LÃ TÙNG lâm NGHIÊN cứu bào CHẾ VIÊN NANG CHỨA PROLIPOSOME BERBERIN KHOÁ LUẬN tốt NGHIỆP dược sĩ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÃ TÙNG LÂM MÃ SINH VIÊN: 1701289 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NANG CHỨA PROLIPOSOME BERBERIN KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS.TS Trần Thị Hải Yến ThS Bùi Thị Lan Phương Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế Hà Nội – 2022 LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, xin gửi lời cảm ơn chân thành sâu sắc đến PGS.TS Trần Thị Hải Yến ThS Bùi Thị Lan Phương tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tơi suốt q trình nghiên cứu hồn thiện khố luận Tơi xin chân thành cảm ơn NCS Dương Thị Thuấn hết lịng quan tâm hỗ trợ tơi suốt q trình thực khố luận tốt nghiệp Tơi xin gửi lời cảm ơn đến tồn thể thầy cơ, anh chị kĩ thuật viên bạn sinh viên tham gia nghiên cứu khoa học Bộ môn Bào Chế, Bộ mơn Vật lý – Hố lý, Trường Đại học Dược Hà Nội Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia giúp đỡ, tạo điều kiện tốt cho tơi suốt q trình nghiên cứu Nhân đây, xin chân thành cảm ơn đến thầy cô Ban Giám hiệu, phòng ban thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội tâm huyết truyền đạt cho tri thức quý báu suốt năm học tập trường Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới gia đình, người thân, bạn bè, ln bên ủng hộ, động viên, giúp đỡ tạo động lực cho tơi suốt q trình học tập nghiên cứu trường Đại học Dược Hà Nội Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, tháng năm 2022 Sinh viên Lã Tùng Lâm MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan berberin 1.1.1 Cơng thức hóa học 1.1.2 Nguồn gốc 1.1.3 Tính chất hóa lý 1.1.4 Tác dụng dược lý 1.1.5 Đặc tính dược động học 1.1.6 Hướng cải thiện sinh khả dụng đường uống cho berberin 1.2 Tổng quan proliposome 1.2.1 Khái niệm 1.2.2 Ưu, nhược điểm proliposome 1.2.3 Thành phần proliposome 1.2.4 Phương pháp bào chế proliposome 1.2.5 Ứng dụng 1.2.6 Đánh giá số đặc tính proliposome 10 1.3 Tổng quan thuốc nang cứng 11 1.3.1 Khái niệm 11 1.3.2 Ưu, nhược điểm thuốc nang 11 1.3.3 Kỹ thuật đóng thuốc vào nang cứng 12 1.4 Một số nghiên cứu nước proliposome 12 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14 2.1 Nguyên liệu thiết bị nghiên cứu 14 2.1.1 Nguyên liệu 14 2.1.2 Thiết bị dụng cụ 14 2.2 Nội dung nghiên cứu 15 2.3 Phương pháp nghiên cứu 15 2.3.1 Bào chế proliposome berberin phương pháp bao hạt thiết bị tầng sôi 15 2.3.2 Phương pháp đánh giá số đặc tính proliposome berberin 16 2.3.3 Đánh giá khả tương hợp tá dược proliposome berberin 21 2.3.4 Phương pháp đóng nang 22 2.3.5 Phương pháp đánh giá viên nang chứa proliposome berberin 22 2.3.6 Phương pháp phân tích số liệu 23 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN 24 3.1 Xây dựng đường chuẩn định lượng berberin phương pháp đo quang phổ UV-VIS 24 3.2 Xây dựng quy trình bào chế proliposome berberin 200 gam/mẻ 25 3.2.1 Đánh giá ảnh hưởng số yếu tố cơng thức thơng số quy trình đến đặc tính proliposome berberin 25 3.2.2 Đề xuất quy trình bào chế proliposome berberin quy mô 200 gam/mẻ 27 3.2.3 Đánh giá đặc tính proliposome berberin quy mô 200 gam/mẻ 28 3.2.4 Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng proliposome berberin 30 3.3 Xây dựng công thức bào chế viên nang cứng chứa berberin 25mg/viên 31 3.3.1 Lựa chọn cỡ vỏ nang 31 3.3.2 Đánh giá ảnh hưởng tá dược độn đến đặc tính proliposome berberin 31 3.3.3 Đánh giá ảnh hưởng tá dược trơn đến đặc tính proliposome berberin 35 3.3.4 Bào chế đánh giá viên nang chứa proliposome berberin 25 mg 38 3.3.5 Đề xuất tiêu chuẩn cho viên nang chứa proliposome berberin 25 mg 40 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Tên đầy đủ Tên viết tắt BBR Berberin CI Chỉ số nén Carr (Carr Index) DĐVN V Dược điển Việt Nam V DSC Quét nhiệt lượng vi sai (Differential scanning calorimetry) EE Hiệu suất liposome hóa (Encapsulation efficciency) EP Dược điển Châu Âu (European Pharmacopoeia 8) HLDC Hàm lượng dược chất HPLC Sắc ký lỏng hiệu cao (High performance liquid chromatography) HSPC Phosphatidylcholin đậu nành hydro hoá (Hydrogenated soy phosphatidylcholine) KLR Khối lượng riêng KTTP Kích thước tiểu phân LDL Lipoprotein phân tử lượng thấp (Low density lipoprotein) MeOH Methanol MLV Liposome đa lớp (Multilamellar vesicle) P-gp P-glycoprotein PDI Chỉ số đa phân tán (Polydispersity Index) PL Proliposome SEM Kính hiển vi điện tử quét (Scanning electron microscope) TD Tá dược TKHH Tinh khiết hoá học α-TP Vitamin E (α-tocopherol) v/v Thể tích thể tích w/w Khối lượng khối lượng DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Các cỡ dung tích nang cứng 11 Bảng 2.1 Nguyên liệu dùng nghiên cứu 14 Bảng 2.2 Thiết bị dụng cụ dùng nghiên cứu 14 Bảng 2.3 Thành phần tạo proliposome berberin sử dụng khảo sát phương pháp bao hạt 15 Bảng 2.4 Đánh giá khả trơn chảy qua số CI (tham khảo USP 40) 18 Bảng 3.1 Độ hấp thụ quang dung dịch BBR ethanol 96% 24 Bảng 3.2 Tỉ lệ khối lượng thông số quy trình bào chế PL BBR phương pháp bao hạt thiết bị bao tầng sôi 25 Bảng 3.3 Một số đặc tính PL BBR F01, F02, F03, F04 (n=3, TB ± SD) 25 Bảng 3.4 Công thức bào chế proliposome berberin mẻ 200 gam 27 Bảng 3.5 Các đặc tính proliposome berberin ( n=3, TB ± SD) 29 Bảng 3.6 Tiêu chuẩn chất lượng cốm proliposome berberin 30 Bảng 3.7 Thể tích biểu kiến lượng proliposome berberin chứa 25mg berberin (n=3, TB ± SD) 31 Bảng 3.8 Khối lượng riêng biểu kiến lượng tá dược độn cần bổ sung 31 Bảng 3.9 Khối lượng riêng biểu kiến số nén hỗn hợp proliposome berberin tá dược độn ( n=3, TB ± SD) 32 Bảng 3.10 Chỉ số nén hỗn hợp proliposome tá dược trơn (n=3, TB ± SD) 35 Bảng 3.11 Chỉ só nén proliposome với hỗn hợp tá dược trơn (n=3, TB ± SD) 36 Bảng 3.12 Công thức bào chế viên nang chứa proliposome berberin 25 mg 38 Bảng 3.14 Kết định lượng dược chất viên nang chứa proliposome berberin 25 mg (n=3, TB ± SD) 39 Bảng 3.15 Tiêu chuẩn đề xuất viên nang chứa proliposome berberin 25 mg 40 DANH MỤC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ Hình Cơng thức cấu tạo berberin Hình Cấu trúc phospholipid kép liposome Hình Nguyên tắc phương pháp bao hạt Hình Cấu tạo thiết bị bao tầng sôi Hình Đồ thị biểu diễn mối tương quan tuyến tính độ hấp thụ quang nồng độ BBR 24 Hình Hình thái bề mặt proliposome berberin mẫu F04 kính hiển vi điện tử quét SEM) 26 Hình Sơ đồ bào chế proliposome BBR 28 Hình Hình thức proliposome berberin 29 Hình Mức độ giải phóng dược chất mơi trường đệm phosphat pH 6,8 30 Hình 10 Hiệu suất liposome hố hỗn hợp proliposome berberin tá dược độn (n=3, TB ± SD) 32 Hình 11 Mức độ giải phóng dược chất F05, F06 NC01 (n=3, TB ± SD) 33 Hình 12 Phổ DSC proliposome berberin, tá dược độn hỗn hợp thành phần 34 Hình 13 Hiệu suất liposome hố hỗn hợp proliposome với tá dược trơn 36 Hình 14 Hiệu suất liposome hố cơng thức F05.5 mẫu đối chiếu F05 37 Hình 15 Mức độ giải phóng dược chất F05.5 F05 ( n=3, TB ± SD) 37 Hình 16 Phổ DSC proliposome, tá dược trơn hỗn hợp thành phần 38 Hình 17 Hình thức viên nang chứa proliposome berberin 39 Hình 18 Mức độ giải phóng viên nang chứa proliposome berberin 25 mg 40 ĐẶT VẤN ĐỀ Berberin benzylisoquinolin alcaloid, hoạt chất có nhiều loại thuốc có loạt đặc tính dược lý Từ lâu, berberin sử dụng y học cổ truyền Ấn Độ Trung Quốc nhờ hoạt tính kháng khuẩn, kháng động vật nguyên sinh, chống tiêu chảy trị đau mắt hột Hơn nữa, số nghiên cứu lâm sàng tiền lâm sàng chứng minh tác dụng cải thiện berberin số rối loạn bao gồm vấn đề chuyển hóa, thần kinh tim mạch Tuy nhiên, hiệu sử dụng berberin bị hạn chế sinh khả dụng đường uống [23] Liposome hệ mang dược chất có nhiều ưu điểm tương hợp sinh học, an tồn, tích luỹ giải phóng hoạt chất chọn lọc Do cấu trúc liposome tương tự màng sinh học nên mang đồng thời dược chất thân nước thân dầu, dễ dàng thấm qua màng tế bào làm tăng sinh khả dụng dược chất Tuy nhiên, xu hướng thuỷ phân cấu trúc phospholipid rò rỉ dược chất thường làm hạn chế thời hạn sử dụng chế phẩm chứa liposome [19] Proliposome hệ mang dược chất giúp khắc phục số nhược điểm liposome Proliposome hạt khô, trơn chảy tốt, phân tán vào môi trường nước dịch sinh học, tạo thành liposome Do tồn trạng thái rắn nên hầu hết vấn đề độ ổn định liposome giải dễ dàng ứng dụng vào dạng thuốc rắn [30] Các nghiên cứu trước xây dựng cơng thức quy trình bào chế proliposome berberin quy mơ phịng thí nghiệm phương pháp tráng film bề mặt chất mang phương pháp phun sấy Nối tiếp kết đó, việc cải tiến nâng cấp quy mô bào chế proliposome bào chế viên nang chứa proliposome berberin cần thiết Do đó, chúng tơi thực đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên nang chứa proliposome berberin” nhằm đạt số mục tiêu sau: Xây dựng quy trình bào chế proliposome berberin quy mơ 200 gam/mẻ phương pháp bao hạt thiết bị tầng sôi Bào chế viên nang chứa proliposome berberin 25mg CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan berberin 1.1.1 Cơng thức hóa học Hình Cơng thức cấu tạo berberin − Công thức phân tử: C20H19NO4+ − Danh pháp IUPAC: 5,6 - dihydro - 9,10 - dimethoxybenzo - 1,3 - benzodioxolo (5,6 - a) quinolizin − Khối lượng phân tử: 336,366 gram/mol 1.1.2 Nguồn gốc Berberin alcaloid thực vật thuộc nhóm isoquinolin Tại Việt Nam, berberin chủ yếu chiết từ thân rễ Vàng đằng (Coscinium usitatum Pierre) với hàm lượng khoảng 1,5 đến 2-3% [4] 1.1.3 Tính chất hóa lý 1.1.3.1 Lý tính − Cảm quan: Tinh thể hay bột kết tinh màu vàng, khơng mùi, có vị đắng − Nhiệt độ nóng chảy: 145oC − Độ tan: Tan chậm nước, tan ethanol methanol, khó tan ether cloroform − Berberin khơng có C bất đối nên khơng có đồng phân quang học − Berberin hấp thụ cực đại tia UV max = 265; 343 nm − Berberin phát huỳnh quang màu vàng ánh sáng tử ngoại UV [32], [35] 1.1.3.2 Hóa tính − Berberin có tính chất base yếu, có khả tạo muối với acid khác nhau, việc tạo muối berberin không giống alcaloid khác mà tạo thành muối giống hydroxyd kim loại, nghĩa có loại phân tử nước [1] − Nhân thơm có chứa N berberin bị khử tác nhân khác tạo thành hydro alcaloid không màu − Berberin ổn định môi trường kiềm mạnh, vịng chứa ngun tử N khơng vững bền, mơi trường kiềm mạnh dễ hỗ biến mở vòng, cho chức aldehyd gọi berberinal 1.1.4 Tác dụng dược lý Berberin sử dụng từ lâu với tác dụng dược lý để điều trị nhiễm trùng đường ruột, tiêu chảy, lỵ có hoạt tính kháng khuẩn phổ rộng [19], [15] Những năm gần đây, số nghiên cứu berberin có khả điều trị số bệnh mạn tính: − Berberin có tác dụng hạ đường huyết hiệu tương tự metformin Tác dụng dựa nhiều chế khác bảo vệ phục hồi chức tế bào đảo tuỵ, tăng cường biểu mARN insulin receptor, giảm tình trạng kháng insulin [45] − Berberin làm giảm mạnh lượng cholesterol, LDL – Cholesterol, triglycerid mảng xơ vữa Tuy nhiên, chế hoạt động khác so với statin nên berberin không gây tác dụng phụ điển statin [21], [22] − Berberin cịn có tác dụng chống ung thư thơng qua ức chế tăng sinh tế bào khối u, cản trở xâm lấn di tế bào khối u, làm tăng hiệu xạ trị, hoá trị liệu [36], [12] − Liposome BBR gần nghiên cứu để điều trị bệnh Leishmania trẻ sơ sinh với mục đích ngăn chặn chuyển hóa nhanh chóng BBR gan cải thiện việc phân phối thuốc cách chọn lọc đến quan bị nhiễm bệnh [10] 1.1.5 Đặc tính dược động học − Quá trình hấp thu BBR xảy chủ yếu ruột non Một số nghiên cứu cho thấy sinh khả dụng đường uống berberin người tình nguyện khỏe mạnh thấp [44] − Một số nghiên cứu động vật cho thấy sau hấp thu qua đường uống, BBR phân bố nhanh chóng vào quan gan, thận, não, tim, cơ, phổi, tuyến tụy mô mỡ Điều giúp giải thích cho tác dụng dược lý BBR lượng tồn máu nồng độ thấp [43] − Các nghiên cứu động vật BBR chuyển hóa chủ yếu qua gan, thải trừ qua đường mật nước tiểu [23], [28] Tiến hành bào chế mẻ viên nang chứa PL BBR 25 mg NC04, NC05 NC06 theo công thức mục 3.6.4 với quy mô 96 viên 3.3.4.2 Đánh giá viên nang chứa proliposome berberin 25 mg Viên nang đánh giá đặc tính theo phương pháp mục 2.3.5 3.3.4.2.1 Hình thức Kết quả: Viên nang cứng với thân nang màu cam, nắp nang màu xanh đậm Bên nang chứa cốm màu vàng Viên nang lành lặn, khơng móp méo (Hình 3.14) A B Hình 17 Hình thức viên nang chứa proliposome berberin A Viên nang chứa proliposome berberin 25 mg, B Hỗn hợp bên nang 3.3.4.2.2 Định lượng Bảng 3.13 Kết định lượng dược chất viên nang chứa proliposome berberin 25 mg (n=3, TB ± SD) Mẻ Hàm lượng so với lượng nhãn (%) NC04 99,81 ± 7,72 NC05 101,79 ± 5,22 NC06 99,69 ± 5,67 Kết quả: Hàm lượng dược chất so với lượng nhãn mẻ nằm khoảng 90,0 – 110,0% Kết chi tiết trình bày phụ lục 39 3.3.4.2.3 Giải phóng dược chất Kết quả: Kết chi tiết trình bày phụ lục Mức độ giải phóng (%) 100% 80% NC04 60% NC05 40% NC06 20% 0% Thời gian (giờ) 10 Hình 18 Mức độ giải phóng viên nang chứa proliposome berberin 25 mg (n=3, TB ± SD) Biểu đồ hình 3.18 cho thấy: + Sau giờ, có khoảng 40% dược chất giải phóng + Sau giờ, có khoảng 50 – 65% dược chất giải phóng + Sau 10 giờ, có khoảng 75% dược chất giải phóng Kết tương đồng với tiêu chuẩn đề xuất PL BBR 3.3.5 Đề xuất tiêu chuẩn cho viên nang chứa proliposome berberin 25 mg Từ khảo sát mục 3.3.4, đề xuất tiêu chuẩn viên nang sau: Bảng 3.14 Tiêu chuẩn đề xuất viên nang chứa proliposome berberin 25 mg Tiêu chuẩn Hình thức Định lượng Giới hạn chấp nhận Viên nang cứng với thân nang màu cam, nắp nang màu xanh đậm Bên nang chứa cốm màu vàng Viên nang lành lặn, khơng móp méo 90,0-110,0% BBR so với hàm lượng nhãn Khả giải phóng Dưới 40% dược chất giải phóng đầu dược chất in vitro Từ 50 đến 65% dược chất giải phóng vịng mơi trường đệm Trên 75% dược chất giải phóng sau 10 phosphat pH 6,8 40 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT Kết luận: Sau thực đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nang chứa proliposome berberin”, kết thu sau: Xây dựng quy trình bào chế proliposome berberin phương pháp bao tầng sôi quy mô 200 gam/mẻ − Xây dựng công thức bào chế proliposome berberin quy mô 200 gam/mẻ gồm: + Berberin 33,64 gam + -tocopherol 10,76 gam + HSPC 85,70 gam + Manitol 70,80 gam − Xây dựng thông số kỹ thuật bao hạt thiết bị tầng sôi MiniGlatt + Lưu lượng khí vào 10 m3/giờ + Nhiệt độ khí vào 45oC + Tốc độ rũ giây/lần + Tốc độ phun dịch 1,5 ml/phút + Áp suất khí nén 0,7 bar − Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng cho proliposome berberin Tiêu chuẩn Giới hạn chấp nhận Hình thức Dạng cốm khơ tơi, có màu vàng Mất khối lượng làm khô  2% Khối lượng riêng biểu kiến > 0,40 g/ml Hàm lượng dược chất Khả giải phóng dược chất in vitro môi trường đệm phosphat pH 6,8 Liposome hoàn nguyên EE% 10 – 20% Dưới 40% dược chất giải phóng đầu Từ 50 đến 65% dược chất giải phóng vịng Trên 75% dược chất giải phóng sau 10 > 75% KTTP < 500 nm PDI < 0,5 41 Bào chế thuốc nang cứng chứa proliposome berberin 25 mg − Lựa chọn cỡ nang phù hợp để đóng nang nang số − Xây dựng công thức viên nang chứa proliposome berberin 25 mg: + Proliposome berberin 0,1629 gam + Manitol 0,0977 gam + Talc 0,0026 gam + Aerosil 0,0013 gam − Bào chế thuốc nang cứng proliposome berberin 25 mg − Xây dựng tiêu chuẩn viên nang chứa proliposome berberin 25 mg Tiêu chuẩn Hình thức Giới hạn chấp nhận Viên nang cứng với thân nang màu cam, nắp nang màu xanh đậm Bên nang chứa cốm màu vàng Viên nang lành lặn, khơng móp méo Định lượng 90,0-110,0% BBR so với hàm lượng nhãn Khả giải phóng dược chất in vitro Dưới 40% dược chất giải phóng đầu Từ 50 đến 65% dược chất giải phóng mơi trường đệm phosphat pH 6,8 vịng Trên 75% dược chất giải phóng sau 10 Đề xuất: − Nghiên cứu độ ổn định viên nang cứng chứa proliposome berberin 25 mg − Nghiên cứu nâng cấp quy mô bào chế thuốc nang cứng chứa proliposome berberin 25 mg quy mô pilot 100000 viên/mẻ 42 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu Tiếng Việt Nguyễn Văn Đàn, Ngô Ngọc Khuyến (1999), Hợp chất thiên nhiên dùng làm thuốc, NXB Y học, Hà Nội Phạm Thị Minh Huệ (2021), Bào chế Sinh dược học, tập 2, NXB Y học, Hà Nội, tr 227-264 Phạm Đắc Hữu (2021), Tiếp tục nghiên cứu bào chế proliposome berberin định hướng làm nguyên liệu cho dạng thuốc rắn, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội, tr 29 Đỗ Tất Lợi (2006), Những thuốc vị thuốc Việt Nam, NXB Y Học, Hà Nội, tr 195 Trần Thị Hải Yến, Trần Thị Huế, et al (2020), "Nghiên cứu bào chế proliposome berberin phương pháp tráng film bề mặt chất mang", Tạp chí Khoa học ĐHQGHN: Khoa học Y dược, 36(2), tr 9-15 Tài liệu Tiếng Anh 10 11 A Grave (2019), GLATT fluid bed technology for the coating of powders, pellets and micropellets, in Symposium on Pharmaceutical Engineering Research SPhERe, Glatt Pharmaceutical Services GmbH & Co, Braunschweig, Germany Arregui J R., Kovvasu S P., et al (2018), "Daptomycin Proliposomes for Oral Delivery: Formulation, Characterization, and In Vivo Pharmacokinetics", AAPS PharmSciTech, 19(4), pp 1802-1809 Bobbala S K., Veerareddy P R (2012), "Formulation, evaluation, and pharmacokinetics of isradipine proliposomes for oral delivery", J Liposome Res, 22(4), pp 285-294 Byeon J C., Lee S E., et al (2019), "Design of novel proliposome formulation for antioxidant peptide, glutathione with enhanced oral bioavailability and stability", Drug Deliv, 26(1), pp 216-225 Calvo A., Moreno E., et al (2020), "Berberine-Loaded Liposomes for the Treatment of Leishmania infantum-Infected BALB/c Mice", Pharmaceutics, 12(9) Chen W., Fan D., et al (2012), "Enhancing effects of chitosan and chitosan hydrochloride on intestinal absorption of berberine in rats", Drug Dev Ind Pharm, 38(1), pp 104-110 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 Devarajan N., Jayaraman S., et al (2021), "Berberine-A potent chemosensitizer and chemoprotector to conventional cancer therapies", Phytother Res, 35(6), pp 3059-3077 Di Pierro F., Bellone I., et al (2015), "Clinical role of a fixed combination of standardized Berberis aristata and Silybum marianum extracts in diabetic and hypercholesterolemic patients intolerant to statins", Diabetes Metab Syndr Obes, 8, pp 89-96 Duong T T., Isomaki A., et al (2021), "Nanoformulation and Evaluation of Oral Berberine-Loaded Liposomes", Molecules, 26(9) Freile M L., Giannini F., et al (2003), "Antimicrobial activity of aqueous extracts and of berberine isolated from Berberis heterophylla", Fitoterapia, 74(7-8), pp 702-705 Gupta V., Barupal A K., et al (2008), "Formulation Development and in vitro Characterization of Proliposomes for Topical Delivery of Aceclofenac", Indian J Pharm Sci, 70(6), pp 768-775 Habtemariam S (2020), "Berberine pharmacology and the gut microbiota: A hidden therapeutic link", Pharmacol Res, 155, pp 104722 Hao F., He Y., et al (2016), "Improvement of oral availability of ginseng fruit saponins by a proliposome delivery system containing sodium deoxycholate", Saudi J Biol Sci, 23(1), pp S113-125 Ickenstein L M., Sandstrom M C., et al (2006), Effects of phospholipid hydrolysis on the aggregate structure in DPPC/DSPE-PEG2000 liposome preparations after gel to liquid crystalline phase transition Khan I., Yousaf S., et al (2018), "Proliposome tablets manufactured using a slurry-driven lipid-enriched powders: Development, characterization and stability evaluation", Int J Pharm, 538(1-2), pp 250-262 Kong W J., Wei J., et al (2008), "Combination of simvastatin with berberine improves the lipid-lowering efficacy", Metabolism, 57(8), pp 1029-1037 Kong W., Wei J., et al (2004), "Berberine is a novel cholesterol-lowering drug working through a unique mechanism distinct from statins", Nat Med, 10(12), pp 1344-1351 Kumar A., Ekavali, et al (2015), "Current knowledge and pharmacological profile of berberine: An update", Eur J Pharmacol, 761, pp 288-297 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 Li Jing, Wang Xuling, et al (2015), "A review on phospholipids and their main applications in drug delivery systems", Asian Journal of Pharmaceutical Sciences, 10(2), pp 81-98 Liu C S., Zheng Y R., et al (2016), "Research progress on berberine with a special focus on its oral bioavailability", Fitoterapia, 109, pp 274-282 Liu Rong (2008), In Water-Insoluble drug formulation, CRC Press, New York, pp 375-416 Lv X Y., Li J., et al (2010), "Enhancement of sodium caprate on intestine absorption and antidiabetic action of berberine", AAPS PharmSciTech, 11(1), pp 372-382 Ma J Y., Feng R., et al (2013), "Excretion of berberine and its metabolites in oral administration in rats", J Pharm Sci, 102(11), pp 4181-4192 Muneer Saiqa, Masood Zeeshan, et al (2017), "Proliposomes as Pharmaceutical Drug Delivery System: A Brief Review", Journal of Textile Science & Engineering, 08, pp 448-450 Nekkanti V., Venkatesan N., et al (2015), "Proliposomes for oral delivery: progress and challenges", Curr Pharm Biotechnol, 16(4), pp 303-312 Nekkanti Vijaykumar, Kalepu Sandeep (2015), "Recent Advances in Liposomal Drug Delivery: A Review", Pharmaceutical Nanotechnology, 3, pp 35-55 Panda H (1999), Herbs cultivation and medicinal uses, National Institute of Industrial Research, pp 240-241 Parmar Gitanjali, Bala Rajni, et al (2015), "Proliposome: Novel drug delivery system", World J Pharm Res, 4(7), pp 679-692 Quinn P J (2012), "The effect of tocopherol on the structure and permeability of phosphatidylcholine liposomes", J Control Release, 160(2), pp 158-163 Rahway Mererck & Co (1983), The Merck Index (10th Ed) Rauf A., Abu-Izneid T., et al (2021), "Berberine as a Potential Anticancer Agent: A Comprehensive Review", Molecules, 26(23) Raval Nidhi, Maheshwari Rahul, et al (2019), "Chapter 10 - Importance of Physicochemical Characterization of Nanoparticles in Pharmaceutical Product Development", Basic Fundamentals of Drug Delivery, Tekade Rakesh K., Academic Press, pp 369-400 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 Rojek Barbara, Wesolowski Marek (2019), "DSC supported by factor analysis as a reliable tool for compatibility study in pharmaceutical mixtures", Journal of Thermal Analysis and Calorimetry, 138(6), pp 4531-4539 Shan Y Q., Zhu Y P., et al (2013), "Tetrandrine potentiates the hypoglycemic efficacy of berberine by inhibiting P-glycoprotein function", Biol Pharm Bull, 36(10), pp 1562-1569 Sharma S., Jyoti K., et al (2016), "Protamine coated proliposomes of recombinant human insulin encased in Eudragit S100 coated capsule offered improved peptide delivery and permeation across Caco-2 cells", Mater Sci Eng C Mater Biol Appl, 67, pp 378-385 Shruthi M V., Parthiban S Prakash, et al (2014), "Proliposomes as a novel drug delivery system for the improvement of vesicular stability", International Journal of Research in Pharmaceutical and Nano Sciences, 3(4), pp 326-336 Singh Namita, Kushwaha Poonam, et al (2019), "Proliposomes: an approach for the development of stable liposome", Ars Pharmaceutica, 60(4), pp 231240 Tan X S., Ma J Y., et al (2013), "Tissue distribution of berberine and its metabolites after oral administration in rats", PLoS One, 8(10), pp e77969 Ye M., Fu S., et al (2009), "Neuropharmacological and pharmacokinetic properties of berberine: a review of recent research", J Pharm Pharmacol, 61(7), pp 831-837 Yin J., Xing H., et al (2008), "Efficacy of berberine in patients with type diabetes mellitus", Metabolism, 57(5), pp 712-717 Zhang Z., Chen Y., et al (2014), "Solid dispersion of berberine-phospholipid complex/TPGS 1000/SiO(2): preparation, characterization and in vivo studies", Int J Pharm, 465(1-2), pp 306-316 Chougule M., Padhi B., et al (2008), "Development of spray dried liposomal dry powder inhaler of Dapsone", AAPS PharmSciTech, 9(1), pp 47-53 Hiremath P S., Soppimath K S., et al (2009), "Proliposomes of exemestane for improved oral delivery: formulation and in vitro evaluation using PAMPA, Caco-2 and rat intestine", Int J Pharm, 380(1-2), pp 96-104 Kumar R., Gupta R B., et al (2001), "Formulation, characterization, and in vitro release of glyburide from proliposomal beads", Drug Deliv, 8(1), pp 2527 50 Song K H., Chung S J., et al (2002), "Preparation and evaluation of proliposomes containing salmon calcitonin", J Control Release, 84(1-2), pp 27-37 Tài liệu Tiếng Trung 51 Guo-feng LEI, Ying-jie DENG, et al (2006), "Preparation of breviscapine proliposome by fluidized bed coating method", Chinese Traditional and Herbal Drugs, (6), pp 843-846 PHỤ LỤC Phụ lục Phổ hấp thụ UV-VIS BBR 0.9 0.836 0.8 Độ hấp thụ quang 0.7 0.594 0.6 0.524 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 220 234 248 262 276 290 304 318 332 346 360 374 Bước sóng Hình Phổ hấp thụ UV-Vis berberin Phụ lục Phân bố kích thước tiểu phân liposome BBR sau hồn ngun theo cường độ mẫu NC01 Hình Đồ thị phân bố kích thước tiểu phân liposome berberin sau hoàn nguyên theo cường độ mẫu NC01 Phụ lục Phân bố kích thước tiểu phân liposome BBR sau hồn ngun theo cường độ mẫu F05 Hình Đồ thị phân bố kích thước tiểu phân liposome berberin sau hoàn nguyên theo cường độ mẫu F05 Phụ lục Kết đánh giá mức độ giải phóng dược chất proliposome berberin NC01, NC02, NC03 (n=3, TB ± SD) Bảng Mức độ giải phóng dược chất proliposome berberin mẫu NC01, NC02 NC03 Mẻ HLDC (%) giờ 10 NC01 14,46 ± 0,66 38,18 ± 0,95 63,99 ± 3,44 82,15 ± 3,54 NC02 15,35 ± 1,37 33,13 ± 2,14 63,30 ± 1,51 80,94 ± 4,34 NC03 36,37 ± 2,05 56,19 ± 2,80 83,40 ± 2,93 14,67 ± 1,04 Phụ lục Kết đánh giá mức độ giải phóng dược chất proliposome berberin F05, F06 (n=3, TB ± SD) Bảng Mức độ giải phóng dược chất proliposome berberin mẫu F05 F06 Mẫu HLDC (%) giờ 10 F05 9,46 ± 0,13 37,21 ± 2,37 60,29 ± 3,24 82,85 ± 3,43 F06 11,23 ± 0,78 61,71 ± 4,15 79,52 ± 6,79 96,61 ± 4,94 Phụ lục Kết đánh giá mức độ giải phóng dược chất proliposome berberin F05.5 (n=3, TB ± SD) Bảng Mức độ giải phóng dược chất proliposome berberin mẫu F05.5 Mẫu HLDC (%) giờ 10 F05.5 9,48 ± 0,26 37,78 ± 2,03 62,86 ± 2,57 83,40 ± 4,85 Phụ lục Kết đánh giá mức độ giải phóng dược chất viên nang chứa proliposome berberin 25 mg NC04, NC05, NC06 (n=3, TB ± SD) Bảng Mức độ giải phóng dược chất viên nang cứng chứa proliposome berberin 25mg Mẻ giờ 10 NC04 29,90 ± 2,82 58,56 ± 2,27 78,86 ± 3,25 NC05 27,62 ± 3,13 63,34 ± 2,84 82,37 ± 3,31 NC06 27,86 ± 1,04 62,21 ± 2,37 84,25 ± 4,01 Phụ lục Kết đánh giá hàm lượng NC04, NC05 NC06 Bảng Hàm lượng berberin mẫu viên nang chứa proliposome berberin 25 mg Mẻ NC04 NC05 NC06 9,88 Hàm lượng so với lượng nhãn (%) 105,91 8,50 91,13 9,55 102,38 8,99 96,38 9,53 102,23 9,96 106,78 8,98 96,28 9,00 96,56 9,91 106,24 Hàm lượng (%) Trung bình (%) 99,81 ± 7,72 101,79 ± 5,22 99,69 ± 5,67 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÃ TÙNG LÂM NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NANG CHỨA PROLIPOSOME BERBERIN KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Hà Nội – 2022 ... tiến nâng cấp quy mơ bào chế proliposome bào chế viên nang chứa proliposome berberin cần thiết Do đó, chúng tơi thực đề tài: ? ?Nghiên cứu bào chế viên nang chứa proliposome berberin? ?? nhằm đạt số... đóng nang 3.3.4 Bào chế đánh giá viên nang chứa proliposome berberin 25 mg 3.3.4.1 Công thức bào chế viên nang chứa proliposome berberin 25 mg Từ kết nghiên cứu mục 3.3.2 3.3.3, công thức bào chế. .. tầng sôi − Nghiên cứu bào chế viên nang chứa proliposome berberin 25 mg 2.3 Phương pháp nghiên cứu 2.3.1 Bào chế proliposome berberin phương pháp bao hạt thiết bị tầng sôi PL BBR bào chế theo phương