TRẦN THỊ THU HIỀN bước đầu ỨNG DỤNG hệ DUNG môi EUTECTI TRONG bào CHẾ CHẾ PHẨM CURCUMIN bôi NGOÀI DA KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược sĩ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN THỊ THU HIỀN BƯỚC ĐẦU ỨNG DỤNG HỆ DUNG MÔI EUTECTI TRONG BÀO CHẾ CHẾ PHẨM CURCUMIN BƠI NGỒI DA KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2020 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN THỊ THU HIỀN MÃ SINH VIÊN: 1501164 BƯỚC ĐẦU ỨNG DỤNG HỆ DUNG MÔI EUTECTI TRONG BÀO CHẾ CHẾ PHẨM CURCUMIN BƠI NGỒI DA KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Phạm Bảo Tùng ThS Nguyễn Cảnh Hưng Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế Bộ mơn Hóa phân tích – Độc chất LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, em xin gửi lời biết ơn sâu sắc đến thầy giáo TS Phạm Bảo Tùng, ThS Nguyễn Cảnh Hưng luôn tận tâm hướng dẫn, động viên giúp đỡ em q trình học tập nghiên cứu hồn thành khóa luận Em xin cảm ơn thầy giáo PGS.TS Nguyễn Thạch Tùng giúp cung cấp nguyên liệu tạo điều kiện để đề tài diễn thuận lợi Em xin gửi lời cảm ơn tới toàn thể thầy cô giáo, anh chị kỹ thuật viên mơn Bào chế, mơn Hóa phân tích – Độc chất hết lòng quan tâm, giúp đỡ tạo điều kiện tốt suốt trình làm thực nghiệm môn Em xin chân thành cảm ơn tới Ban giám hiệu, thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội với tri thức tâm huyết, truyền đạt cho em kiến thức quý báu suốt thời gian học tập trường Cuối cùng, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, cảm ơn người bạn, người anh, chị, em – người bên, quan tâm, giúp đỡ động viên em vượt qua khó khăn sống học tập, động lực để em học tập, rèn luyện nghiên cứu Trường Đại học Dược Hà Nội Hà Nội, ngày 22 tháng 06 năm 2020 Sinh viên Trần Thị Thu Hiền MỤC LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH ẢNH ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Hệ dung môi eutecti (DES) 1.1.1 Định nghĩa 1.1.2 Thành phần cấu tạo Chất nhận liên kết hydro (Hydrogen bond acceptor - HBA) Chất cho liên kết hydro (Hydrogen bond donor - HBD) 1.1.3 Phương pháp bào chế DES 1.1.4 Ưu nhược điểm Ưu điểm Nhược điểm 1.1.5 Một số nghiên cứu bào chế dược phẩm từ DES để cải thiện sinh khả dụng thuốc dùng qua da Tăng độ tan dược chất tan nước Tăng độ ổn định dược chất 10 Cải thiện tính thấm qua da 11 1.2 Tổng quan curcumin 13 1.2.1 Cấu trúc hóa học 13 1.2.2 Tính chất 13 Tính chất vật lý 13 Tính chất hóa học 13 1.2.3 Tác dụng dược lý 14 1.2.4 Một số chế phẩm chứa curcumin thị trường 15 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị 16 2.1.1 Nguyên vật liệu 16 2.1.2 Thiết bị nghiên cứu 17 2.2 Nội dung nghiên cứu 18 2.3 Phương pháp nghiên cứu 18 2.3.1 Bào chế hệ DES 18 2.3.2 Phương pháp đánh giá hệ DES 18 Đánh giá hình thức 18 Phương pháp định lượng hoạt chất 18 Xác định độ tan curcumin 20 Đánh giá số đặc tính lưu biến 20 Phương pháp thử kết dính sinh học 22 Đánh giá khả GP curcumin qua da chuột nhắt 23 Đánh giá khả lưu giữ curcumin da chuột nhắt sau 24 25 2.4 Phương pháp xử lý số liệu 25 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 26 3.1 Kết xây dựng phương pháp định lượng curcumin 26 3.1.1 Xây dựng đường chuẩn định lượng curcumin phương pháp đo quang phổ hấp thụ UV - VIS 26 3.1.2 Thẩm định phương pháp định lượng curcumin HPLC 27 Khảo sát tính thích hợp hệ thống sắc ký 27 Tính tuyến tính 27 Độ lặp lại 28 Độ 29 Tính đặc hiệu 29 3.2 Kết nghiên cứu bào chế số hệ DES đánh giá số đặc tính hệ 30 3.2.1 Đánh giá hình thức, cảm quan 30 3.2.2 Đánh giá lưu biến học 32 Ảnh hưởng tốc độ trượt lên độ nhớt 33 Đánh giá tính xúc biến hệ 33 Xác định độ nhớt 34 3.2.3 Đánh giá độ tan curcumin 35 Khảo sát ảnh hưởng thời gian khuấy từ đến độ tan curcumin số hệ DES 35 Khảo sát độ tan curcumin số hệ DES hai thành phần 35 Khảo sát độ tan curcumin số hệ DES ba thành phần 37 Đánh giá ảnh hưởng việc thêm thành phần có tính acid base đến độ tan curcumin hệ DES 38 3.2.4 Đánh giá khả GP lưu giữ curcumin qua da chuột nhắt 39 So sánh đặc tính hệ DES bao gồm ChCl : glycerol (1:1) chứa curcumin nanoemulgel curcumin 39 Đánh giá khả kết dính sinh học 39 Đánh giá khả thấm hệ DES bao gồm ChCl : glycerol (1:1) chứa curcumin 40 Đánh giá khả lưu giữ hệ DES ChCl : glycerol (1:1) chứa curcumin 41 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 44 DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT Tên viết tắt STT Tên đầy đủ API Dược chất (Active pharmaceutical ingredients) CDH Chất diện hoạt ChCl Cholin clorid DES Hệ dung môi eutectic (Deep eutectic solvents) ĐDH Chất đồng diện hoạt GP Giải phóng HBA Chất nhận liên kết hydro (Hydrogen bond acceptor) HBD Chất cho liên kết hydro (Hydrogen bond donor) kl/tt Khối lượng/thể tích 10 NADES Hệ dung mơi eutecti tự nhiên (Natural deep eutectic solvents) 11 NSAID Thuốc chống viêm không steroid 12 PEG Polyethylen glycol 13 THEDES Hệ dung môi eutecti trị liệu (Therapeutic deep eutectic solvents) 14 SC Lớp biểu bì 15 SKD Sinh khả dụng 16 η Độ nhớt DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Thành phần cấu tạo hệ DES [36] Bảng 1.2 Cách tiến hành, ưu – nhược điểm phương pháp bào chế DES Bảng 1.3 Sự cải thiện độ tan dược chất DES nhiệt độ phòng [36] Bảng 1.4 Một số chế phẩm chứa curcumin lưu hành thị trường 15 Bảng 2.1 Nguyên liệu sử dụng 16 Bảng 2.2 Thiết bị nghiên cứu 17 Bảng 3.1 Bảng kết kiểm tra tính thích hợp hệ thống 27 Bảng 3.2 Mối tương quan nồng độ curcumin diện tích pic 27 Bảng 3.3 Bảng kết kiểm tra độ lặp lại phương pháp 28 Bảng 3.4 Bảng kết kiểm tra độ phương pháp 29 Bảng 3.5 Các công thức bào chế hệ DES 30 Bảng 3.6 Hình ảnh minh họa trạng thái số hệ DES trước, sau bào chế 31 Bảng 3.7 Cảm quan hình thái thể chất hệ DES 32 Bảng 3.8 Độ nhớt η (Pa.s) hệ DES 34 Bảng 3.9 Công thức hệ DES để đánh giá độ tan curcumin 35 Bảng 3.10 Độ tan curcumin hệ DES thời điểm khuấy tăng dần 35 Bảng 3.11 Độ tan curcumin hệ DES hai thành phần tỷ lệ khác 36 Bảng 3.12 Công thức hệ DES ba thành phần 37 Bảng 3.13 Độ tan curcumin hệ DES ba thành phần tỷ lệ khác (mg/g) 37 Bảng 3.14 Các công thức bào chế hệ DES thêm tá dược acid base 38 Bảng 3.15 Độ tan curcumin hệ DES sau thêm tá dược acid base 38 Bảng 3.16 Đặc tính hệ DES ChCl : glycerol (1:1) chứa curcumin nanoemulgel curcumin 39 Bảng 3.17 Khả kết dính sinh học mẫu DES nanoemulgel curcumin 39 Bảng 3.18 Khả GP curcumin hệ DES ChCl : glycerol (1:1) nanoemulgel qua da chuột nhắt (µg/cm2) 40 Bảng 3.19 Lượng curcumin lưu giữ da chuột nhắt hệ DES ChCl : glycerol (1:1) nanoemulgel sau 24 (µg/cm2) (n = 3, TB ± SD) 42 DANH MỤC HÌNH ẢNH, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Bào chế hệ DES ChCl : ure tỷ lệ mol 1:2 Hình 1.2 Sự thủy phân aspirin sau 12h nước hệ DES ChCl : 1,2propanediol (ChCl-P) 11 Hình 1.3 Lượng acid clavulanic (CLV) imipenem (IMP) lại sau ngày hòa tan nước hệ DES betain : ure (B:U) 11 Hình 1.4 Cơng thức cấu tạo curcumin 13 Hình 1.5 Dạng hỗ biến keto - enol curcumin dung dịch 14 Hình 2.1 Thiết bị đo số kết dính sinh học 22 Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quan độ hấp thụ quang nồng độ curcumin ethanol 26 Hình 3.2 Đường chuẩn biểu diễn tương quan nồng độ currcumin diện tích pic 28 Hình 3.3 Đường cong độ nhớt hệ DES ChCl : glycerol (1:1) 33 Hình 3.4 Đồ thị xác định tính xúc biến hệ ChCl : glycerol (1:1) 33 Hình 3.5 Khả GP curcumin hệ DES ChCl : glycerol (1:1) nanoemulgel qua da chuột nhắt (µg/cm2) 41 Hình 3.6 Lượng curcumin lưu giữ da chuột nhắt sau 24 hệ DES ChCl : glycerol (1:1) nanoemulgel (µg/cm2) 42 ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay, sản phẩm có nguồn gốc từ thiên nhiên quan tâm an tồn, lành tính gây kích ứng Trong số hoạt chất có nguồn gốc từ thiên thiên, curcumin hoạt chất sử dụng nhiều Curcumin hợp chất curcuminoid chiết xuất từ củ Nghệ (Curcuma longa) Curcumin có độ tan tốt dung môi hữu aceton, ethanol dimethyl sulfoxid, gần không tan nước Curcumin hoạt chất tiềm có khả điều trị số bệnh da chống viêm, kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virus, làm lành vết thương liền sẹo, ngồi curcumin cịn có ứng dụng điều trị số bệnh bệnh lý gan, nhiễm khuẩn, xơ vữa động mạch, bệnh thấp khớp, sỏi mật, viêm loét dày [5] Có nhiều sản phẩm thị trường chứa curcumin bào chế nhiều dạng bào chế khác bột, viên nang, gel, kem, serum,…Trong đó, dạng bào chế thuốc bơi ngồi da xem dạng bào chế tối ưu cho curcumin tác dụng tốt quan đích, khơng gây xâm lấn gây tác dụng phụ cho quan khác Tuy nhiên ứng dụng curcumin bị hạn chế độ hòa tan nước sinh khả dụng thấp Ngồi ra, curcumin có tốc độ chuyển hố nhanh thải trừ nhanh, bị thuỷ phân môi trường kiềm dễ dàng phân huỷ gặp ánh sáng, nhiệt độ cao điều kiện oxi hoá [7], dẫn đến hạn chế măt điều trị sử dụng Để giải vấn đề này, hệ dung môi eutecti (DES) nghiên cứu với ưu điểm vượt trội cải thiện độ tan tăng cường tính thấm cho dược chất DES hỗn hợp hai hay nhiều thành phần (trạng thái rắn lỏng) trộn với tỷ lệ nhiệt độ thích hợp trở thành chất lỏng điều kiện phịng [20], hỗn hợp tạo thành hình thành liên kết hydro liên phân tử thành phần hệ Với chứng minh độc tính thấp da với nguyên liệu sử dụng rẻ tiền, dễ kiếm an tồn mơi trường [34], DES “dung môi xanh” lựa chọn để làm tăng độ tan sinh khả dụng curcumin Do đó, chúng tơi thực đề tài “Bước đầu ứng dụng hệ dung môi eutecti bào chế chế phẩm curcumin bơi ngồi da” với mục tiêu sau: - Nghiên cứu bào chế số hệ dung môi eutecti bước đầu đánh giá ảnh hưởng tỷ lệ thành phần tới đặc tính hệ - Bước đầu đánh giá khả thấm lưu giữ qua da curcmin hoà tan hệ dung môi eutecti G3 2,84 ± 0,005 Nhận xét: Độ nhớt hệ ba thành phần xét cảm quan cao so với hệ DES ChCl : glycerol (1:1) Độ tan curcumin hệ có tỷ lệ 2:1,5:0,5 (S3 G3) cao so với tỷ lệ khác, nhiên độ tan curcumin hệ thành phần thấp đáng kể so với hệ DES chứa ChCl : glycerol (1:1) Kết luận: Vì khả cải thiện độ nhớt tốt khả cải thiện độ tan khơng đáng kể, lựa chọn hệ ban đầu ChCl : glycerol với tỷ lệ mol 1:1 để tiến hành nghiên cứu Đánh giá ảnh hưởng việc thêm thành phần có tính acid base đến độ tan curcumin hệ DES Tiến hành bào chế hệ DES ChCl :glycerol (1:1) theo phương pháp mô tả mục 2.3.1, bổ sung thêm thành phần có tính acid (acid glycolic) thành phần có tính base (ure) với nồng độ nằm giới hạn cho phép (4-12%) cho chế phẩm bơi ngồi da [24] vào hệ ChCl : glycerol với tỷ lệ mol 1:1 Sau xác định độ tan curcumin hệ Bảng 3.14 theo phương pháp mô tả mục 2.3.3.2 Bảng 3.14 Các công thức bào chế hệ DES thêm tá dược acid base (TB ± SD) Công thức A1 A2 A3 U1 U2 U3 HBA ChCl ChCl ChCl ChCl ChCl ChCl HBD1 Glycerol Glycerol Glycerol Glycerol Glycerol Glycerol HBD2 Acid glycolic Acid glycolic Acid glycolic Ure Ure Ure Tỷ lệ mol 5:5:0,5 5:5:1 5:5:2 5:5:0,5 5:5:1 5:5:2 Kết ảnh hưởng việc thêm thành phần làm thay đổi tính acid base đến độ tan curcumin thể Bảng 3.15 Bảng 3.15 Độ tan curcumin hệ DES sau thêm tá dược acid base (TB ± SD) Thành phần DES A1 A2 A3 U1 U2 U3 Độ tan curcumin DES (mg/g) 4,9 ± 0,02 4,37 ± 0,04 4,04 ± 0,01 5,35 ± 0,03 3,86 ± 0,02 2,69 ± 0,04 38 Nhận xét: Độ tan curcumin hệ DES thêm acid glycolic giảm theo nồng độ acid glycolic thêm vào curcumin tan mơi trường acid Ngược lại, độ tan curcumin hệ DES thêm ure giảm dần theo nồng độ ure thêm vào Lý curcumin tan tốt mơi trường kiềm lại dễ bị phân hủy pH >7, cảm quan cho thấy hệ DES sau thêm ure chuyển màu đỏ, chứng tỏ curcumin bị phân hủy phần Kết luận: Khi thêm thành phần acid/base vào hệ DES ChCl : glycerol (1:1) khơng cải thiện độ tan mà cịn làm giảm độ tan so với hệ ban đầu 3.2.4 Đánh giá khả GP lưu giữ curcumin qua da chuột nhắt Từ kết thu được, lựa chọn hệ DES ChCl : glycerol (1:1) hệ có độ tan cao với nồng độ 0,6% để tiến hành đánh giá khả GP lưu giữ curcumin qua da chuột nhắt, so sánh với mẫu đối chứng nanoemulgel curcumin 0,6% So sánh đặc tính hệ DES bao gồm ChCl : glycerol (1:1) chứa curcumin nanoemulgel curcumin Bào chế hệ DES ChCl : glycerol (1:1) chứa curcumin nanoemulgel curcumin theo phương pháp mô tả mục 2.3.2.6 Để ổn định mẫu sau bào chế, sau tiến hành so sánh đặc tính hai mẫu Kết thu bảng đây: Bảng 3.16 Đặc tính hệ DES ChCl : glycerol (1:1) chứa curcumin nanoemulgel curcumin (TB ± SD) Mẫu Cảm quan Màu vàng Độ nhớt (Pa.s) M0 ✓ ++ 0,45 ± 0,004 M1 ✓ + 0,41 ± 0,051 Chú thích: ✓: thể chất mịn, suốt, nhớt, đồng nhất, khơng có bọt khí, khơng bị tủa hoạt chất M1: hệ DES ChCl : glycerol (1:1) chứa curcumin, M0: nanoemulgel curcumin Đánh giá khả kết dính sinh học Chỉ số kết dính sinh học cơng thức DES ChCl : glycerol (1:1) nanoemulgel curcumin đánh giá theo phương pháp mô tả mục 2.3.6 Kết mô tả bảng 3.17 Bảng 3.17 Khả kết dính sinh học mẫu DES nanoemulgel curcumin (TB ± SD) 39 Chỉ số kết dính sinh học Công thức Lực giật mạnh (N) M1 0,153 ± 0,003 124,29 ± 2,44 M0 0,127 ± 0,002 103,25 ± 1,63 (10-3 N/cm2) Chú thích: M1: hệ DES ChCl : glycerol (1:1) chứa curcumin, M0: nanoemulgel curcumin Nhận xét: DES ChCl : glycerol (1:1) chứa curcumin cho kết độ kết dính sinh học lớn so với hệ nanoemulgel curcumin không đáng kể Kết luận: Hai hệ DES hệ đem đối chứng không khác đáng kể đặc tính vật lý thể chất Vì tiến hành thử khả thấm lưu giữ da chuột nhắt hai hệ Đánh giá khả thấm hệ DES bao gồm ChCl : glycerol (1:1) chứa curcumin Để đánh giá khả thấm lưu giữ curcumin từ hệ DES ChCl : glycerol (1:1) nanoemulgel qua da chuột nhắt, tiến hành theo phương pháp mô tả mục 2.3.2.6 Kết thể hình 3.18 Bảng 3.18 Khả GP curcumin hệ DES ChCl : glycerol (1:1) nanoemulgel qua da chuột nhắt (µg/cm2) (TB ± SD) Mẫu Lượng curcumin GP theo thời gian (µg/cm2) giờ M1 0,46 ± 0,002 1,1 ± 0,005 M0 1,42 ± 0,009 2,36 ± 0,112 giờ 2,54 ± 0, 125 6,27 ± 0,61 24 96,32 ± 5,61 5,58 ± 0,018 11,54 ± 0,087 129,23 ± 9,03 40 Lượng curcumin giải phóng (µg/cm2) 160 140 120 100 80 M1 60 M0 40 20 0 12 16 20 24 Thời gian (giờ) Hình 3.5 Khả GP curcumin hệ DES ChCl : glycerol (1:1) nanoemulgel qua da chuột nhắt (µg/cm2) Chú thích: M1: hệ DES ChCl : glycerol (1:1) chứa curcumin, M0: nanoemulgel curcumin Nhận xét: Kết cho thấy hệ DES ChCl : glycerol (1:1) nanoemulgel curcumin có khả thấm qua da chuột nhắt Tuy nhiên, khả thấm qua da chuột hệ DES thấp so hệ nanoemulgel Lý do hệ nanoemulgel curcumin vừa thân dầu vừa thân nước dễ dàng thấm lưu giữ lớp da Đồng thời, hệ có kích thước nhỏ cỡ nanomet giúp tăng diện tích tiếp xúc với bề mặt da làm tăng khả curcumin khuếch tán khỏi hệ sau khuếch tán qua lớp da tiểu phân kích thước cỡ nanomet có khả thâm nhập vào kênh màng sinh học Ngoài ra, hệ nanoemulgel curcumin bào chế có chứa thành phần làm tăng khả thấm curcumin da chất diện hoạt (Cremophor RH40), chất đồng diện hoạt (ethanol) Trong đó, chế tăng thấm hệ DES chưa rõ ràng tiếp tục nghiên cứu Tuy khả thấm nanoemulgel curcumin cao lại có nhược điểm thời gian bào chế dài hơn, kỹ thuật kết hợp pha dầu vào pha nước để tạo nhũ tương phức tạp hơn, sử dụng nhiều tá dược chất diện hoạt, chất đồng diện hoạt có độc tính định, hóa chất sử dụng đắt tiền so với hệ DES Đánh giá khả lưu giữ hệ DES ChCl : glycerol (1:1) chứa curcumin Để đánh giá khả thấm lưu giữ curcumin từ hệ DES ChCl : glycerol (1:1) 41 nanoemulgel qua da chuột nhắt, tiến hành mô tả mục 2.3.2.7 Kết thể hình 3.19 Bảng 3.19 Lượng curcumin lưu giữ da chuột nhắt hệ DES ChCl : glycerol (1:1) nanoemulgel sau 24 (µg/cm2) ( TB ± SD) Mẫu Lượng curcumin lưu giữ da chuột nhắt sau 24 (µg/cm2) M1 44,70 ± 4,25 M0 33,29 ± 2,09 100 Lượng curcumin lưu giữ (µg/cm2) 80 60 44.7 33.29 40 20 M1 M0 Mẫu Hình 3.6 Lượng curcumin lưu giữ da chuột nhắt sau 24 hệ DES ChCl : glycerol (1:1) nanoemulgel (µg/cm2) Chú thích: M1: hệ DES ChCl : glycerol (1:1) chứa curcumin, M0: nanoemulgel curcumin Nhận xét: Từ kết cho thấy, lượng curcumin lưu giữ da hệ DES ChCl:glycerol (1:1) cao so với lượng curcumin lưu giữ da mẫu nanoemulgel curcumin, nguyên nhân hệ DES khuếch tán curcumin từ từ qua lớp da Điều dùng để để ứng dụng curcumin chế 42 phẩm chăm sóc da sử dụng chỗ Vì có khác không đáng kể khả thấm lưu giữ hai mẫu, nên cần có phương pháp thử tính thấm lưu giữ khác tối ưu để đánh giá cách xác 43 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN Sau thực đề tài “Bước đầu ứng dụng hệ dung mơi eutecti bào chế chế phẩm curcumin bơi ngồi da”, kết thu sau: ❖ Bào chế hệ DES lựa chọn tỷ lệ thích hợp Đánh giá ảnh hưởng số tỷ lệ thành phần đến đặc tính hệ DES (hình thái, cảm quan, lưu biến, độ tan) Kết cho thấy: Các hệ DES bào chế có cải thiện độ tan curcumin đáng kể so với nước, số hệ có cải thiện so với glycerol, thu hệ DES làm cải thiện độ tan curcumin tốt hệ ChCl : glycerol (1:1) với độ tan đạt 7,69 mg/g ❖ Chứng minh hiệu cho khả thấm qua da khả lưu giữ da chuột nhắt hệ DES Khi so sánh với hệ đối chứng nanoemugel curcumin, khả thấm qua da thấp so với hệ đối chứng nanoemulgel, khả lưu giữ tốt hơn, cho thấy hệ DES có ưu điểm vượt trội chế phẩm bơi ngồi da ĐỀ XUẤT Vì hạn chế thời gian hóa chất, kết khóa luận bước đầu nghiên cứu bào chế hệ dung môi eutecti đánh giá sơ số đặc tính hệ Trên sở đó, đề tài đưa số đề xuất sau: - Nghiên cứu thiết kế công thức hệ DES với thành phần khác để có đặc tính tối ưu - Đánh giá tương tác thành phần hệ - Nghiên cứu thêm chế, độ ổn định độc tính hệ 44 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu Tiếng Việt Trịnh Thị Huế (2017), Nghiên cứu bào chế hệ tự vi nhũ hóa chứa curcumin, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội Hoàng Thị Lan Hương (2018), Nghiên cứu bào chế in situ gel chứa ketorolac tromethamin, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội Nguyễn Thu Hương (2019), Nghiên cứu bào chế nanoemulgel curcumin, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội Tài liệu Tiếng Anh Abbott Andrew P, Ahmed Essa I, et al (2017), "Liquid pharmaceuticals formulation by eutectic formation", Fluid Phase Equilibria, 448, pp 2-8 Akram Muhammad, Shahab-Uddin Ahmed A, et al (2010), "Curcuma longa and curcumin: a review article", Rom J Biol Plant Biol, 55(2), pp 65-70 Alón María Elena, Ivanović M, et al (2018), "Choline chloride derivativebased deep eutectic liquids as novel green alternative solvents for extraction of phenolic compounds from olive leaf", Arabian Journal of Chemistry, pp Alexander Amit, Khichariya Ajita, et al (2013), "Recent expansions in an emergent novel drug delivery technology: Emulgel", Journal of controlled release, 171(2), pp 122-132 Alvarez‐Román Rocio, Merino Gustavo, et al (2003), "Skin permeability enhancement by low frequency sonophoresis: lipid extraction and transport pathways", Journal of pharmaceutical sciences, 92(6), pp 1138-1146 Aroso Ivo M, Craveiro Rita, et al (2015), "Design of controlled release systems for THEDES—Therapeutic deep eutectic solvents, using supercritical fluid technology", International journal of pharmaceutics, 492(1-2), pp 73-79 10 Bajkacz Sylwia, Adamek Jakub (2018), "Development of a method based on natural deep eutectic solvents for extraction of flavonoids from food samples", Food analytical methods, 11(5), pp 1330-1344 11 Berton Paula, Di Bona Kristin R, et al (2017), "Transdermal bioavailability in rats of lidocaine in the forms of ionic liquids, salts, and deep eutectic", ACS medicinal chemistry letters, 8(5), pp 498-503 12 Brodin Arne, Nyqvist‐Mayer Adela, et al (1984), "Phase diagram and aqueous solubility of the lidocaine‐prilocaine binary system", Journal of pharmaceutical sciences, 73(4), pp 481-484 13 Castro Vânia IB, Craveiro Rita, et al (2018), "Natural deep eutectic systems as alternative nontoxic cryoprotective agents", Cryobiology, 83, pp 15-26 14 Chearwae W, Anuchapreeda S, et al (2004), "Biochemical mechanism of modulation of human P-glycoprotein (ABCB1) by curcumin I, II, and III purified from Turmeric powder", Biochemical pharmacology, 68(10), pp 2043-2052 15 Choi Young Hae, van Spronsen Jaap, et al (2011), "Are natural deep eutectic solvents the missing link in understanding cellular metabolism and physiology?", Plant physiology, 156(4), pp 1701-1705 16 Craveiro R, Aroso I, et al (2016), "Properties and thermal behavior of natural deep eutectic solvents", Journal of Molecular Liquids, 215, pp 534-540 17 Dai Yuntao, van Spronsen Jaap, et al (2013), "Natural deep eutectic solvents as new potential media for green technology", Analytica chimica acta, 766, pp 6168 18 Duarte Ana Rita C, Ferreira Ana Sofia D, et al (2017), "A comparison between pure active pharmaceutical ingredients and therapeutic deep eutectic solvents: Solubility and permeability studies", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 114, pp 296-304 19 Durand Erwann, Lecomte Jérôme, et al (2013), "Evaluation of deep eutectic solvent–water binary mixtures for lipase-catalyzed lipophilization of phenolic acids", Green Chemistry, 15(8), pp 2275-2282 20 El Achkar Tracy, Fourmentin Sophie, et al (2019), "Deep eutectic solvents: An overview on their interactions with water and biochemical compounds", Journal of Molecular Liquids, pp 111028 21 Emami Shahram, Shayanfar Ali (2020), "Deep eutectic solvents for pharmaceutical formulation and drug delivery applications", Pharmaceutical Development and Technology, pp 1-18 22 Faggian Marta, Sut Stefania, et al (2016), "Natural deep eutectic solvents (NADES) as a tool for bioavailability improvement: pharmacokinetics of rutin dissolved in proline/glycine after oral administration in rats: possible application in nutraceuticals", Molecules, 21(11), pp 1531 23 Florindo Catarina, Oliveira Filipe S, et al (2014), "Insights into the synthesis and properties of deep eutectic solvents based on cholinium chloride and carboxylic acids", ACS Sustainable Chemistry & Engineering, 2(10), pp 2416-2425 24 Food, Administration Drug (2005), "Guidance: labeling for cosmetics containing alpha hydroxy acids", Guidance for industry, labeling for topically applied cosmetic products containing alpha hydroxy acids as an ingredient, pp 25 García Aránzazu, Rodríguez-Juan Elisa, et al (2016), "Extraction of phenolic compounds from virgin olive oil by deep eutectic solvents (DESs)", Food chemistry, 197, pp 554-561 26 Gutierrez Maria C, Ferrer Maria L, et al (2009), "Freeze-drying of aqueous solutions of deep eutectic solvents: a suitable approach to deep eutectic suspensions of self-assembled structures", Langmuir, 25(10), pp 5509-5515 27 Haraźna Katarzyna, Walas Karolina, et al (2019), "Polyhydroxyalkanoatederived hydrogen-bond donors for the synthesis of new deep eutectic solvents", Green Chemistry, 21(11), pp 3116-3126 28 Hayyan Adeeb, Mjalli Farouq S, et al (2013), "Glucose-based deep eutectic solvents: physical properties", Journal of Molecular Liquids, 178, pp 137-141 29 Hayyan Maan, Looi Chung Yeng, et al (2015), "In vitro and in vivo toxicity profiling of ammonium-based deep eutectic solvents", PloS one, 10(2), pp 30 Hayyan Maan, Mbous Yves Paul, et al (2016), "Natural deep eutectic solvents: cytotoxic profile", SpringerPlus, 5(1), pp 913 31 Heger Michal, van Golen Rowan F, et al (2014), "The molecular basis for the pharmacokinetics and pharmacodynamics of curcumin and its metabolites in relation to cancer", Pharmacological reviews, 66(1), pp 222-307 32 Lu Chao, Cao Jun, et al (2016), "Significantly improving the solubility of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in deep eutectic solvents for potential nonaqueous liquid administration", MedChemComm, 7(5), pp 955-959 33 Naik Aarti, Kalia Yogeshvar N, et al (2000), "Transdermal drug delivery: overcoming the skin’s barrier function", Pharmaceutical science & technology today, 3(9), pp 318-326 34 Olivares Belén, Martínez Fabián, et al (2018), "A natural deep eutectic solvent formulated to stabilize β-lactam antibiotics", Scientific reports, 8(1), pp 1-12 35 Paiva Alexandre, Craveiro Rita, et al (2014), "Natural deep eutectic solvents– solvents for the 21st century", ACS Sustainable Chemistry & Engineering, 2(5), pp 1063-1071 36 Pedro Sónia N, Freire Mara G, et al (2019), "Deep eutectic solvents comprising active pharmaceutical ingredients in the development of drug delivery systems", Expert opinion on drug delivery, 16(5), pp 497-506 37 Prausnitz Mark R (2004), "Microneedles for transdermal drug delivery", Advanced drug delivery reviews, 56(5), pp 581-587 38 Santos de Almeida Tânia, Júlio Ana, et al (2017), "Choline-versus imidazolebased ionic liquids as functional ingredients in topical delivery systems: cytotoxicity, solubility, and skin permeation studies", Drug development and industrial pharmacy, 43(11), pp 1858-1865 39 Serrano M Concepcion, Gutiérrez María C, et al (2012), "Synthesis of novel lidocaine-releasing poly (diol-co-citrate) elastomers by using deep eutectic solvents", Chemical Communications, 48(4), pp 579-581 40 Sharma RA, Gescher AJ, et al (2005), "Curcumin: the story so far", European journal of cancer, 41(13), pp 1955-1968 41 Sharma Vijay, Pathak Kamla (2016), "Effect of hydrogen bond formation/replacement on solubility characteristics, gastric permeation and pharmacokinetics of curcumin by application of powder solution technology", Acta Pharmaceutica Sinica B, 6(6), pp 600-613 42 Smith Emma L, Abbott Andrew P, et al (2014), "Deep eutectic solvents (DESs) and their applications", Chemical reviews, 114(21), pp 11060-11082 43 Stankovic Ivan (2004), "Curcumin: Chemical and Technical Assessment (CTA)", JECFA, Rome, 8, pp 44 Stott Paul W, Williams Adrian C, et al (1998), "Transdermal delivery from eutectic systems: enhanced permeation of a model drug, ibuprofen", Journal of controlled release, 50(1-3), pp 297-308 45 Strimpakos Alexios S, Sharma Ricky A (2008), "Curcumin: preventive and therapeutic properties in laboratory studies and clinical trials", Antioxidants & redox signaling, 10(3), pp 511-546 46 Tønnesen Hanne Hjorth, Másson Már, et al (2002), "Studies of curcumin and curcuminoids XXVII Cyclodextrin complexation: solubility, chemical and photochemical stability", International journal of pharmaceutics, 244(1-2), pp 127-135 47 Zhang Qinghua, Vigier Karine De Oliveira, et al (2012), "Deep eutectic solvents: syntheses, properties and applications", Chemical Society Reviews, 41(21), pp 7108-7146 PHỤ LỤC PHỤ LỤC 1: Hình ảnh sắc ký đồ định lượng curcumin phương pháp HPLC PHỤ LỤC 2: Đồ thị biểu diễn đường cong độ nhớt PHỤ LỤC Hình ảnh sắc ký đồ định lượng curcumin phương pháp HPLC Hình PL1.1 Sắc ký đồ mẫu chuẩn curcumin nồng độ 5µg/ml Hình PL1.2 Sắc ký đồ mẫu placebo DES ChCl : glycerol (1:1) Hình PL1.3 Sắc ký đồ mẫu DES ChCl : glycerol (1:1) chứa curcumin thử nồng độ 5µg/ml Hình PL1.4 Sắc ký đồ mẫu placebo nanoelmugel Hình PL1.5 Sắc ký đồ mẫu nanoelmugel curcumin thử nồng độ 5µg/ml PHỤ LỤC Đồ thị biểu diễn đường cong độ nhớt hệ DES khảo sát η (Pa.s) 100 S1:1 10 S2:1 GC1:1 GC2:1 GR2:1 0.1 GR1:2 0.1 10 100 𝛾 ̇(1/s) Hình PL2 Đường cong độ nhớt hệ DES ... TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN THỊ THU HIỀN MÃ SINH VIÊN: 1501164 BƯỚC ĐẦU ỨNG DỤNG HỆ DUNG MÔI EUTECTI TRONG BÀO CHẾ CHẾ PHẨM CURCUMIN BƠI NGỒI DA KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn:... chúng tơi thực đề tài ? ?Bước đầu ứng dụng hệ dung môi eutecti bào chế chế phẩm curcumin bơi ngồi da? ?? với mục tiêu sau: - Nghiên cứu bào chế số hệ dung môi eutecti bước đầu đánh giá ảnh hưởng tỷ... sản phẩm thị trường chứa curcumin bào chế nhiều dạng bào chế khác bột, viên nang, gel, kem, serum,? ?Trong đó, dạng bào chế thu? ??c bơi ngồi da xem dạng bào chế tối ưu cho curcumin tác dụng tốt quan