0

(Luận án tiến sĩ) nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nang chứa pellet verapamil giải phóng kéo dài

195 3 0
  • (Luận án tiến sĩ) nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nang chứa pellet verapamil giải phóng kéo dài

Tài liệu hạn chế xem trước, để xem đầy đủ mời bạn chọn Tải xuống

Tài liệu liên quan

Thông tin tài liệu

Ngày đăng: 25/11/2021, 15:17

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y TRƯƠNG ĐỨC MẠNH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NANG CHỨA PELLET VERAPAMIL GIẢI PHÓNG KÉO DÀI LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI - 2021 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y TRƯƠNG ĐỨC MẠNH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NANG CHỨA PELLET VERAPAMIL GIẢI PHÓNG KÉO DÀI Chuyên ngành: Công nghệ Dược phẩm Bào chế Thuốc Mã số: 972 02 02 LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: GS.TS Võ Xuân Minh TS Phan Thị Hòa HÀ NỘI - 2021 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu riêng tơi Các số liệu, kết nêu luận án trung thực chưa cơng bố cơng trình khác TÁC GIẢ Trương Đức Mạnh LỜI CÁM ƠN Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới: GS TS Võ Xuân Minh TS Phan Thị Hòa Những người thầy tận tình hướng dẫn hết lịng giúp đỡ tơi hồn thành luận án Tơi xin chân thành cám ơn Đảng uỷ, Ban Giám đốc Học Viện Quân Y, Viện Đào tạo Dược, Phòng Sau Đại học cho phép tạo điều kiện cho học tập thực luận án Tôi xin chân thành cám ơn PGS TS Trịnh Nam Trung, TS Nguyễn Văn Bạch, ThS Nguyễn Thị Hồng Vân đồng chí giảng viên, kỹ thuật viên Viện Đào tạo Dược nhiệt tình giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho tơi hồn thành luận án Tôi xin chân thành cám ơn PGS TS Nguyễn Thị Thanh Dun tồn thể thầy, giáo, kỹ thuật viên Bộ môn Công nghiệp Dược (Trường Đại học Dược Hà Nội) nhiệt tình giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho tơi hồn thành luận án Cuối cùng, xin cám ơn gia đình, bạn bè, đồng nghiệp ủng hộ động viên tơi q trình thực luận án Hà Nội, ngày 22 tháng 11 năm 2021 Nghiên cứu sinh Trương Đức Mạnh MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Lời cam đoan Mục lục Danh mục chữ viết tắt luận án Danh mục bảng Danh mục hình ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN 1.1 VERAPAMIL HYDROCLORID 1.1.1 Cơng thức hố học 1.1.2 Tính chất lý, hố 1.1.3 Dược động học 1.1.4 Tác dụng dược lý chế tác dụng 1.1.5 Tương tác thuốc 1.1.6 Tác dụng không mong muốn 1.1.7 Chỉ định liều dùng 1.1.8 Một số biệt dược kiểm soát giải phóng 1.1.9 Phương pháp định lượng 1.1.10 Một số nghiên cứu bào chế pellet VER.HCl giải phóng kéo dài 1.2 TỔNG QUAN VỀ PELLET 16 1.2.1 Khái niệm 16 1.2.2 Ưu, nhược điểm pellet 16 1.2.3 Ứng dụng pellet 17 1.2.4 Tá dược bào chế pellet 17 1.2.5 Kỹ thuật bào chế pellet 21 1.2.6 Các yếu tố ảnh hưởng đến khả giải phóng dược chất từ 30 pellet giải phóng kéo dài 1.3 MỘT SỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU SINH KHẢ DỤNG VÀ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC CỦA 37 VERAPAMIL HYDROCLORID 1.3.1 Một số phương pháp định lượng VER.HCl dịch sinh 37 học 1.3.2 Một số nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng VER.HCl Chương NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, ĐỐI TƯỢNG VÀ 38 40 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 40 2.1.1 Nguyên liệu 40 2.1.2 Thiết bị dụng cụ 41 2.1.3 Thuốc đối chiếu, thuốc thử 42 2.1.4 Động vật thí nghiệm 42 2.1.5 Địa điểm thời gian nghiên cứu 42 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.2.1 Phương pháp xây dựng cơng thức quy trình bào chế viên 43 43 nang verapamil hydroclorid 120 mg giải phóng kéo dài 2.2.2 Phương pháp xây dựng tiêu chuẩn sở bước đầu đánh 46 giá độ ổn định viên nang VER.HCl giải phóng kéo dài 2.2.3 Phương pháp đánh giá sinh khả dụng viên nang 50 VER.HCl 120 mg giải phóng kéo dài chó thực nghiệm 2.2.4 Cơng cụ tính tốn số liệu, thiết kế thí nghiệm tối ưu hố 59 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 60 3.1 KẾT QUẢ XÂY DỰNG CƠNG THỨC VÀ QUY TRÌNH BÀO 60 CHẾ VIÊN NANG VERAPAMIL HYDROCLORID 120 MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 3.1.1 Kết xây dựng phương pháp định lượng VER.HCl 60 quang phổ UV-Vis HPLC 3.1.2 Kết nghiên cứu bào chế pellet VER.HCl giải phóng kéo 66 dài 3.1.3 Kết nghiên cứu bào chế viên nang VER.HCl 120 mg 95 giải phóng kéo dài 3.1.4 Tóm tắt cơng thức quy trình bào chế 3.2 KẾT QUẢ XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ BƯỚC 100 101 ĐẦU ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA VIÊN NANG VER.HCl 120MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 3.2.1 Xây dựng tiêu chuẩn sở viên nang VER.HCl 120mg 101 giải phóng kéo dài 3.2.2 Kết bước đầu đánh giá độ ổn định viên nang VER.HCl 103 120mg giải phóng kéo dài 3.3 KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG CỦA CHẾ PHẨM 106 NGHIÊN CỨU TRÊN CHÓ THỰC NGHIỆM 3.3.1 Thẩm định phương pháp định lượng VER.HCl huyết 106 tương chó 3.3.2 Kết đánh giá sinh khả dụng viên nang VER.HCl 116 120 mg giải phóng kéo dài chó Chương BÀN LUẬN 124 4.1 VỀ XÂY DỰNG CƠNG THỨC VÀ QUY TRÌNH BÀO CHẾ 124 VIÊN NANG VERAPAMIL HYDROCLORID 120 MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 12 GIỜ 4.2 VỀ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ 133 BƯỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA VIÊN NANG VER.HCl 120MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 4.3 VỀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NANG VER.HCl 120 138 MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI TRÊN CHÓ THỰC NGHIỆM KẾT LUẬN 146 KIẾN NGHỊ 149 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ 18 ĐẶT VẤN ĐỀ Verapamil thuốc chẹn kênh calci, dùng để điều trị đau thắt ngực, tăng huyết áp rối loạn nhịp tim Verapamil hấp thu hoàn toàn qua đường tiêu hóa (khoảng 90%), nhiên sinh khả dụng đạt 20 - 35% chuyển hóa bước đầu qua gan nhanh Dược chất có thời gian bán thải ngắn (2,8-7,4 giờ) dẫn đến bệnh nhân phải uống thuốc nhiều lần ngày Do đó, việc bào chế verapamil dạng pellet giải phóng kéo dài có ý nghĩa điều trị Trong năm qua, với tiến vượt bậc khoa học công nghệ, ngành dược giới có bước phát triển mạnh mẽ với việc nghiên cứu cho đời nhiều dạng bào chế đại, có dạng pellet giải phóng kéo dài Pellet có nhiều ưu điểm so với dạng bào chế quy ước như: nâng cao sinh khả dụng độ an toàn thuốc, giải phóng dược chất dễ tuân theo động học bậc 0, trì nồng độ thuốc máu vùng điều trị khoảng thời gian dài nên giảm số lần dùng thuốc ngày người bệnh, thuận lợi cho bệnh nhân tuân thủ theo chế độ điều trị, nâng cao sinh khả dụng hiệu điều trị thuốc Trên giới Việt Nam, cơng bố nhiều cơng trình nghiên cứu verapamil giải phóng kéo dài như: dạng vi cầu nổi, dạng cốt, dạng màng bao… Tuy nhiên, dạng viên nang verapamil giải phóng kéo dài chưa nâng cấp qui mô sản xuất chưa đánh giá sinh khả dụng thuốc Do đó, để góp phần thúc đẩy việc nghiên cứu sản xuất dạng bào chế mới, làm phong phú thêm kỹ thuật bào chế thuốc giải phóng kéo dài nước, đề tài luận án “Nghiên cứu bào chế đánh giá sinh khả dụng viên nang chứa pellet verapamil giải phóng kéo dài” tiến hành với mục tiêu: 19 Xây dựng cơng thức quy trình bào chế viên nang verapamil hydroclorid 120 mg giải phóng kéo dài 12 quy mơ phịng thí nghiệm Xây dựng tiêu chuẩn sở bước đầu đánh giá độ ổn định chế phẩm nghiên cứu Đánh giá sinh khả dụng chế phẩm nghiên cứu chó thực nghiệm 20 CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 VERAPAMIL HYDROCLORID 1.1.1 Cơng thức hố học - Cơng thức hóa học: - Cơng thức phân tử: C27H38N2O4 HCl - Khối lượng phân tử: 491,06 [1] - Tên khoa học: (R,S)-5-[(3,4 Dimethoxyphenethyl) methylamino]-2(3,4-dimethoxyphenyl)-2-isopropylvaleronitril monohydroclorid [2] Hoặc: α[3-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] methyl amino] propyl]-3,4-dimethoxy-α(1-methylethyl) benzenacetonitril hydroclorid [3] - Tên generic: Verapamil hydroclorid - Tên thương mại: Calan, Isoptin 1.1.2 Tính chất lý, hoá - VER: chất lỏng nhớt, màu vàng nhạt Thực tế không tan nước; tan tự cồn, aceton, ethyl acetat cloroform; tan benzen ether, tan hexan Nhiệt độ sơi từ 243-246°C, số khúc xạ: nD25=1,5448 [1] Verapamil hydroclorid (VER.HCl) dạng bột kết tinh màu trắng, không mùi Nhiệt độ nóng chảy: 138,5-140,5°C kèm theo phân hủy, pKa=8,6, có đồng phân (R)-VER (S)-VER [4], [5] 191 - Sấy tủ sấy: 50°C/12 - Rây lựa chọn pellet có kích thước 0,8 - 1,2 mm - Kiểm nghiệm bán thành phẩm Giai đoạn 2: Bào chế bào chế pellet VER.HCl GPKD * Pha chế dịch bao: - Hòa tan HPMC E6 HPMC E15 nước để thu dung dịch - Hòa tan EC 2/3 thể tích ethanol 96% khuấy từ - Kết hợp dung dịch HPMC vào dung dịch EC, khuấy từ 10 phút Cho lượng TEC vào dung dịch này, khuấy 30 phút - Rây talc qua rây 125, thêm ethanol 96% vào nghiền kỹ, kéo hỗn dịch vào cốc chứa dịch bao, khuấy 10 phút Bổ sung ethanol vừa đủ thể tích, khuấy 30 phút, lọc dịch qua rây 125, thu dịch bao * Tiến hành bao: Bằng nồi bao tầng sôi với thông số kỹ thuật sau: Áp suất phun dịch : 1,2 bar Tốc độ phun dịch : 5,0 ml/phút Nhiệt độ khí vào : 55±5 °C Nhiệt độ khí : Đường kính súng phun : 42±1 °C 1,2 mm Tớc đợ thổi khí nóng : 18 m3/giờ - Sau phun hết dịch bao, cho máy tiếp tục hoạt động 10 phút lấy pellet Sấy pellet 60°C để ổn định nhiệt độ phòng ngày - Kiểm nghiệm bán thành phẩm Giai đoạn 3: bào chế viên nang VER.HCl 120mg GPKD (1000 viên/mẻ) - Đóng nang cứng số 1, nang chứa 120 mg VER.HCl Giai đoạn 4: đóng gói - Ép vỉ: 10 viên/1 vỉ, vỉ PVC/nhơm, vỉ/1 hộp carton 192 - Hoặc đóng vào lọ PE: 100 viên/lọ, nút kín, dán nhãn - Kiểm nghiệm thành phẩm Chương VI: PHƯƠNG PHÁP KIỂM SOÁT KIỂM NGHIỆM Bảng PL1 Kiểm sốt, kiểm nghiệm Cơng đoạn bào chế Nguyên phụ liệu Cân nguyên liệu Trộn bột kép Chế tá dược dính lỏng Nhào ẩm, ủ ẩm Đùn sợi Vo tạo cầu Nội dung kiểm tra Chất lượng Cân đủ, cân nguyên liệu Độ đồng khối bột Đúng quy trình Đúng quy trình Đúng quy trình, chất lượng sợi Đúng quy trình, đặc điểm pellet Nhiệt độ sấy, thời gian sấy, hàm ẩm Sấy pellet pellet Rây phân loại pellet Kích thước pellet (0,8-1,25 mm) Kiểm nghiệm bán thành phẩm Đạt tiêu chuân Pha chế dịch bao Đúng quy trình Bao kiểm sốt giải phóng Đúng quy trình Kiểm nghiệm thành phẩm Đạt tiêu chuẩn Số luợng đơn vị đóng gói, NSX, HD, Đóng nang Nhãn quy chế Kiểm nghiệm thành phẩm Đạt tiêu chuẩn Chương VII: DƯ PHẨM - PHẾ PHẨM Dư phẩm, phế phẩm sau mẻ bào chế lại thu hồi, ghi nhãn, bảo quản nơi quy định để chờ giải Chương VIII: CÁC HỒ SƠ LÀM VIỆC CẦN THIẾT DĐVN IV Dược điển Mỹ 41 (USP 41) Các hồ sơ, nội quy khác có liên quan Chương IX: BỔ SUNG QUY TRÌNH NGƯỜI XÂY DỰNG QUY TRÌNH Hà Nội, ngày 22 tháng 11 năm 2021 HỌC VIỆN QUÂN Y 193 DS Trương Đức Mạnh Phụ lục DỰ THẢO TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VIÊN NANG CHỨA PELLET VERAPAMIL HYDROCLORID 120MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI Viên nang BỘ Y TẾ HỌC VIỆN QUÂN Y Số TC: VERAPAMIL HYDROCLORID GPKD 120 mg Ban hành theo Quyết định số ngày tháng năm Số đăng ký: Có hiệu lực từ 194 YÊU CẦU KỸ THUẬT: 1.1 Công thức bào chế cho viên nang: - Verapamil hydroclorid Một trăm mươi miligam : 120 mg - Tá dược : Vừa đủ viên (Avicel PH102, Lactose, Talc, HPMC E6, EC N20, HPMC E15, TEC) 1.2 Tiêu chuẩn nguyên liệu: - Verapamil hydroclorid : Đạt tiêu chuẩn USP 38 - Avicel PH102 : Đạt tiêu chuẩn USP 38 - Lactose : Đạt tiêu chuẩn USP 38 - Talc : Đạt tiêu chuẩn USP 38 - HPMC E6 : Đạt tiêu chuẩn USP 38 - EC N20 : Đạt tiêu chuẩn USP 38 - HPMC E15 : Đạt tiêu chuẩn USP 38 - TEC : Đạt tiêu chuẩn nhà sản xuất 1.3 Yêu cầu chất lượng: 1.3.1 Hình thức: Viên nang cứng số 1, thân màu trắng, nắp màu đỏ Bên chứa hạt pellet nhỏ màu trắng 1.3.2 Định tính: Chế phẩm phải có phép thử định tính Verapamil hydroclorid 1.3.3 Độ đồng khối lượng: ±7,5 % so với khối lượng trung bình pellet nang 1.3.4 Độ đồng hàm lượng: Hàm lượng verapamil hydroclorid (C27H38N2O4 HCl) viên chứa từ 85-115% so với hàm lượng trung bình viên 1.3.5 Độ hồ tan: Lượng verapamil hydroclorid (C27H38N2O4 HCl) giải phóng mốc thời gian so với lượng nghi nhãn phải đạt sau: Thời gian Giới hạn - 12% 10 - 25 % 25 - 50 % ≥ 80 % 1.3.6 Định lượng: 195 Hàm lượng verapamil hydroclorid (C27H38N2O4 HCl) viên phải đạt từ 90,0-110,0% so với lượng ghi nhãn, tính theo khối lượng trung bình viên PHƯƠNG PHÁP THỬ 2.1 Tính chất: Kiểm tra cảm quan, chế phẩm phải đạt yêu cầu nêu 2.1 Định tính: A Phương pháp phổ hồng ngoại * Mẫu chuẩn: Chuẩn bị dung dịch verapamil hydroclorid chuẩn có nồng độ 1,92 mg/ml nước Cho 25 ml dung dịch vào bình chiết 125 ml Thêm ml natri hydroxyd 1N chiết 25 ml cloroform, lắc phút Cho dịch chiết cloroform qua natri sulfat khan thu dịch lọc vào đĩa sứ Tráng 10 ml cloroform, thu phần dịch tráng vào đĩa sứ Bốc nồi cách thủy đến khô, sấy cắn 105°C 30 phút * Mẫu thử: Chuẩn bị dung dịch verapamil hydroclorid có nồng độ 1,2 mg/ml HCl 50 mM sau: Lấy pellet khỏi nang, nghiền thành bột mịn, chuyển bột vào bình định mức có kích thước phù hợp Thêm HCl 50 mM đến khoảng 75% thể tích bình, đun nóng để hịa tan hồn tồn, khuấy 40 phút Để nguội pha loãng HCl 50 mM đến vạch Lọc, chuyển 40 ml dịch lọc sang bình chiết 125 ml Thêm ml natri hydroxyd 1N, chiết 20 ml cloroform, lắc phút Cho dịch chiết cloroform qua natri sulfat khan, thu dịch lọc vào đĩa sứ Tráng 10 ml cloroform, thu phần dịch tráng vào đĩa sứ Bốc nồi cách thủy đến khô, sấy cắn 105°C 30 phút * Phổ hồng ngoại mẫu thử phải trùng với mẫu chuẩn B Trong phần định lượng verapamil hydroclorid, pic sắc ký đồ dung dịch thử phải có thời gian lưu tương ứng với thời gian lưu pic verapamil hydroclorid sắc ký đồ dung dịch chuẩn 2.3 Độ đồng khối lượng: Thử theo DĐVN IV, phụ lục 11.3 (Phương pháp 1) 2.4 Độ đồng hàm lượng: Thử theo DĐVN IV, phụ lục 11.2 2.5 Độ hoà tan: 2.5.1 Thuốc thử: - Kali dihydro phosphat 0,2M 196 - Dung dịch natri hydroxyd 0,2N Dung dịch đệm: Hòa tan 6,8 g kali dihydro phosphat 250 ml nước Thêm 190 ml natri hydroxyd 0,2 N vào 400 ml nước, điều chỉnh natri hydroxyd 0,2N đến pH 7,5±0,1, pha loãng với nước vừa đủ 1000 ml 2.5.2 Cách thử: - Máy (cánh khuấy) - Tốc độ khuấy: 50 ± vịng/phút - Nhiệt độ: 37,0 ± 0,5°C - Mơi trường: 900 ml dung dịch đệm phosphat pH 7,5 Tiến hành: - Dung dịch chuẩn: đường chuẩn verapamil hydroclorid dung dịch đệm phosphat pH 7,5 - Dung dịch thử: lấy mẫu thời điểm: 1, 2, 4, Tại thời điểm lấy mẫu hút 10 ml dịch hoà tan, lọc qua giấy lọc bù lại 10 ml môi trường - Mẫu trắng: dùng dung dịch đệm phosphat pH 7,5 - Định lượng: Tiến hành đo quang dung dịch thử dung dịch chuẩn bước sóng 278 nm Tính phần trăm verapamil hydroclorid giải phóng từ viên thời điểm 2.6 Định lượng: Phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao * Hóa chất thuốc thử: - Acetonotril: loại dùng cho HPLC - Methanol 70% (TT) - Dung dịch đệm KH2PO4 0,05M pH 3,6 (TT) * Điều kiện sắc ký: - Hệ thống HPLC Alliance Waters 2695D - Pha tĩnh: Cột SunFireTM C18 (250x4,6mm, 5µm) - Nhiệt độ cột: 25-26°C - Detector: UV bước sóng 278 nm - Pha động: Acetonitril:Đệm KH2PO4 0,05M pH 3,6 (40:60) - Thể tích tiêm: 20 µl - Tốc độ dòng: 1,0 ml/phút * Chuẩn bị dung dịch thử dung dịch chuẩn: 197 - Mẫu chuẩn: Cân xác khoảng 20 mg verapamil hydroclorid vào bình định mức 100 ml, hòa tan vừa đủ 100 ml methanol dung dịch A Lấy xác 5,0 ml dung dịch A cho vào bình định mức 50 ml, pha loãng vừa đủ 50 ml methanol, lọc qua màng lọc đường kính 0,45 µm mẫu chuẩn có nồng độ khoảng 20 µg/ml - Mẫu thử: Cân lượng pellet chứa 20 viên, tính khối lượng trung bình viên, nghiền thành bột mịn Cân lượng bột viên tương đương 20 mg verapamil hydroclorid cho vào bình định mức 100ml, thêm khoảng 50 ml methanol, lắc siêu âm 30 phút 30°C 15 phút, sau để ổn định nhiệt độ phịng, thêm methanol vừa đủ 100 ml, lọc qua giấy lọc (bỏ 20 ml dịch lọc đầu) dung dịch B Lấy xác 5,0 ml dung dịch B cho vào bình định mức 50 ml, pha loãng vừa đủ 50 ml methanol Lọc qua màng lọc 0,45 µm tiêm 20 µl vào cột HPLC điều kiện với dung dịch chuẩn * Cách tiến hành: - Tiêm dung dịch thử dung dịch chuẩn vào máy sắc ký Tiến hành sắc ký theo điều kiện nêu, ghi thời gian lưu diện tích píc verapamil hydroclorid dung dịch * Tính kết quả: Hàm lượng (%) verapamil hydroclorid viên tính theo khối lượng trung bình thuốc viên nang verapamil hydroclorid tính theo cơng thức: Cc St 10 100.mtb Hàm lượng (%) = Sc 1000 mc.120 x100 Trong đó: - St: Diện tích píc mẫu thử (µV.s) - Cc: Nồng độ thực tế mẫu chuẩn (µg/ml) - Sc: Diện tích píc mẫu chuẩn (µV.s) - mtb: Khối lượng trung bình viên chế phẩm (mg) - mc: Khối lượng bột viên cân (mg) ĐĨNG GĨI, GHI NHÃN, BẢO QUẢN - Đóng gói 10 viên/1 vỉ, vỉ PVC/nhơm, vỉ/hộp carton đóng vào lọ PE: 100 viên/lọ, nút kín, dán nhãn - Nhãn trình bày rõ ràng, quy chế 198 - Bao bì khơng phản ứng với sản phẩm, khơng gây dị ứng độc hại cho người tiêu dùng - Bảo quản nơi khơ ráo, thống mát, tránh ánh sáng - Hạn dùng: 24 tháng kể từ ngày sản xuất NGƯỜI XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN Hà Nội, ngày 22 tháng 11 năm 2021 HỌC VIỆN QUÂN Y DS Trương Đức Mạnh Phụ lục 199 Sắc ký đồ mẫu chuẩn, mẫu thử thời điểm ban đầu mẫu thử sau tháng điều kiện lão hoá cấp tốc, 18 tháng điều kiện thường S Hình PL 3.1: Sắc ký đồ verapamil hydroclorid chuẩn Hình PL 3.2: Sắc ký đồ verapamil hydroclorid chế phẩm (ban đầu) 200 Hình PL 3.3: Sắc ký đồ verapamil hydroclorid chế phẩm (sau tháng điều kiện lão hố cấp tốc) Hình PL 3.4: Sắc ký đồ verapamil hydroclorid chế phẩm (sau 18 tháng bảo quản điều kiện thực) 201 Phụ lục Sắc ký đồ số mẫu huyết tương chó Hình PL 4.1: Sắc ký đồ huyết tương chó sau uống thuốc thử (thời điểm giờ) Hình PL 4.2: Sắc ký đồ huyết tương chó sau uống thuốc thử 202 (thời điểm giờ) Hình PL 4.3: Sắc ký đồ huyết tương chó sau uống thuốc thử (thời điểm giờ) Hình PL 4.4: Sắc ký đồ huyết tương chó sau uống thuốc thử (thời điểm 24 giờ) 203 Hình PL 4.5: Sắc ký đồ huyết tương chó sau uống thuốc đối chiếu (thời điểm giờ) Hình PL 4.6: Sắc ký đồ huyết tương chó sau uống thuốc đối chiếu (thời điểm giờ) 204 Hình PL 4.7: Sắc ký đồ huyết tương chó sau uống thuốc đối chiếu (thời điểm giờ) Hình PL 4.8: Sắc ký đồ huyết tương chó sau uống thuốc đối chiếu (thời điểm 24 giờ) 205 ... đánh giá sinh khả dụng viên nang chứa pellet verapamil giải phóng kéo dài? ?? tiến hành với mục tiêu: 19 Xây dựng công thức quy trình bào chế viên nang verapamil hydroclorid 120 mg giải phóng kéo dài. .. GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 12 GIỜ 4.2 VỀ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ 133 BƯỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA VIÊN NANG VER.HCl 120MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 4.3 VỀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NANG VER.HCl... 3.1.2 Kết nghiên cứu bào chế pellet VER.HCl giải phóng kéo 66 dài 3.1.3 Kết nghiên cứu bào chế viên nang VER.HCl 120 mg 95 giải phóng kéo dài 3.1.4 Tóm tắt cơng thức quy trình bào chế 3.2 KẾT
- Xem thêm -

Xem thêm: (Luận án tiến sĩ) nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nang chứa pellet verapamil giải phóng kéo dài , (Luận án tiến sĩ) nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nang chứa pellet verapamil giải phóng kéo dài

Từ khóa liên quan