ĐÀO THỊ HƯƠNG xây DỰNG PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG FENOFIBRAT TRONG bán THÀNH PHẨM VIÊN nén FENOFIBRAT BẰNG HPTLC KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược sĩ

: BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐÀO THỊ HƯƠNG XÂY DỰNG PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG FENOFIBRAT TRONG BÁN THÀNH PHẨM VIÊN NÉN FENOFIBRAT BẰNG HPTLC KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2022 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI f d ĐÀO THỊ HƯƠNG Mã sinh viên:1701239 XÂY DỰNG PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG FENOFIBRAT TRONG BÁN THÀNH PHẨM VIÊN NÉN FENOFIBRAT BẰNG HPTLC KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS TS Nguyễn Thị Kiều Anh ThS Vũ Thị Thu Trang Nơi thực hiện: Bộ môn Hóa phân tích độc chất HÀ NỘI - 2022 LỜI CẢM ƠN Lời cho phép em gửi lời cảm ơn chân thành sâu sắc tới PGS.TS Nguyễn Thị Kiều Anh – Bộ mơn Hóa phân tích Độc chất, ThS Vũ Thị Thu Trang - Trung tâm Kiểm nghiệm Dược phẩm, Mỹ phẩm, Thực phẩm Hà Nội Hai cô không tạo điều kiện thuận lợi cho em suốt trình thực nghiên cứu mà cịn đưa lời khun xác, kịp thời ln động viên em thấy khó khăn, nản chí q trình thực khóa luận Em xin cảm ơn giảng viên, nghiên cứu viên, anh chị kỹ thuật viên cơng tác mơn Hóa phân tích Độc chất ln giúp đỡ em hồn thành khóa luận ln hỗ trợ em nhiệt tình trình sử dụng dụng cụ,thiết bị, hóa chất dung mơi suốt q trình thực nghiệm Có thể nói rằng, qng thời gian thực khóa luận tốt nghiệp thân em không dài quãng thời gian đem lại cho em nhiều trải nghiệm, nhiều cảm xúc khó diễn tả lời chắn quãng thời gian mà em không quên suốt hành trình mình, quãng thời gian nhiều kỷ niệm thời sinh viên Và cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới người thân, gia đình, bạn bè ln bên cạnh đồng hành với em suốt khoảng thời gian Mọi người luôn nguồn động lực to lớn để em ln kiên trì, khơng từ bỏ chừng hồn cảnh có khó khăn, trở ngại Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 20 tháng năm 2022 Đào Thị Hương LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ .1 CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan fenofibrat 1.1.1 Cơng thức cấu tạo, tính chất lý hóa fenofibrat 1.1.2 Khái niệm bệnh tăng lipid máu 1.1.3 Điều trị bệnh tăng lipid máu 1.1.4 Cơ chế tác dụng fenofibrat 1.1.5 Chỉ định fenofibrat 1.1.6 Đặc điểm dược động học fenofibrat 1.1.7 Liều dùng cách dùng 1.2 Phương pháp nghiên cứu 1.2.1 Vài nét phương pháp sắc ký lớp mỏng hiệu cao (HPTLC) .9 1.2.2 Các nghiên cứu sử dụng HPTLC để định lượng kiểm tra chất lượng thuốc12 1.3 Quy trình bào chế viên nén fenofibrat 12 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .16 2.1 Nguyên liệu thiết bị đối tượng nghiên cứu .16 2.1.1 Máy móc trang thiết bị 16 2.1.2 Nguyên liệu, hóa chất dung môi .16 2.2 Nội dung phương pháp nghiên cứu 16 2.2.1 Chuẩn bị dung dịch .16 2.2.2 Khảo sát điều kiện sắc ký 17 2.3 Thẩm định phương pháp phân tích 18 2.3.1 Độ chọn lọc …………………………………………………………………….18 2.3.2 Độ phù hợp hệ thống sắc ký 18 2.3.3 Khoảng tuyến tính đường chuẩn 18 2.3.4 Độ phương pháp 18 2.3.5 Độ xác phương pháp 19 2.3.6 Xử lý số liệu 19 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN 20 3.1 Khảo sát điều kiện sắc ký .20 3.2 Thẩm định phương pháp phân tích 22 3.2.1 Độ chọn lọc 22 3.2.2 Độ thích hợp hệ thống 23 3.2.3 Khoảng tuyến tính đường chuẩn .24 3.2.4 Độ phương pháp 25 3.2.5 Độ xác phương pháp 26 3.3 Ứng dụng phương pháp HPTLC vào mẫu thực 28 3.3.1 Ứng dụng vào định lượng fenofibrat trình bào chế 28 3.4 Bàn luận 31 3.4.1 Về quy trình xử lý mẫu 31 3.4.2 Về xây dựng thẩm định phương pháp phân tích .32 3.4.3 Về khả ứng dụng phân tích mẫu thực………………………………34 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .33 Kết luận 33 Kiến nghị 33 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Từ viết tắt AHA ApoA ApoB ApoC ASCVD CoA DBD DNA HDL HPLC HPTLC ICH LC-MS LDL LP PPARα Tên tiếng Anh American heart association Apolipoprotein A Apoprotein B Apoprotein C Atherosclerotic cardiovascular disease Coenzyme A DNA-binding Deoxyribonucleic acid High density lipoprotein High-performance liquid chromatography High perfromance thin layer chromatography International conference on harmonization Liquid chromatography–mass spectrometry Low density lipoprotein Lipoprotein Peroxisome proliferatoractivated receptor-alpha PPRE Peroxisome prolierator responsive element RXR TG TLC VLDL Retinoid X receptor Triglycerid Thin layer chromatography Very low density lipoprotein Tên tiếng Việt Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ Bệnh tim mạch vữa xơ Miền liên kết DNA Lipoprotein tỉ trọng cao Sắc ký lỏng hiệu cao Sắc ký lớp mỏng hiệu cao Hội nghị quốc tế hài hịa hóa thủ tục đăng ký Dược phẩm sử dụng cho người Sắc ký lỏng khối phổ Lipoprotein tỉ trọng thấp Thụ thể hoạt hóa tăng sinh peroxisome Yếu tố phản ứng chất tăng sinh peroxisome Thụ thể retinoid X Sắc ký lớp mỏng hiệu cao Lipoprotein mật độ thấp DANH MỤC BẢNG Bảng 1 Một số nghiên cứu định lượng dược chất chế phẩm HPTLC Bảng Kết thẩm định tính thích hợp hệ thống HPTLC Bảng Kết xây dựng đường chuẩn Bảng 3 Kết đánh giá độ phương pháp HPTLC Bảng Kết thẩm định độ xác phương pháp HPTLC (ngày 1) Bảng Kết thẩm định độ xác phương pháp HPTLC (ngày 2) Bảng Kết định lượng fenofibrat bán thành phẩm HPTLC HPLC DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Cấu trúc fenofibrat Hình 1.2 Thành phần cấu trúc lipoprotein Hình 1.3 Nguyên nhân gây tăng lipid máu hình thành mảng xơ vữa động mạch Hình 1.4 Cơ chế tác dụng fenofibrat Hình 1.5 Cấu tạo hệ thống HPTLC CAMAG Hình 1.6 Sơ đồ quy trình bào chế viên nén fenofibrat 145 mg Hình 2.1 Quy trình xử lý mẫu thử fenofibrat Hình 3.1 Sắc ký đồ khảo sát pha động HPTLC Hình 3.2 Quét phổ vết fenofirat chuẩn Hình 3.3 Sắc ký đồ đánh giá độ chọn lọc phương pháp Hình 3.4 Hình ảnh chồng phổ vị trí có Rf = 0,51 vết chất phân tích sắc ký đồ mẫu chuẩn mẫu placebo thêm chuẩn Hình 3.5 Đường biểu diễn mối tương quan diện tích pic nồng độ fenofibrat Hình 3.6 Sắc ký đồ độ xác phương pháp Hình 3.7 Sắc ký đồ định lượng mẫu cốm HPTLC Hình 3.8 Sắc ký đồ định lượng mẫu cốm HPLC ĐẶT VẤN ĐỀ Ngày nay, kinh tế công nghiệp ngày phát triển mạnh mẽ không ngừng đổi Đi kèm với điều thời gian người dành cho cơng việc ngày tăng lên, đồng nghĩa với việc thời gian dành cho sinh hoạt ăn uống cá nhân ngày rút gọn xuống để tiện lợi cho công việc Do đó, nhu cầu sử dụng loại đồ ăn nhanh, nước ngọt, thức uống tăng lực,…cũng tăng nhanh cách khó kiểm sốt Mọi người hướng tới thuận tiện giảm quỹ thời gian cho việc ăn uống theo cách truyền thống, điều lại nguyên nhân gây tăng lipid máu dẫn hệ lụy nguy hiểm Rối loạn lipid máu yếu tố quan trọng cho việc hình thành phát triển bệnh vữa xơ động mạch, bệnh động mạch vành, động mạch não Vữa xơ động mạch gây nhiều biến chứng nghiêm trọng, đe dọa tính mạng như: tăng huyết áp, nhồi máu tim, tai biến mạch máu não Bệnh vữa xơ động mạch động mạch vành nguyên nhân gây tử vong nước phát triển tỷ lệ tử vong ngày gia tăng [2], [16] Ở Mỹ, hàng năm có khoảng triệu người chết bệnh lý tim mạch, tử vong liên quan tới xơ vữa động mạch chiếm 42,6% Ở Pháp, năm có khoảng 10.000 ca nhồi máu tim 50.000 ca tử vong liên quan đến xơ vữa động mạch Theo số liệu Tổ chức Y tế giới, năm 2010, Việt Nam có 100.000 người tử vong bệnh động mạch vành (khoảng 300 người tử vong bệnh ngày) dự báo đến năm 2020, bệnh tim mạch, đặc biệt xơ vữa động mạch trở thành nguyên nhân hàng đầu gánh nặng bệnh tật toàn giới [2] Hiện nay, thị trường Dược phẩm có nhiều thuốc điều trị tăng lipid máu fenofibrat thuốc phổ biến dùng để điều trị tăng lipid máu Cũng có nhiều phương pháp khác để xác định hàm lượng fenofibrat có viên nén sử dụng sắc ký lỏng hiệu cao (HPLC), sắc ký lỏng khối phổ (LC-MS), đo quang phổ hấp phụ UV-VIS,… Với mục tiêu tìm kiếm phương pháp xây dựng phương pháp xác định hàm lượng fenofibrat bán thành phẩm viên nén cách nhanh chóng, đơn giản kinh tế, đề tài : “ Xây dựng phương pháp định lượng fenofibrat bán thành phẩm viên nén fenofibrat HPTLC” thực với mục tiêu sau: Xây dựng thẩm định phương pháp định lượng fenofibrat bán thành phẩm viên nén fenofibrat HPTLC Ứng dụng phương pháp xây dựng để định lượng fenofibrat bán thành phẩm trình bào chế viên nén fenofibrat - Kết quả: + Hàm lượng trung bình ngày (n = 12) 98,5 % + RSD (n= 12) 0,92 % - Nhận xét : Kết bảng 3.4 bảng 3.5 cho thấy % hàm lượng fenofibrat so với nhãn thực ngày khác 98,5 % RSD 0,92 % (< 3,0%) Như vậy, quy trình phân tích để định lượng fenofibrat thuốc viên nén đạt yêu cầu tiêu độ xác 3.3 Ứng dụng phương pháp HPTLC vào mẫu thực 3.3.1 Ứng dụng vào định lượng fenofibrat trình bào chế Trong trình bào chế, sản xuất viên nén fenofibrat, nhiều giai đoạn phải xác định hàm lượng hoạt chất sản phẩm Ở giai đoạn, mẫu thử lấy vị trí khác thiết bị bào chế nên số lượng mẫu nhiều cần phân tích nhanh Kết kiểm tra chất lượng trình sản xuất, đặc biệt hàm lượng dược chất quan trọng, sở để thực bước qui trình sản xuất Nghiên cứu ứng dụng phương pháp HPTLC xây dựng định lượng fenofibrat 1) Mẫu cốm bao gồm dược chất tá dược rã, dính, …trong giai đoạn sản xuất cốm, lấy 10 vị trí khác Hàm lượng lý thuyết fenofibrat mẫu cốm 20% 2) Viên bán thành phẩm: Hàm lượng lý thuyết fenofibrat mẫu 145 mg/ viên -Chuẩn bị mẫu thử: + Với viên nén : cân 20 viên nén fenofibrat tiến hành xử lý mẫu quy trình xây dựng mục 2.2.1 Làm lặp lại lần + Với cốm: Nghiền mịn Cân lượng cốm lượng bột thuốc tính tốn tiến hành xử lý mẫu tương tự với mẫu viên nén Làm lặp lại lần + Dung dịch chuẩn: chuẩn bị dung dịch chuẩn có nồng độ 200 µg/ml -Tiến hành phân tích mẫu HPTLC với điều kiện lựa chọn Thực phân tích dung dịch mẫu thử mẫu chuẩn mỏng Kết trình bày bảng 3.6 minh họa hình 3.7 3.8 28 Hình 3.7 Sắc ký đồ định lượng mẫu cốm HPTLC 29 Hình 3.8 Sắc ký đồ định lượng mẫu cốm HPLC Bảng 3.6 Kết định lượng fenofibrate bán thành phẩm HPTLC HPLC (KLTBV = 0,7302 gam) Phương pháp HPLC Phương pháp HPTLC Mẫu thử MẪU CỐM Cốm 1.1 Cốm 1.2 Cốm 2.1 Cốm 2.2 Cốm 3.1 Cốm 3.2 Cốm 4.1 Cốm 4.2 Cốm 5.1 Cốm 5.2 Cốm 6.1 Cốm 6.2 Cốm 7.1 Cốm 7.2 Cốm 8.1 Khối lượng (gam) Diện tích pic 0,1259 0,1256 0,1260 0,1262 0,1261 0,1261 0,1262 0,1258 0,1258 0,1260 0,1255 0,1261 0,1261 0,1259 0,1263 16639,8 16342,6 16452,3 16621,2 16577,9 16654,3 16654,3 16354,8 16589,1 16685,7 16321,6 16731,6 16604,2 16510,5 16861,6 Hàm lượng cốm (%) 20,0 19,7 19,8 20,0 19,9 20,0 20,0 19,7 20,0 20,1 19,7 20,1 20,0 19,9 20,2 30 Hàm lượng TB (%) Hàm lượng TB (%) 19,9 19,8 19,9 21,1 20,0 19,5 19,9 20,5 20,1 20,8 19,9 21,1 20,0 21,2 20,2 20,5 Cốm 8.2 Cốm 9.1 Cốm 9.2 Cốm 10.1 Cốm 10.2 TB (%) MẪU VIÊN NÉN 1.1 1.2 TB (%) Chuẩn 0,1262 0,1258 0,1257 0,1262 0,1259 16797,0 16474,5 16596,9 16764,2 16667,3 0,1262 0,1259 16321,2 16153,3 0,0252 16553,1 20,2 19,9 20,0 20,1 20,1 20,0 98,7 98,0 98,4 20,0 20,7 20,1 20,5 20,6 98,4 96,9 - Nhận xét : Như vậy, có tương đồng kết định lượng phương pháp HPTLC so với định lượng phương pháp HPLC mẫu cốm mẫu viên nén quy trình sản xuất cơng nghiệp Điều cho thấy tính tin cậy sử dụng phương pháp HPTLC vào việc kiểm soát số giai đoạn trinh sản xuất cơng nghiệp, với thời gian phân tích hơn, lượng dung mơi hóa chất sử dụng hơn, thao tác đơn giản giảm thiểu chi phí mà phương pháp HPTLC đem lại kết có độ xác cao để làm sở cho việc kiểm soát giai đoạn sản xuất thuốc quy mô công nghiệp 3.4 Bàn luận 3.4.1 Về xây dựng phương pháp phân tích Phương pháp HPTLC giữ ưu điểm TLC việc phân tích đơn giản, tiến hành đồng thời với số lượng mẫu lớn, mẫu không thiết phải xử lý trước tiêm, tiết kiệm thời gian phân tích, chi phí, cho kết nhanh Ngồi ra, tính UV scanner quét phổ UV, đánh giá độ tinh khiết pic hệ số chồng phổ vết thử với vết chuẩn, tương tự định tính HPLC-UV Tín hiệu từ UV scanner có pic hấp thụ UV vết, giúp định lượng nhanh chóng chất phân tích mỏng Do đó, phương pháp phù hợp với việc phân tích định tính định lượng, thơng số q trình phân tích ghi lại kiểm sốt chặt chẽ, độ lặp lại cao Khi khảo sát hệ dung mơi pha động khác nhận thấy hệ dung môi Toluen : Cloroform = : cho kết vết gọn, rõ ràng, Rf phù hợp Đặc biệt, hệ bao gồm loại dung môi, điều đem tới thuận tiện trình phân tích giúp giảm thời gian q trình phân tích Mặc dù vậy, hai dung mơi dễ bay hơi, độc 31 dễ gây kích ứng với người thực hiện, q trình phân tích cần đặc biệt lưu tâm, tránh để tiếp xúc trực tiếp với dung môi, tránh để hở dung môi để dung môi không bị bay vào môi trường làm việc để đảm bảo an toàn cho người thực hiện.Ngồi ra, sau phân tích, lượng dung mơi cịn dư cần thu hồi cách vào thùng chứa quy định, điều giúp giảm thiểu tới việc gây nguy hại tới môi trường xung quanh Xử lý mẫu phân tích dựa vào tài liệu cơng bố [4, 10, 19, 22, 24, 26] sử dụng methanol chiết fenofibrat khỏi mẫu Tuy nhiên, fenofibrat chất bền nhiệt độ cao siêu âm để hịa tan cần ý kiểm sốt nhiệt độ tránh làm phân hủy fenofibrat Xử lý mẫu thực nhanh thao tác đơn giản, dung môi rẻ tiền, dễ kiếm đảm bảo tính kinh tế… 3.4.2 Về thẩm định phương pháp phân tích Định lượng fenofibrat viên nén có hướng dẫn Dược điển Việt Nam V theo phương pháp HPLC Tuy nhiên, việc xây dựng phương pháp định lượng fenofibrat viên nén phương pháp HPTLC đem lại tối ưu mặt khác nêu mà phương pháp đem lại, điều đem lại thêm lựa chọn phương pháp phân tích định lượng nhanh fenofibrat phịng phân tích việc kiểm sốt số giai đoạn q trình sản xuất thuốc chứa fenofibrat Sau thẩm định phương pháp phân tích, kết thu đạt yêu cầu ICH [15] Theo kết nghiên cứu [19] thẩm định phương pháp phân tích định lượng fenofibrat: Độ phương pháp mức nồng độ 80 – 100 – 120 % 99,08 ± 0,81; 99,05 ± 0,77 99,58 ± 0,42 (TB ± sd %); độ xác ngày ngày có RSD (%) 1,45 % 1,55 % ; đường chuẩn xây dựng có R2 = 0,997 (r = 0,998 > 0,995) Như vậy, so sánh với phương pháp phân tích mà nghiên cứu xây dựng có kết phẩn thẩm định độ đúng, độ xác, khoảng tuyến tính đường chuẩn khác nhau, nằm giới hạn yêu cầu thẩm định phương pháp phân tích ICH [15] Giá trị y-intercept nhỏ 2,0% (b/Spic100 = 1,8 %), phương pháp HPTLC ứng dụng tốt kiểm sốt chất lượng quy trình sản xuất (IPC) 3.4.3 Về khả ứng dụng phân tích mẫu thực Sử dụng HPTLC để định lượng fenofibrat mẫu thực (cốm viên nén bán thành phẩm fenofibrat) cho kết định lượng tương tự định lượng phương pháp HPLC Do đó, phương pháp HPTLC cho khả định lượng có độ xác cao 32 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận Từ kết nghiên cứu thu được, có kết luận sau : -Đã xây dựng phương pháp tách fenofibrat HPTLC với mỏng TLC silica gel 60 GF 254 ( 10 × 20 cm), pha động gồm toluen – cloroform (4 : 7), thể tích tiêm mẫu µl, phát vết bước sóng 254 nm bước sóng định lượng 298 nm Vết fenofibrat tách rõ ràng, gọn với Rf khoảng 0,49 – 0,51 Trên mỏng 20 cm thực tối thiểu 16 mẫu đồng thời với tổng thời gian khoảng 40 phút - Phương pháp định lượng fenofibrat mẫu viên nén thẩm định theo hướng dẫn ICH [15] Kết cho thấy phương pháp có tính chọn lọc cao, độ đạt yêu cầu (99,2 % - 99,4 %); độ xác đảm bảo với RSD nhỏ 2,0 % có tương quan tuyến tính đáp ứng phân tích với nồng độ fenofibrat khoảng nồng độ khảo sát (R2 > 0,99 ) - Đã áp dụng thành công phương pháp HPTLC xây dựng định lượng fenofibrat mẫu thử trình sản xuất bao gồm mẫu cốm viên nén bán thành phẩm Kết cho thấy hàm lượng hoạt chất nằm khoảng dự kiến trình, kết tương đương với kết phân tích HPLC (mẫu cốm) Kiến nghị - Ứng dụng phương pháp HPTLC xây dựng định lượng fenofibrat trình nghiên cứu phát triển sản phẩm sản xuất - Tiếp tục nghiên cứu phát triển phương pháp HPTLC để mở rộng khả ứng dụng kiểm nghiệm tiêu khác độ hòa tan, xác định tạp chất chế phẩm fenofibrat 33 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt Nguyễn Thị Kiều Anh (2022), Một số phương pháp sắc ký dùng phân tích thuốc, Nhà xuất Y học, pp 107 – 134 Đỗ Quốc Chương (2018), Nghiên cứu độc tính hiệu viên nang Lipidan điều trị hội chứng rối loạn lipid máu, Đại học Y Hà Nội Phạm Văn Cường (2013), Đánh giá tính hợp lý điều trị tăng lỉpid huyết theo hướng dẫn ATP III Bệnh viện Đa khoa huyện Giồng Trôm, Đại học Dược Hà Nội Bộ Y tế (2018), Dược điển Việt Nam V, Nhà xuất Y học, Hà Nội, pp Bộ Y tế (2018), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất Y học, Hà Nội, pp Mai Tất Tố, Vũ Thị Trâm (2007), Dược lý học tập 2: Thuốc hạ lipid máu, Nhà xuất Y học, pp 91-101 Tài liệu tiếng Anh Agrawal Himani, Kaul Neeraj, et al (2003), "Stability indicating HPTLC determination of clopidogrel bisulphate as bulk drug and in pharmaceutical dosage form", Talanta, 61(5), pp 581-589 Anbazhagan Sockalingam, Indumathy Narayanareddy, et al (2005), "Simultaneous quantification of stavudine, lamivudine and nevirapine by UV spectroscopy, reverse phase HPLC and HPTLC in tablets", Journal of pharmaceutical and biomedical analysis, 39(3-4), pp 801-804 Beaumont JL, Carlson LA, et al (1970), "Classification of hyperlipidaemias and hyperlipoproteinaemias", Bulletin of the World Health Organization, 43(6), pp 891-915 10 Bhinge Somnath D, Malipatil Sharangauda M, et al (2013), "Simultaneous estimation of atorvastatin calcium and fenofibrate in rabbit plasma by RPHPLC", Asian Journal of Chemistry, 25(2), pp 981 11 Borrirukwisitsak Siriporn, Keenan Helen E, et al (2012), "Effects of salinity, pH and temperature on the octanol-water partition coefficient of bisphenol A", International Journal of Environmental Science and Development, 3(5), pp 460 12 Catapano Alberico L, Graham Ian, et al (2016), "2016 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias", European heart journal, 37(39), pp 29993058 13 Deshpande P, Shridharan BG, et al (2009), "Validated method development for Estimation of Atorvastatin Calcium and Fenofibrate in fixed dose combination by HPTLC", The Pharma Review, 7(39), pp 151-3 14 Grundy Scott M, Stone Neil J, et al (2019), "2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCN A guideline on the management of blood cholesterol: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines", Journal of the American College of Cardiology, 73(24), pp e285-e350 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 Guideline ICH Harmonised Tripartite (2005), "Validation of analytical procedures: text and methodology", Q2 (R1), 1(20), pp 05 Hill Marcus F, Bordoni Bruno (2021), "Hyperlipidemia", StatPearls [Internet], StatPearls Publishing, pp Kalyankar GAJANAN G, Ghariya VRUNDA V, et al (2016), "Development and validation of HPTLC method for simultaneous estimation of Fenofibrate and Rosuvastatin in tablet dosage form", Journal of Pharmacy and Applied Sciences| January-June, 3(1), pp Kumbhar ST, Chougule GK, et al (2011), "A validated HPTLC method for simultaneous quantification of nebivolol and hydrochlorothiazide in bulk and tablet formulation", International Journal of Pharmaceutical Sciences and Drug Research, 3(1), pp 62-66 Macwana Chhaya R, Patel Archita J, et al (2012), "Simultaneous HPTLC analysis of atorvastatin calcium, ezetimibe, and fenofibrate in tablet", Journal of liquid chromatography & related technologies, 35(4), pp 524-532 Milionis Haralampos J, Papakostas John, et al (2003), "Comparative effects of atorvastatin, simvastatin, and fenofibrate on serum homocysteine levels in patients with primary hyperlipidemia", The Journal of Clinical Pharmacology, 43(8), pp 825-830 O'Neill MJ, The Merck Index An Encyclopedia of Chemicals, Drugs and Biologicals Whitehouse Station, New Jersey: Merck Research Laboratories, Division of Merck and Co 2006, Inc Patel Rashmin B, Patel Mrunali R, et al (2010), "HPTLC method development and validation: quantification of paliperidone in formulations and in vitro release study", Analytical Methods, 2(5), pp 525-531 Rosenson Robert S (2008), "Fenofibrate: treatment of hyperlipidemia and beyond", Expert review of cardiovascular therapy, 6(10), pp 1319-1330 Shewiyo Danstan Hipolite, Kaale EAKK, et al (2012), "HPTLC methods to assay active ingredients in pharmaceutical formulations: A review of the method development and validation steps", Journal of pharmaceutical and biomedical analysis, 66, pp 11-23 Wyszomirska Elobieta, Czerwinska Krystyna Magdalena, et al (2020), "Identification and determination of cholesterol-lowering drugs by densitometric method", Acta Poloniae Pharmaceutica, 77(5), pp 685-697 Nikalje AG, Choudhari VP (2011), "Validated TLC method for simultaneous quantitation of atorvastatin, ezetimibe, and fenofibrate in bulk drug and formulations", Acta Chromatographica, 23(2), pp 267-280 Chandel S, Barhate CR, et al (2012), "Development and validation of HPTLC method for estimation of tenoxicam and its formulations", Indian journal of pharmaceutical sciences, 74(1), pp 36 Vandana P, Shital P, et al (2013), "Development and validation of HPTLC method for the simultaneous analysis of gatifloxacin and ketorolac tromethamine in eye drops", J Chem Pharm Res, 5, pp 135-41 PHỤ LỤC PHỤ LỤC : SẮC KÝ ĐỒ ĐỘ PHÙ HỢP HỆ THỐNG PHỤ LỤC : SẮC KÝ ĐỒ KHOẢNG NỒNG ĐỘ TUYẾN TÍNH PHỤ LỤC : MỘT SỐ SẮC KÝ ĐỒ ĐỊNH LƯỢNG CỐM VÀ VIÊN NÉN BÁN THÀNH PHẨM CỦA FENOFIBRAT PHỤ LỤC 1: SẮC KÝ ĐỒ ĐỘ PHÙ HỢP HỆ THỐNG PHỤ LỤC 2: SẮC KÝ ĐỒ KHOẢNG NỒNG ĐỘ TUYẾN TÍNH PHỤ LỤC : MỘT SỐ SẮC KÝ ĐỒ ĐỊNH LƯỢNG CỐM VÀ VIÊN NÉN BÁN THÀNH PHẨM CỦA FENOFIBRAT ... TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI f d ĐÀO THỊ HƯƠNG Mã sinh viên: 1701239 XÂY DỰNG PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG FENOFIBRAT TRONG BÁN THÀNH PHẨM VIÊN NÉN FENOFIBRAT BẰNG HPTLC KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng... fenofibrat HPTLC? ?? thực với mục tiêu sau: Xây dựng thẩm định phương pháp định lượng fenofibrat bán thành phẩm viên nén fenofibrat HPTLC Ứng dụng phương pháp xây dựng để định lượng fenofibrat bán thành phẩm. .. pháp xây dựng phương pháp xác định hàm lượng fenofibrat bán thành phẩm viên nén cách nhanh chóng, đơn giản kinh tế, đề tài : “ Xây dựng phương pháp định lượng fenofibrat bán thành phẩm viên nén fenofibrat