MAI PHƯƠNG QUỲNH NGHIÊN cứu bào CHẾ VI hạt CEFUROXIM AXETIL ỨNG DỤNG CHO cốm PHA hỗn DỊCH UỐNG KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược sĩ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI MAI PHƯƠNG QUỲNH Mã sinh viên: 1601661 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VI HẠT CEFUROXIM AXETIL ỨNG DỤNG CHO CỐM PHA HỖN DỊCH UỐNG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS.TS Nguyễn Thị Thanh Duyên Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dược HÀ NỘI – 2021 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, em xin bày tỏ kính trọng gửi lời cảm ơn sâu sắc tới PGS.TS Nguyễn Thị Thanh Duyên, người tận tình hướng dẫn, giúp đỡ động viên em trình học tập, nghiên cứu để hồn thành khóa luận Em xin gửi lời cảm ơn đến ThS Phạm Văn Hùng, người anh, người thầy quan tâm, giúp đỡ, tận tình hướng dẫn, bảo để em có hướng đắn suốt thời gian qua Em xin chân thành cảm ơn cô giáo, anh chị kỹ thuật viên môn Công nghiệp Dược – trường Đại học Dược Hà Nội giúp đỡ tạo nhiều điều kiện thuận lợi để em hồn thành khóa luận Em xin cảm ơn Ban giám hiệu, thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội, suốt năm học đại học truyền đạt cho em kiến thức vô quý báu để em tự tin tháng ngày tới Em xin cảm ơn người bạn em thực nghiên cứu phịng thí nghiệm Bào chế cơng nghiệp, cảm ơn đồng hành, giúp đỡ động viên tinh thần em nhiều suốt khoảng thời gian khó khăn vừa qua Và cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn tới gia đình em, người ln hậu phương vững chắc, ủng hộ em bước đường Hà Nội, ngày 06 tháng 06 năm 2021 Sinh viên Mai Phương Quỳnh MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ CHE VỊ CHO CHẾ PHẨM DÙNG ĐƯỜNG UỐNG 1.1.1 Các phương pháp che vị cho dược chất 1.1.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến việc lựa chọn phương pháp che vị cho dược chất 1.1.3 Các phương pháp đánh giá khả che vị 1.2 TỔNG QUAN VỀ BÀO CHẾ VI HẠT BẰNG PHƯƠNG PHÁP TẠO HẠT KHÔ VÀ TẠO HỆ PHÂN TÁN RẮN 1.2.1 Phương pháp tạo hạt khô 1.2.2 Phương pháp tạo hệ phân tán rắn 1.3 TỔNG QUAN VỀ CEFUROXIM AXETIL 1.3.1 Công thức hóa học 1.3.2 Tính chất lý hóa độ ổn định 1.3.3 Tác dụng dược lý 10 1.3.4 Đặc tính dược động học 10 1.3.5 Chỉ định 11 1.3.6 Một số chế phẩm thị trường 11 1.4 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ BÀO CHẾ VI HẠT VÀ CHE VỊ CHO CEFUROXIM AXETIL 12 1.4.1 Phương pháp tạo hệ phân tán rắn 12 1.4.2 Phương pháp tạo hạt 14 1.4.3 Phương pháp tạo phức với dược chất 15 CHƯƠNG NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17 2.1 NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ 17 2.1.1 Nguyên liệu 17 2.1.2 Thiết bị 17 2.1.3 Chế phẩm đối chiếu 18 2.2 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 18 2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18 2.3.1 Phương pháp bào chế 18 2.3.2 Phương pháp đánh giá 20 2.3.3 Phương pháp xử lý số liệu trình bày kết 25 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 26 3.1 NGHIÊN CỨU TIỀN CÔNG THỨC 26 3.1.1 Kết xây dựng thẩm định phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại để định lượng cefuroxim axetil mẫu nghiên cứu 26 3.1.2 Kết đánh giá số đặc tính nguyên liệu cefuroxim axetil 28 3.1.3 Kết đánh giá độ hòa tan nồng độ cefuroxim axetill sau phân tán chế phẩm đối chiếu 29 3.2 NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG CỦA CÁC YẾU TỐ THUỘC CÔNG THỨC ĐẾN MỘT SỐ CHỈ TIÊU CHẤT LƯỢNG CỦA VI HẠT VÀ ĐỀ XUẤT MỘT SỐ CHỈ TIÊU CHẤT LƯỢNG CHO VI HẠT 30 3.2.1 Nghiên cứu ảnh hưởng yếu tố thuộc công thức đến số tiêu chất lượng vi hạt 30 3.2.2 Đề xuất số tiêu chất lượng vi hạt 43 3.3 BƯỚC ĐẦU BÀO CHẾ CỐM PHA HỖN DỊCH UỐNG TỪ VI HẠT CEFUROXIM AXETIL VÀ ĐÁNH GIÁ MỘT SỐ CHỈ TIÊU CHẤT LƯỢNG CỦA CỐM THU ĐƯỢC 44 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 48 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ CFA : Cefuroxim axetil CT : Công thức CTCL : Chỉ tiêu chất lượng CPĐC : Chế phẩm đối chiếu DĐVN : Dược điển Việt Nam ĐHT : Độ hòa tan HPTR : Hệ phân tán rắn MTPT : Môi trường phân tán MeOH : Methanol PVP : Polyvinyl pyrrolidone RSD : Relative standard deviation (Độ lệch chuẩn tương đối) SD : Standard deviation (Độ lệch chuẩn) TB : Trung bình USP : United States Pharmacopeia (Dược điển Mỹ) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Ví dụ chất làm chất tạo hương thường sử dụng [12] Bảng 1.2 Ví dụ phương pháp che vị cách tạo vi nang [12] Bảng 1.3 Ví dụ phương pháp che vị cách sử dụng tiền thuốc [12] Bảng 1.4 Các chất mang sử dụng để bào chế vi hạt nghiên cứu Bảng 1.5 Một số biệt dược chứa cefuroxim axetil thị trường 11 Bảng 2.1 Các nguyên liệu sử dụng nghiên cứu 17 Bảng 2.2 Một số thiết bị sử dụng nghiên cứu 17 Bảng 2.3 Thành phần công thức bào chế vi hạt phương pháp tạo hạt khô 18 Bảng 2.4 Thành phần công thức bào chế vi hạt phương pháp tạo hệ phân tán rắn 19 Bảng 2.5 Tương quan số Carr độ trơn chảy vi hạt [1] 23 Bảng 3.1 Tóm tắt kết thẩm định tính đặc hiệu 26 Bảng 3.2 Mối liên quan độ hấp thụ nồng độ cefuroxim axetil dung dịch 26 Bảng 3.3 Kết thẩm định độ 27 Bảng 3.4 Kết thẩm định độ lặp lại độ xác trung gian 28 Bảng 3.5 Kích thước nguyên liệu cefuroxim axetil 28 Bảng 3.6 Kết độ đắng cefuroxim axetil 29 Bảng 3.7 Độ hòa tan chế phẩm đối chiếu 30 Bảng 3.8 Các công thức khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ Lubritab kích thước vi hạt 31 Bảng 3.9 Nồng độ cefuroxim axetil sau phân tán vi hạt CT 3.2 4.1 31 Bảng 3.10 Độ hòa tan nồng độ cefuroxim axetil sau phân tán mẫu vi hạt CT 1.1 – CT 4.3 32 Bảng 3.11 Các công thức khảo sát ảnh hưởng loại chất mang, tỷ lệ chất mang kích thước vi hạt 34 Bảng 3.12 Nồng độ cefuroxim axetil sau phân tán vi hạt CT 6.1 8.3 35 Bảng 3.13 Độ hòa tan nồng độ cefuroxim axetil sau phân tán mẫu vi hạt CT 5.1 – CT 8.3 35 Bảng 3.14 Nồng độ cefuroxim axetil sau phân tán vi hạt CT 11.2 12.1 38 Bảng 3.15 Độ hòa tan nồng độ cefuroxim axetil sau phân tán mẫu vi hạt CT 9.1 – CT 12.3 38 Bảng 3.16 Các công thức khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ acid stearic đường trắng 41 Bảng 3.17 Nồng độ cefuroxim axetil sau phân tán vi hạt CT 13.1 14.1 41 Bảng 3.18 Độ hòa tan nồng độ cefuroxim axetil sau phân tán mẫu vi hạt CT 13.1 – CT 16.3 42 Bảng 3.19 Kết đánh giá số tiêu chất lượng vi hạt cefuroxim axetil 44 Bảng 3.20 Một số tiêu chất lượng đề xuất cho vi hạt cefuroxim axetil 44 Bảng 3.21 Thành phần công thức bào chế cốm pha hỗn dịch uống 45 Bảng 3.22 Độ hòa tan nồng độ cefuroxim axetil sau phân tán mẫu công thức cốm công thức chọn 46 Bảng 3.23 Kết đánh giá số tiêu chất lượng cốm 47 Bảng 3.24 Một số tiêu chất lượng đề xuất cho cốm 47 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Công thức cấu tạo cefuroxim axetil Hình 3.1 Mối liên quan độ hấp thụ nồng độ cefuroxim axetil dung dịch 27 Hình 3.2 Hình dạng tiểu phân cefuroxim axetil 29 Hình 3.3 Độ hịa tan chế phẩm đối chiếu 30 Hình 3.4 Độ hịa tan số mẫu vi hạt có kích thước tương đương tỷ lệ CFA/Lubritab khác (CT 1.2, 2.2, 3.2, 4.2) 33 Hình 3.5 Độ hịa tan số mẫu vi hạt có tỷ lệ CFA/Lubritab kích thước khác (CT 1.1, 1.2, 1.3) 33 Hình 3.6 Độ hịa tan số mẫu vi hạt có kích thước tương đương tỷ lệ CFA/acid stearic khác (CT 5.2, 6.2, 7.2, 8.2) 36 Hình 3.7 Độ hịa tan số mẫu vi hạt có tỷ lệ CFA/acid stearic kích thước khác (CT 5.1, 5.2, 5.3) 36 Hình 3.8 Độ hịa tan số mẫu vi hạt có kích thước tương đương tỷ lệ CFA/alcol cetylic khác (CT 9.2, 10.2, 11.2, 12.2) 39 Hình 3.9 Độ hịa tan số mẫu vi hạt có tỷ lệ CFA/alcol cetylic kích thước khác (CT 9.1, 9.2, 9.3) 39 Hình 3.10 Độ hịa tan số mẫu vi hạt có tỷ lệ CFA/đường trắng tỷ lệ CFA/acid stearic khác (CT 5.1, 5.2, 5.3, 13.1, 13.2, 13.3) 43 Hình 3.11 Độ hòa tan mẫu CT cốm 8.2, CT cốm 14.2, CT cốm 15.2 46 ĐẶT VẤN ĐỀ Cefuroxim kháng sinh nhóm cephalosporin hệ phổ rộng, có tác dụng vi khuẩn gram âm gram dương thông qua chế ức chế tổng hợp thành tế bào vi khuẩn [24] Tuy nhiên, hấp thu qua đường uống thấp nên cefuroxim axetil (CFA) – tiền thuốc cefuroxim phát triển cách thay nguyên tử natri cefuroxim thành nhóm 1-acetyloxyethyl Sự thay tăng cường khả hòa tan lipid ổn định dày phân tử thuốc, tạo điều kiện thuận lợi cho việc hấp thu thuốc qua đường uống [10] Hiện nay, thị trường, CFA lưu hành dạng viên nén bao phim, bột/cốm pha hỗn dịch uống, bột pha tiêm Theo thống kê, có khoảng 50% dân số giới gặp khó khăn vấn đề nuốt thuốc viên, đặc biệt trẻ em người già Do dạng bào chế đường uống dùng dạng lỏng, bột/cốm pha hỗn dịch uống, cách hiệu để khắc phục vấn đề Tuy nhiên, CFA có vị đắng dễ dàng che lấp cách thêm chất làm ngọt, chất tạo hương, cần kết hợp thêm số phương pháp khác để đạt hiệu che vị tốt [10] Từ vấn đề trên, việc nghiên cứu bào chế chế phẩm đường uống dùng dạng lỏng hạn chế vị đắng CFA cần thiết Do đó, đề tài “Nghiên cứu bào chế vi hạt cefuroxim axetil ứng dụng cho cốm pha hỗn dịch uống” thực với mục tiêu: Đánh giá ảnh hưởng yếu tố thuộc công thức đến số tiêu chất lượng vi hạt cefuroxim axetil đề xuất số tiêu chất lượng cho vi hạt cefuroxim axetil CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ CHE VỊ CHO CHẾ PHẨM DÙNG ĐƯỜNG UỐNG Hiện nay, có nhiều chế phẩm dùng đường uống chứa dược chất có vị đắng lưu hành thị trường (aspirin, ibuprofen, azithromycin, cefuroxim ) Vị đắng dược chất nguyên nhân ảnh hưởng lớn đến hiệu điều trị mức độ tuân thủ liệu trình dùng thuốc bệnh nhân, đặc biệt với đối tượng trẻ em người già Vì vậy, việc nghiên cứu che vị đắng cho dược chất trở nên cần thiết 1.1.1 Các phương pháp che vị cho dược chất Cùng với phát triển ngành công nghệ dược phẩm, phương pháp che vị cho dược chất có tiến đáng kể Nhiều kỹ thuật nghiên cứu không giúp che vị đắng dược chất mà nâng cao sinh khả dụng hiệu điều trị thuốc Dưới phương pháp che vị thường sử dụng giới [8], [12], [13], [26] Che vị chất làm chất tạo hương: phương pháp cách đơn giản để che mùi vị, không đạt hiệu với dược chất có vị đắng cao quinin, celecoxib, azithromycin, cefuroxim axetil Do đó, chất làm chất tạo hương thường sử dụng kết hợp với phương pháp khác để cải thiện khả che vị Một số ví dụ chất làm chất tạo hương thường sử dụng trình bày bảng 1.1 Bảng 1.1 Ví dụ chất làm chất tạo hương thường sử dụng [12] Tá dược Ví dụ Đường trắng (1), lactose (0,16), mannitol Chất làm tự nhiên (0,60), glycyrrhizin (50), mật ong, cam thảo… Chất làm Saccarin (450), aspartam (200), sucralose Chất làm nhân tạo (600), kali acesulfam (137-200)… Nước trái cây, nước thơm, dầu bạc hà, dầu Chất tạo hương tự nhiên chanh… Chất tạo hương Chất tạo hương nhân tạo Hương nho, hương vani… *Giá trị ngoặc độ tương đối chất làm so với đường trắng Che vị cách tạo vi nang: dược chất bao polyme không tan nước bọt khơng cho dược chất dạng tự tiếp xúc với thụ thể vị giác Tạo vi nang thực phương pháp: phun đông tụ, phun sấy, bao tầng sôi, bốc Hình 3.10 Độ hịa tan số mẫu vi hạt có tỷ lệ CFA/đường trắng tỷ lệ CFA/acid stearic khác (CT 5.1, 5.2, 5.3, 13.1, 13.2, 13.3) Nhận xét: Kết cho thấy, CT 14.2 15.2 cho kết đạt tiêu ĐHT theo tiêu chuẩn USP 43 DĐVN V, nồng độ CFA sau phân tán nhỏ Nhận thấy, với tỷ lệ chất mang acid stearic, nhóm kích thước, CT có đường trắng cho kết nồng độ CFA sau phân tán thấp ĐHT thời điểm tăng nhẹ so với CT khơng có đường trắng (hình 3.12): Nồng độ CFA sau phân tán thấp do: CT có tỷ lệ chất mang/dược chất lớn (cùng tỷ lệ acid stearic có thêm đường trắng), tức khả bao dược chất chất mang tăng lên, làm giảm khả tiếp xúc dược chất với môi trường, dẫn đến nồng độ CFA nhỏ Đồng thời, với thể tích mơi trường phân tán nhỏ (20 mL), xảy cạnh tranh hịa tan dược chất đường trắng, làm giảm nồng độ CFA sau phân tán ĐHT thời điểm tăng nhẹ do: thể tích mơi trường thử hịa tan lớn, gần khơng có cạnh tranh hòa tan đường trắng dược chất, đường trắng tan làm tăng diện tích bề mặt tiếp xúc vi hạt với môi trường, làm tăng khả giải phóng dược chất Tóm lại, qua khảo sát thực hiện, CT 8.2; CT 14.2; CT 15.2 mẫu vi hạt chọn để tiến hành bước đầu bào chế cốm pha hỗn dịch uống chứa cefuroxim axetil 3.2.2 Đề xuất số tiêu chất lượng vi hạt Đánh giá số CTCL mẫu vi hạt lựa chọn theo mô tả mục 2.3.2, thu 43 kết trình bày bảng 3.19 Bảng 3.19 Kết đánh giá số tiêu chất lượng vi hạt cefuroxim axetil Kết (TB ± SD, n=3) STT Chỉ tiêu CT 8.2 CT 14.2 CT 15.2 Tính chất Màu trắng gần trắng Độ ẩm (%) 1,60 ± 0,09 1,20 ± 0,10 1,34 ± 0,02 Hàm lượng dược chất (%) 14,65 ± 0,94 14,07 ± 0,75 12,67 ± 1,15 Rất tốt Rất tốt Rất tốt Độ trơn chảy (Chỉ số Carr) (8,70 ± 0,15) (8,57 ± 0,07) (8,39 ± 0,11) Nồng độ CFA sau phân tán 765,76 ± 8,12 947,72 ± 9,67 735,73 ± 4,84 (µg/mL) Độ hịa tan thời điểm 30 phút 63,06 ± 0,15 74,88 ± 0,25 66,01 ± 1,58 (%) Từ kết khảo sát được, số CTCL cho vi hạt đề xuất bảng 3.20 Bảng 3.20 Một số tiêu chất lượng đề xuất cho vi hạt cefuroxim axetil Kết (TB ± SD, n=3) STT Chỉ tiêu CT 8.2 CT 14.2 CT 15.2 Tính chất Màu trắng gần trắng 1,30 – 1,90 0,9 – 1,5 1,20 – 1,40 Độ ẩm (%) 11,50 – 17,50 11,50 – 16,50 9,20 – 16,20 Hàm lượng dược chất (%) Rất tốt Rất tốt Rất tốt Độ trơn chảy (Chỉ số Carr) (8,20 – 9,20) (8,30 – 8,80) (8,00 – 8,80) Nồng độ CFA sau phân tán ≤ 800 ≤ 1000 ≤ 750 (µg/mL) Độ hịa tan thời điểm 30 phút ≥ 60 ≥ 70 ≥ 60 (%) 3.3 BƯỚC ĐẦU BÀO CHẾ CỐM PHA HỖN DỊCH UỐNG TỪ VI HẠT CEFUROXIM AXETIL VÀ ĐÁNH GIÁ MỘT SỐ CHỈ TIÊU CHẤT LƯỢNG CỦA CỐM THU ĐƯỢC Mẫu vi hạt lựa chọn có tác dụng làm giảm độ đắng dược chất CFA, nhiên nồng độ CFA sau phân tán mẫu vi hạt lựa chọn gấp 16 lần ngưỡng đắng dược chất Do đó, cốm pha hỗn dịch uống chứa CFA bào chế dựa theo mẫu vi hạt lựa chọn đồng thời kết hợp phương pháp sử dụng phương pháp khác để tăng hiệu che vị dược chất Căn theo tài liệu tham khảo thành phần công thức CPĐC, nghiên cứu tiến hành với thành phần công thức trình bày bảng 3.21 44 Bảng 3.21 Thành phần công thức bào chế cốm pha hỗn dịch uống STT Tên nguyên liệu Khối lượng (mg) Mẫu vi hạt Tương đương 150,0 mg CFA Đường trắng 2762,0 Xylitol 21,0 Sucralose 21,0 Gôm xanthan 1,0 Kali dihydrophosphat 13,6 Vai trị thành phần cơng thức: - Mẫu vi hạt CT 8.2, 14.2 CT 15.2: tương đương với 150 mg CFA - Đường trắng: vừa chất làm ngọt, vừa chất điều chỉnh độ nhớt MTPT sử dụng với khối lượng lớn Độ nhớt tăng khả khuếch tán phân tử dược chất môi trường giảm, dẫn đến giảm nồng độ CFA sau phân tán, đồng thời độ nhớt tăng làm giảm khả tiếp xúc dược chất với thụ thể vị giác - Xylitol, sucralose: chất làm - Gôm xanthan: chất gây phân tán, chất điều chỉnh độ nhớt MTPT Độ nhớt tăng khả khuếch tán phân tử dược chất môi trường giảm, dẫn đến giảm nồng độ CFA sau phân tán, đồng thời độ nhớt tăng làm giảm khả tiếp xúc dược chất với thụ thể vị giác - Kali dihydrophosphat: tá dược điều chỉnh pH MTPT mức 4,5 pH này, nồng độ CFA sau phân tán thấp Mẫu cốm pha hỗn dịch bào chế được phân tán 20 mL nước cất đánh giá ĐHT nồng độ CFA sau phân tán theo mô tả mục 2.3.2, thu kết bảng 3.22 hình 3.11 45 Bảng 3.22 Độ hòa tan nồng độ cefuroxim axetil sau phân tán mẫu công thức cốm cơng thức chọn HLDC Độ hịa tan (%, TB ± SD, n=3) Nồng độ CFA Công sau phân cốm (%, 15 30 45 60 thức tán (µg/Ml, TB TB ± SD, phút phút phút phút phút ± SD, n=3) n=3) 14,65 49,95 60,72 70,94 71,17 765,76 63,06 CT 8.2 ± 0,94 ± 1,72 ± 1,74 ± 0,15 ± 3,21 ± 1,68 ± 8,12 14,07 64,95 66,86 77,35 78,75 947,72 74,88 CT 14.2 ± 0,75 ± 1,59 ± 0,98 ± 0,25 ± 0,65 ± 1,15 ± 9,67 12,67 59,06 61,91 67,99 68,31 735,73 66,01 CT 15.2 ± 1,15 ± 1,45 ± 2,17 ± 1,58 ± 1,25 ± 1,17 ± 4,84 3,68 69,21 70,13 72,98 72,65 711,54 CT cốm 71,52 ± 1,05 ± 1,24 ± 0,25 ± 0,76 ± 1.17 ± 2,15 ± 15,69 8.2 3,81 71,23 73,59 83,43 85,56 780,95 CT cốm 80,99 ± 0,65 ± 0,57 ± 1,15 ± 0,24 ± 1,85 ± 1,42 ± 12,00 14.2 3,78 66,95 71,20 74,42 76,78 636,16 CT cốm 73,54 ± 0,88 ± 1,17 ± 2,08 ± 0,16 ± 0,66 ± 1,32 ± 11,32 15.2 Ghi chú: ngưỡng đắng CFA 48,17 µg/mL; nồng độ CFA sau phân tán CPĐC 661,26 µg/mL; ĐHT CPĐC thời điểm 30 phút 85,27 µg/mL Hình 3.11 Độ hòa tan mẫu CT cốm 8.2, CT cốm 14.2, CT cốm 15.2 Nhận xét: ĐHT thời điểm 30 phút CT cốm tăng nhẹ nồng độ CFA sau phân tán giảm nhẹ Điều giải thích do: Ở MTPT, vi hạt phân tán thể tích nhỏ (20 mL), độ nhớt môi trường tăng lên làm giảm khả khuếch tán dược chất môi trường, dẫn đến giảm nồng độ CFA sau phân tán Tuy nhiên, mơi trường thử hịa tan với thể tích lớn nhiều lần (900 mL), tá dược tăng 46 độ nhớt giúp phân tán vi hạt cốc, tránh tượng vi hạt tập trung chỗ, từ tăng tỷ lệ tiếp xúc CFA với mơi trường làm tăng khả giải phóng dược chất CT cốm 15.2 cho kết đạt ĐHT theo tiêu chuẩn USP 43 DĐVN V nồng độ CFA sau phân tán nhỏ nhất, nhỏ nồng độ CFA sau phân tán CPĐC Lựa chọn CT 15.2 để đánh giá số tiêu chất lượng mẫu vi hạt lựa chọn theo mô tả mục 2.3.2, thu kết trình bày bảng 3.23 STT Bảng 3.23 Kết đánh giá số tiêu chất lượng cốm Chỉ tiêu Kết (TB ± SD, n=3) Tính chất Màu trắng gần trắng Độ ẩm 0,95 ± 0,24 Hàm lượng dược chất (%) 3,78 ± 0,88 Độ trơn chảy (Chỉ số Carr TB ± SD, n=3) Khá (18,22 ± 0,43) Nồng độ CFA sau phân tán (µg/mL) 636,16 ± 11,32 Độ hòa tan thời điểm 30 phút (%) 73,54 ± 0,16 Từ đó, số tiêu chất lượng cho cốm pha hỗn dịch uống chứa CFA đề xuất bảng 3.24 STT Bảng 3.24 Một số tiêu chất lượng đề xuất cho cốm Chỉ tiêu Giới hạn cần đạt Tính chất Màu trắng gần trắng Độ ẩm 0,20 – 1,67 Hàm lượng dược chất (%) 1,10 – 6,50 Độ trơn chảy (Chỉ số Carr TB ± SD, n=3) Khá (16,90 – 19,60) Nồng độ CFA sau phân tán (µg/mL) 600 – 700 Độ hịa tan thời điểm 30 phút (%) 73,00 – 74,02 47 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận Nghiên cứu đạt mục tiêu đề ban đầu, thông qua việc hoàn thành nội dung nghiên cứu sau: Đã xây dựng thẩm định phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại để định lượng CFA chế phẩm, đánh giá số đặc tính nguyên liệu CFA, đánh giá ĐHT nồng độ CFA sau phân tán CPĐC Đã đánh giá ảnh hưởng số yếu tố thuộc công thức: loại chất mang (Lubritab, alcol cetylic, acid stearic, đường trắng), tỷ lệ chất mang (1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6), kích thước vi hạt ([0-250]; [250-500]; [500-750] µm) đến số tiêu chất lượng vi hạt cefuroxim axetil (nồng độ CFA sau phân tán, ĐHT) Kết cho thấy, công thức với chất mang acid stearic đường trắng với tỷ lệ CFA/đường trắng/acid stearic 1:2:4, 1:2:5, 1:0:6, kích thước [250-500] µm đạt tiêu ĐHT theo tiêu chuẩn DĐVN V nồng độ CFA sau phân tán nhỏ Đã đề xuất số tiêu chất lượng cho vi hạt cefuroxim axetil: tính chất, độ ẩm, hàm lượng dược chất, độ trơn chảy, nồng độ CFA sau phân tán, ĐHT Đã bào chế cốm pha hỗn dịch uống chứa CFA với thành phần công thức: mẫu vi hạt tương đương với 150 mg CFA, tổng khối lượng đường trắng 3062,0 mg, xylitol 21,0 mg, sucralose 21,0 mg, gôm xanthan 1,0 mg, kali dihydrophosphat 13,6 mg Đã đánh giá số tiêu chất lượng cốm thu được: tính chất, độ ẩm, hàm lượng dược chất, độ trơn chảy, nồng độ CFA sau phân tán, ĐHT Kiến nghị Do thời gian nghiên cứu có hạn nên đề tài bước đầu ứng dụng vi hạt để bào chế cốm pha hỗn dịch uống chứa cefuroxim axetil Để nghiên cứu hoàn thiện mang lại giá trị thực tiễn, xin đề xuất: Tiếp tục cải thiện số yếu tố thuộc công thức giúp làm giảm kích thước vi hạt, tăng ĐHT giảm nồng độ CFA MTPT Tiếp tục hồn thiện cơng thức cốm pha hỗn dịch uống từ vi hạt bào chế 48 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Bộ môn Bào chế (2020), Kỹ thuật Bào chế sinh dược học, Nhà xuất Y học, trang 174-175 Bộ Y Tế (2018), Dược điển Việt Nam V, Nhà xuất Y học, trang 238-240 Bộ Y Tế (2018), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất Y học, trang 375-379 Bộ Y Tế (2019), Hóa Dược II, Nhà Xuất Bản Y Học, trang 130 Trần Thanh Duyên (2018), "Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn Paracetamol sử dụng tá dược caseinat", Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội Nguyễn Văn Long (1993), "Một số vấn đề hệ phân tán rắn ứng dụng dạng thuốc", Tạp chí dược học, trang 10-14 Trần Cao Sơn Thẩm định phương pháp phân tích Hóa học Vi sinh vật, Nhà xuất Khoa học Kỹ thuật Hà Nội Hoàng Tùng (2015), "Nghiên cứu bào chế vi hạt Azithromycin", Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội Tiếng Anh Ameh S et al (2010), "Quality control tests on Andrographis paniculata Nees (Family: Acanthaceae)–an Indian ‘Wonder’plant grown in Nigeria", Tropical Journal of Pharmaceutical Research, 9(4) 10 Bilgic M (2011), "Pharmaceutical formulation comprising cefuroxime axetil", European Patent Office 11 Commission European Pharmacopoeia (2019), "European Pharmacopoeia 10.0", European Directorate for the Quality of Medicines (EDQM), pp 310-311 12 Deepak S et al (2012), "Taste masking technologies: a novel approach for the improvement of organoleptic property of pharmaceutical active substance", Int Res J Pharm, 3(4), pp 108-16 13 Douroumis D (2007), "Practical approaches of taste masking technologies in oral solid forms", Expert opinion on drug delivery, 4(4), pp 417-426 14 Jatinder K et al (2012), "Improvement of drug solubility using solid dispersion", Int J Pharm Pharm Sci, 4(2), pp 47-53 15 Leuner C., Dressman L (2000), "Improving drug solubility for oral delivery using solid dispersions", European journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 50(1), pp 47-60 16 Manish D et al (2013), "Pharmaceutical composition comprising cefuroxime axetil", International search report 17 Mogal S.A et al (2012), "Solid dispersion technique for improving solubility of some poorly soluble drugs", Der Pharmacia Lettre, 4(5), pp 1574-1586 18 PB D et al (2015), "Solid dispersion: strategy to enhance solubility", Journal of Drug Delivery and Therapeutics, 5(2), pp 20-28 19 Punit B et al (2014), "Solid dispersion in pharmaceutical drug development: from basics to clinical applications", Current drug delivery, 11(2), pp 155-171 20 Renju P et al (2015), "Improvement of bioavailability of taste masked cefuroxime axetil oral suspension using hydroxy propyl-betacyclodextrin", Der Pharmacia Lettre, 7, pp 227-233 21 Robson H J et al (1999), "An investigation into the release of cefuroxime axetil from taste-masked stearic acid microspheres: Part 1: The influence of the dissolution medium on the drug release profile and the physical integrity of the microspheres", International journal of pharmaceutics, 190(2), pp 183-192 22 Robson H J (1998), An investigation into the mechanisms of drug release from stearic acid coated cefuroxime axetil (SACA), University College London 23 Rowe R C et al (2009), Handbook of pharmaceutical excipients, Libros DigitalesPharmaceutical Press, pp 762 24 Shelke S et al (2009), "Development and validation of UV spectrophotometric method of Cefuroxime Axetil in bulk and pharmaceutical formulation", Asian J Research Chem, 2(2), pp 222-224 25 Singh I et al (2011), "Ion-exchange resin complexation: Masking the bitter taste of cefuroxime axetil", Revista Cubana de Farmacia, 45(2), pp 171-181 26 Sohi H et al (2004), "Taste masking technologies in oral pharmaceuticals: recent developments and approaches", Drug development and industrial pharmacy, 30(5), pp 429-448 27 Sudhir N V., Valsaraj E (2013), "Taste masked pharmaceutical compositions of cefuroxime axetil", International search report 28 The United States Pharmacopeial Convention (2020), The United States Pharmacopoeia, pp 3311 29 Vinod J., Chenthilnathan A (2013), Formulation development and evaluation of taste masked Cefuroxime axetil dry suspension, Manonmaniam Sundaranar University, India 30 Woo J.S et al (2009), Cefuroxime axetil granule and process for the preparation thereof, Google Patents 31 Yuqian D et al (2013), "Development and evaluation of taste-masked dry suspension of cefuroxime axetil for enhancement of oral bioavailability", Asian Journal of Pharmaceutical Sciences, 8(5), pp 287-294 Website 32 Cơ sở liệu hóa học viện sức khỏe quốc gia Hoa Kỳ (2021), "https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/", truy cập gần lúc 12h00 ngày 07/06/2021 33 Cục quản lý Dược (2019), Ngân hàng liệu ngành Dược "https://drugbank.vn/", truy cập gần lúc 12h00 ngày 07/06/2021 34 Trang Thông tin điện tử Thư viện y học quốc gia Hoa Kỳ (2021), "https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/", truy cập gần lúc 12h00 ngày 07/06/2021 35 Trang tra cứu thông tin sản phẩm (2021), "https://www.medicines.org.uk/emc", truy cập gần lúc 12h00 ngày 07/06/2021 PHỤ LỤC PHỤ LỤC CÁCH CHUẨN BỊ MỘT SỐ MẪU TRONG MỤC PHƯƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ PHỤ LỤC ĐỊNH LƯỢNG CEFUROXIM AXETIL CÒN LẠI SAU 60 PHÚT THỬ HÒA TAN PHỤ LỤC HÌNH ẢNH MỘT SỐ SẢN PHẨM CỦA NGHIÊN CỨU PL.1 PHỤ LỤC CÁCH CHUẨN BỊ MỘT SỐ MẪU TRONG MỤC PHƯƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ 1.1 CÁCH CHUẨN BỊ MẪU TRONG XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG CEFUROXIM AXETIL TRONG CÁC MẪU NGHIÊN CỨU 1.1.1 Các dung dịch dùng để thẩm định tính đặc hiệu - Dung dịch dược chất gốc: cân lượng xác khoảng 150,0 mg CFA chuyển vào bình định mức 50 mL Thêm khoảng 40 mL MeOH, siêu âm 30 phút đến CFA tan hoàn toàn Thêm MeOH đến vừa đủ thể tích, lắc - Dung dịch dược chất (C): hút xác mL dung dịch dược chất gốc vào bình định mức 25 mL, bổ sung MeOH đến vạch, lắc thu dung dịch A Hút xác mL dung dịch A vào bình định mức 50 mL, bổ sung dung dịch đệm phosphat pH 7,0 đến vạch, lắc (nồng độ CFA xác khoảng 12 μg/mL) - Dung dịch tá dược gốc: Cân tá dược công thức lượng xác khoảng 900,0 mg chuyển vào bình định mức 50 mL Thêm khoảng 40 mL MeOH, siêu âm 30 phút Bổ sung MeOH đến vừa đủ thể tích, lắc - Dung dịch tá dược (P): hút xác mL dung dịch tá dược gốc vào bình định mức 25 mL, bổ sung MeOH đến vạch, lắc thu dung dịch B Hút xác mL dung dịch B vào bình định mức 50 mL, bổ sung dung dịch đệm phosphat pH 7,0 đến vạch, lắc đều, lọc qua giấy lọc, bỏ 20 – 30 mL dịch lọc đầu - Dung dịch thử (T): hút xác mL dung dịch dược chất gốc mL dung dịch tá dược gốc vào bình định mức 25 mL, bổ sung MeOH đến vạch, lắc thu dung dịch D Hút xác mL dung dịch D vào bình định mức 50 mL, bổ sung dung dịch đệm phosphat pH 7,0 đến vạch, lắc đều, lọc qua giấy lọc, bỏ 20 – 30 mL dịch lọc đầu - Mẫu trắng (O): dung dịch đệm phosphat pH 7,0 1.1.2 Các dung dịch dùng để thẩm định độ Mẫu thử T1, T2, T3: cân lượng CFA xác khoảng 75 mg; 150 mg; 225 mg cân tá dược công thức, tá dược xác khoảng 900 mg chuyển vào bình định mức 50 mL Thêm khoảng 40 mL MeOH, siêu âm 30 phút để thành phần hịa tan hồn tồn phân tán Thêm MeOH đến vừa đủ thể tích, lắc thu PL.2 dung dịch A Hút xác mL dung dịch A cho vào bình định mức 25 mL, thêm MeOH đến vạch, lắc thu dung dịch B Hút xác mL dung dịch B vào bình định mức 50 mL, thêm dung dịch đệm phosphat pH 7,0 đến vạch, lắc đều, lọc qua giấy lọc, bỏ 20 – 30 mL dịch lọc đầu 1.2 CÁCH CHUẨN BỊ CÁC DUNG DỊCH ĐỆM LÀM MÔI TRƯỜNG PHÂN TÁN - Dung dịch đệm phosphat pH 3,0: hòa tan 3,4 g kali dihydrophosphat vào 900 mL nước tinh khiết, điều chỉnh pH đến 3,0 acid phosphoric thêm nước vừa đủ 1000 mL [2] - Dung dịch đệm phosphat pH 4,5: hòa tan 6,8 g kali dihydrophosphat 1000 mL nước tinh khiết, pH dung dịch 4,5 [2] - Dung dịch đệm phosphat pH 5.0: hòa tan 2,72 g kali dihydrophosphat 800 mL nước tinh khiết, điều chỉnh pH dung dịch kali hydroxyd M thêm nước vừa đủ 1000 mL [2] - Dung dịch đệm phosphat pH 6,0: hòa tan 6,8 g natri dihydrophosphat nước tinh khiết vừa đủ 1000 mL điều chỉnh pH dung dịch natri hydroxyd 10 M [2] - Dung dịch đệm phosphat pH 7,0: hòa tan 3,7 g natri dihydrophosphat 5,7 g dinatri hydrophosphat 1000 mL nước tinh khiết điều chỉnh pH dung dịch natri hydroxyd 10 M [28] PL.3 PHỤ LỤC ĐỊNH LƯỢNG CEFUROXIM AXETIL CÒN LẠI SAU 60 PHÚT THỬ HÒA TAN PHƯƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ Tiến hành: Sau kết thúc q trình thử hịa tan, dừng thiết bị lọc lấy tủa phần mơi trường hịa tan lại Phần tủa thu giấy lọc cho vào bình định mức 50 mL.Thêm khoảng 40 mL MeOH vào bình, siêu âm 30 phút, bổ sung MeOH vừa đủ đến vạch, lắc thu dung dịch A Pha loãng dung dịch A đến nồng độ thích hợp (trong khoảng tuyến tính) dung dịch đệm phosphat pH 7,0 Lọc hỗn hợp qua giấy lọc, bỏ 20 – 30 mL dịch lọc đầu Đo độ hấp thụ bước sóng 280 nm, mẫu trắng dung dịch đệm phosphat pH 7,0, tính lượng dược chất hòa tan thời điểm phương pháp so sánh điểm với mẫu chuẩn (được thực theo phương pháp trình bày mục đánh giá nồng độ CFA sau phân tán) Tỷ lệ CFA lại sau 60 phút thử hịa tan tính theo cơng thức: CL = 𝐷𝑡 ×𝐶𝑐 ×𝐴𝑡 𝐴𝑐 ×𝑚𝑐â𝑛 ×𝐻𝐿 (%) Trong đó: CL tỷ lệ CFA cịn lại sau 60 phút thử hòa tan (%); 𝐴𝑡 , 𝐴𝑐 mật độ quang mẫu thử mẫu chuẩn; 𝐷𝑡 độ pha loãng mẫu thử, 𝑚𝑐â𝑛 khối lượng vi hạt đem thử hòa tan, HL hàm lượng CFA vi hạt KẾT QUẢ Với loại chất mang, lựa chọn ngẫu nhiên cơng thức để đánh giá tỷ lệ CFA cịn lại sau 60 phút thử hịa tan, với mục đích đánh giá xem 60 phút đầu, CFA có bị thủy phân biến đổi dẫn đến sai số kết hay không Thực mô tả mục 1, thu kết trình bày bảng PL1 Công thức CT 2.1 CT 5.3 CT 11.2 CT 16.1 Bảng PL1.1 Tỷ lệ CFA trình thử độ hòa tan ĐHT thời điểm 60 phút Tỷ lệ CFA lại sau 60 (%, TB ± SD, n=3) phút (%, TB ± SD, n=3) 66,40 ± 1,18 31,74 ± 0,75 39,76 ± 2,99 57,20 ± 1,43 73,53 ± 1,07 21,51 ± 1,89 81,35 ± 1,57 16,86 ± 1,95 Tổng (%, TB ± SD, n=3) 98,15 ± 0,43 96,56 ± 0,96 95,04 ± 2,96 98,21 ± 0,38 Nhận xét: Kết cho thấy, sau kết thúc thử ĐHT thời điểm 60 phút, lượng CFA lại chưa giải phóng nằm phần vi hạt cịn lại cốc thử hòa tan mà chưa bị thủy phân hay biến đổi qua dạng khác PL.4 PHỤ LỤC HÌNH ẢNH MỘT SỐ SẢN PHẨM CỦA NGHIÊN CỨU Hình PL.1 Vi hạt kích thước [500-750] µm CT 14.3 Hình PL.2 Vi hạt kích thước [250-500] CT 14.2 Hình PL.3 Vi hạt kích thước [0-250] CT 14.1 PL.5 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI MAI PHƯƠNG QUỲNH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VI HẠT CEFUROXIM AXETIL ỨNG DỤNG CHO CỐM PHA HỖN DỊCH UỐNG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2021 ... (2013) nghiên cứu bào chế cốm pha hỗn dịch che vị CFA phương pháp tạo hệ phân tán rắn Chế phẩm đối chiếu (CPĐC) sử dụng cốm pha hỗn dịch cefuroxim axetil (Yuntai®, NO.20100503) Tập đồn Dược phẩm... lượng dược chất, độ trơn chảy, nồng độ CFA sau phân tán, ĐHT 2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.3.1 Phương pháp bào chế 2.3.1.1 Phương pháp bào chế vi hạt CFA  Bào chế vi hạt CFA phương pháp tạo hạt. .. thiết bị sử dụng phù hợp với điều kiện có sẵn phịng thí nghiệm Do đó, đề tài định sử dụng hai phương pháp để tiến hành nghiên cứu bào chế vi hạt CFA ứng dụng cho cốm pha hỗn dịch uống 16 CHƯƠNG