huệ (2005), Một số chuyên đề bào chế đại, Trường đại học Dược Hà Nội, Nhà xuất Y học Nguyễn Thị Hòa (2022), Xây dựng tương quan in vitro – in vivo cho hệ phân phối thuốc qua da chứa l-tetrahydropalmatin, Luận văn Thạc sĩ Dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội Từ Minh Koóng (2007), Kỹ thuật sản xuất dược phẩm, Bộ Y tế 10 Lã Thanh Thủy (2017), Nghiên cứu bào chế viên nén cefpodoxim giải phóng kéo dài, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội Tài liệu Tiếng Anh: 11 Bapi G., Hira C., (2018), "Drug Excipient Interaction and Incompatibilities", Dosage Form Design Parameters, pp 364-394 12 BorgquistP., Körner A., Piculell L., et al (2006), “A model for the drug release from a polymer matrix tablet-effects of swelling and dissolution”, Journal of controlled release, 113(3), pp 216–225 13 Colombo Paolo (1993), “Swelling-controlled release in hydrogel matrices for oral route”, Advanced Drug Delivery Reviews, 11 (1), pp 37-57 14 Desgrouas C., Taudon N., et al (2014), "Ethnobotany, phytochemistry and pharmacology of Stephania rotunda Lour", Journal of ethnopharmacology, 154(3), pp 537-563 15 Emami J (2006), “In vitro - in vivo correlation: from theory to applications”, Journal of pharmacy & pharmaceutical sciences, 9(2), pp 169–189 16 Ford James L., Rubinstein Michael H., et al (1985), “Formulation of sustained release promethazine hydrochloride tablets using hydroxypropylmethylcellulose matrices”, International Journal of Pharmaceutics, 24 (2), pp 327-338 17 Goldoozian Seyedreza (2017), In vitro-in vivo correlation and modelling of drug release for HPMC-based matrix tablets, Dissertation, Freie Universität Berlin, Iran 18 Higuchi T (1963), “Mechanism of sustained‐action medication Theoretical analysis of rate of release of solid drugs dispersed in solid matrices”, Journal of Pharmaceutical Sciences, 52(12), pp 1145-1149 19 Hong Z Y, Fan G R, et al (2005), "Chiral liquid chromatography resolution and stereoselective pharmacokinetic study of tetrahydropalmatine enantiomers in dogs", J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci, 826(1-2), pp 108-113 20 Huang Y., Khanvilkar K H., et al (2003), “Effects of manufacturing process variables on in vitro dissolution characteristics of extended-release tablets formulated with hydroxypropyl methylcellulose”, Drug development and industrial pharmacy, 29(1), pp 79–88 21 Jones Trevor M (2018), “Chapter 1: Preformulation Studies”, Pharmaceutical Formulation: The Science and Technology of Dosage Forms, the Royal Society of Chemistry 22 Kailash Vilegave, Gali Vidyasagar, et al (2013), “Preformulation Studies of Pharmaceurical New Drug Molecule & Products: An Overview”, American journal of pharmacy and health research, 1(3) 23 Kavanagh Nicole, Corrigan Owen I (2004), “Swelling and erosion properties of hydroxypropylmethylcellulose (Hypromellose) matrices—influence of agitation rate and dissolution medium composition”, International Journal of Pharmaceutics, 279 (1), pp 141-152 24 Lu Y., Kim S., et al (2011), “In vitro - in vivo correlation: perspectives on model development”, International journal of pharmaceutics, 418(1), pp 142–148 25 Lue Bena-Marie, Nielsen Flemming Seier, et al (2008), “Using biorelevant dissolution to obtain IVIVC of solid dosage forms containing a poorly-soluble model compound”, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 69 (2), pp 648-657 26 Mansour HM., Sohn M., et al (2010), “Materials for Pharmaceutical Dosage Forms: Molecular Pharmaceutics and Controlled Release Drug Delivery Aspects”, International Journal of Molecular Sciences, 11 (9), pp 3298-3322 27 Mašková E., Kubová K., et al (2020), “Hypromellose - A traditional pharmaceutical excipient with modern applications in oral and oromucosal drug delivery”, Journal of controlled release, 324, pp 695–727 28 Murtaza Ghulam (2012), “Development of in vitro – in vivo correlation for pharmacokinetic simulation”, African Journal of Pharmacy and Pharmacology, 6(4), pp 257-263 29 Pandey Sharad Prakash, Shukla Tripti, et al (2010), “Chapter - Use of Polymers in Controlled Release of Active Agents”, Basic Fundamentals of Drug Delivery, pp 113-172 30 Patel P., Ahir K (2015), "Drug-Excipient Compatibility Studies: First Step for Dosage Form Development", The Pharma Innovation, 4(5), pp 14-20 31 Ranga Rao K V., Padmalatha Devi K (1988), “Swelling controlled-release systems" recent developments and applications”, International Journal of Pharmaceutics, 48 (1), pp 1-13 32 Rowe R C., Sheskey P J., et al (2006), Handbook of pharmaceutical excipients, pharmaceutical press London 33 Siepmann J., Kranz H., et al (1999), “HPMC-matrices for controlled drug delivery: a new model combining diffusion, swelling, and dissolution mechanisms and predicting the release kinetics”, Pharmaceutical Research, 16 (11), pp 1748-1756 34 Son Cao Tran, Nguyen Dinh Duc, Nguyen Thach Tung (2016), "Pharmacokinetic analysis of levo-tetrahydropalmatine in rabbit plasma by rapid sample preparation and liquid chromatography–tandem mass spectrometry", Journal of chromatography B, 1008, pp 81-86 35 Sung K C., Nixon Phillip R., et al (1996), “Effect of formulation variables on drug and polymer release from HPMC-based matrix tablets”, International Journal of Pharmaceutics, 142 (1), pp 53-60 36 Veseli A., Žakelj S., et al (2019), “A review of methods for solubility determination in biopharmaceutical drug characterization”, Drug development and industrial pharmacy, 45(11), pp 1717–1724 37 Vilegave Kailash, Vidyasagar Gali (2013), “Preformulation Studies of Pharmaceutical New Drug Molecule & Products: An Overview”, American journal of Pharmacy and Health Research, 1(3), pp 2321-3647 38 Wang S., Liu R., Fu Y., et al (2020), “Release mechanisms and applications of drug delivery systems for extended-release”, Expert opinion on drug delivery, 17(9), pp 1289–1304