NGUYỄN THỊ ÁNH NGHIÊN cứu bào CHẾ TIỂU PHÂN NANO FENOFIBRAT BẰNG PHƯƠNG PHÁP NGHIỀN BI, ỨNG DỤNG vào VIÊN nén CHỨA PELLET KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược sĩ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ ÁNH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ TIỂU PHÂN NANO FENOFIBRAT BẰNG PHƯƠNG PHÁP NGHIỀN BI, ỨNG DỤNG VÀO VIÊN NÉN CHỨA PELLET KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2020 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ ÁNH Mã sinh viên: 1501041 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ TIỂU PHÂN NANO FENOFIBRAT BẰNG PHƯƠNG PHÁP NGHIỀN BI, ỨNG DỤNG VÀO VIÊN NÉN CHỨA PELLET KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: GS.TS Nguyễn Ngọc Chiến NCS Đào Anh Hoàng Nơi thực hiện: Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia Bộ môn Bào chế HÀ NỘI – 2020 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, em xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành sâu sắc tới GS.TS Nguyễn Ngọc Chiến, người thầy tận tình dạy tạo điều kiện thuận lợi giúp em thực đề tài Em xin gửi lời cảm ơn tới ThS Đào Anh Hoàng, ThS Lê Thiện Giáp trực tiếp hướng dẫn, động viên giúp đỡ em trình làm thực nghiệm Em xin gửi lời cảm ơn tới thầy cô giáo, anh chị kỹ thuật viên, học viên cao học Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia, Bộ môn Bào chế, Bộ môn Công nghiệp dược, người giúp đỡ tạo điều kiện thiết bị, máy móc, hóa chất cho em q trình nghiên cứu để hồn thành khóa luận Em xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám Hiệu nhà trường, Phòng Đào tạo phịng ban khác, thầy cán nhân viên trường Đại học Dược Hà Nội dạy bảo, tạo điều kiện giúp đỡ em suốt trình học tập nghiên cứu Cuối cùng, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, người thân, bạn bè ln bên cạnh, động viên giúp đỡ em suốt thời gian qua Hà Nội, ngày 22 tháng năm 2020 Sinh viên Nguyễn Thị Ánh MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Vài nét fenofibrat 1.1.1 Công thức hóa học 1.1.2 Tính chất lý hóa 1.1.3 Độ ổn định 1.1.4 Đặc điểm dược động học 1.1.5 Dược lý chế tác dụng 1.1.6 Chỉ định, chống định, liều dùng 1.1.7 Một số chế phẩm thị trường 1.1.8 Các phương pháp định lượng fenofibrat 1.2 Phương pháp nghiền bi bào chế tiểu phân nano 1.2.1 Khái niệm nguyên tắc phương pháp 1.2.2 Ưu nhược điểm 1.2.3 Các yếu tố trình nghiền ảnh hưởng đến đặc tính hệ tiểu phân dược chất 1.2.4 Các loại tá dược dùng nghiền bi 1.3 Một số phương pháp rắn hóa hệ tiểu phân nano 1.3.1 Đông khô 1.3.2 Phun sấy 1.3.3 Tạo hạt tầng sôi 1.3.4 Phun hỗn dịch nano lên hạt 1.4 Sơ lược pellet 1.4.1 Khái niệm, ưu nhược điểm 1.4.2 Phương pháp bào chế pellet 10 1.5 Vài nét phương pháp bào chế viên nén chứa pellet 11 1.5.1 Phương pháp trộn pellet với tá dược bao 11 1.5.2 Phương pháp bao cải biến bề mặt pellet 12 1.6 Một số nghiên cứu liên quan 12 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14 2.1 Nguyên vật liệu thiết bị 14 2.1.1 Nguyên vật liệu 14 2.1.2 Thiết bị 15 2.1.3 Viên đối chiếu 15 2.2 Nội dung nghiên cứu 15 2.2.1 Xây dựng công thức xác định số thông số quy trình bào chế hỗn dịch chứa tiểu phân nano fenofibrat phương pháp nghiền bi 15 2.2.2 Xây dựng cơng thức quy trình bào chế viên nén chứa pellet fenofibrat 145 mg 16 2.3 Phương pháp nghiên cứu 16 2.3.1 Phương pháp bào chế hỗn dịch chứa tiểu phân nano fenofibrat phương pháp nghiền bi 16 2.3.2 Phương pháp bào chế viên nén chứa pellet fenofibrat 145 mg 16 2.3.3 Phương pháp đánh giá số tiêu chất lượng 17 2.3.4 Phương pháp đánh giá tính chất hệ nano pellet 22 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 24 3.1 Xây dựng đường chuẩn dung dịch fenofibrat 24 3.1.1 Kết quét phổ hấp thụ dung dịch fenofibrat 24 3.1.2 Kết xây dựng đường chuẩn 24 3.2 Xây dựng công thức bào chế hỗn dịch chứa tiểu phân nano fenofibrat 25 3.2.1 Khảo sát ảnh hưởng yếu tố công thức 25 3.2.2 Khảo sát ảnh hưởng yếu tố quy trình 30 3.3 Xây dựng quy trình bào chế viên nén chứa pellet fenofibrat 145 mg 32 3.3.1 Bào chế pellet chứa hệ nano fenofibrat 32 3.3.2 Xây dựng công thức bào chế viên nén chứa pellet fenofibrat 145 mg 37 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ CÁI VIẾT TẮT CT Công thức D/N Dầu nước dd Dung dịch DSC Phân tích nhiệt vi sai (Differential scanning calorimetry) DST Natri starch glycolat FB Fenofibrat FDA Food and Drug Administration (Cục Quản lý Thực phẩm Dược phẩm) FT-IR Phổ hồng ngoại (Fourier-transform infrared spectroscopy) HDBC Hỗn dịch bào chế HEC Hydroxyethylcellulose HHVL Hỗn hợp vật lý HLDC Hàm lượng dược chất HPC Hydroxypropylcellulose HPMC E6 Hydroxypropyl methylcellulose KTTP Kích thước tiểu phân trung bình NaLS Natri lauryl sulfat PDI Chỉ số đa phân tán (Polydispersity index) PVP K30 Polyvinylpyrrolidone K30 RPM Vòng/phút (revolutions per minute) RSD Độ lệch chuẩn tương đối (Relative standard deviation) SD Độ lệch chuẩn (Standard deviation) SKD Sinh khả dụng TB Trung bình TD Tá dược TEM Kính hiển vi điện tử truyền qua (Transmission Electron Microscopy) USP Dược điển Mỹ (United States Pharmacopeia) w/v Khối lượng thể tích DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1 Mật độ quang dãy dung dịch chuẩn FB 24 Bảng 3.2 Kết khảo sát công thức sơ 25 Bảng 3.3 Ảnh hưởng loại polyme đến HLDC HDBC sau ly tâm 26 Bảng 3.4 Ảnh hưởng nồng độ dd HPC đến HLDC HDBC sau ly tâm ………………………………………………………………………………………………………………….27 Bảng 3.5 Ảnh hưởng số chất ổn định khác đến HLDC HDBC sau ly tâm 28 Bảng 3.6 Ảnh hưởng nồng độ chất ổn định X đến HLDC HDBC sau ly tâm 29 Bảng 3.7 Ảnh hưởng thời gian nghiền bi đến HLDC HDBC sau ly tâm 30 Bảng 3.8 Ảnh hưởng khối lượng bi đến đến HLDC HDBC sau ly tâm 31 Bảng 3.9 Công thức nghiền bi lựa chọn 32 Bảng 3.10 Kết đo KTTP PDI NB37 32 Bảng 3.11 Công thức bào chế pellet FB NB37 32 Bảng 3.12 Hiệu suất bao 32 Bảng 3.13 Phân bố kích thước pellet NB37 33 Bảng 3.14 Tốc độ trơn chảy pellet NB37 33 Bảng 3.15 Chỉ số Carr 33 Bảng 3.16 Kết định lượng pellet NB37 33 Bảng 3.17 Phần trăm giải phóng pellet NB37 Lipanthyl 145 môi trường NaLS 0,3% NaLS 0,72% 34 Bảng 3.18 Hàm lượng dược chất sau ly tâm pellet NB37 Lipanthyl 145 .34 Bảng 3.19 Công thức sơ viên nén chứa pellet fenofibrat 145 mg 37 Bảng 3.20 Khảo sát loại tá dược rã 37 Bảng 3.21 Khảo sát tỷ lệ Crospovidon XL10 38 Bảng 3.22 Khảo sát loại tá dược độn 39 Bảng 3.23 Công thức bào chế viên nén chứa pellet fenofibrat 145 mg lựa chọn .40 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ ĐỒ THỊ Hình 1.1 Công thức fenofibrat Hình 1.2 Quá trình hình thành pellet phương pháp bồi dần 10 Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quan độ hấp thụ quang nồng độ dung dịch FB 24 Hình 3.2 Ảnh hưởng loại polyme đến KTTP PDI hỗn dịch bào chế (HDBC) sau ly tâm 1000 rpm………………………………………………………………………26 Hình 3.3 Ảnh hưởng nồng độ dd HPC đến KTTP PDI HDBC sau ly tâm 1000 rpm 27 Hình 3.4 Ảnh hưởng số chất ổn định khác đến KTTP PDI HDBC sau ly tâm 1000 rpm 28 Hình 3.5 Ảnh hưởng nồng độ chất ổn định X đến KTTP PDI HDBC sau ly tâm 1000 rpm 29 Hình 3.6 Ảnh hưởng thời gian nghiền bi đến đến KTTP PDI HDBC sau ly tâm 1000 rpm 30 Hình 3.7 Ảnh hưởng khối lượng bi đến đến KTTP PDI HDBC sau ly tâm 1000 rpm 31 Hình 3.8 Kết đo phổ hồng ngoại IR FB, HHVL pellet NB37 35 Hình 3.9 Ảnh chụp TEM pellet NB37 trước sau rắn hóa 35 Hình 3.10 Kết đo DSC FB, lactose, HHVL pellet NB37 36 Hình 3.11 Ảnh hưởng loại tá dược rã đến tốc độ hòa tan viên nén FB…………………………………………………………………………………………………………… 38 Hình 3.12 Ảnh hưởng tỷ lệ tá dược rã đến tốc độ hòa tan viên nén FB 39 Hình 3.13 Ảnh hưởng loại tá dược độn đến tốc độ hòa tan viên nén FB 40 ĐẶT VẤN ĐỀ Thuốc điều trị rối loạn lipid máu giữ vai trò quan trọng điều trị bệnh tim mạch, tiểu đường rối loạn chuyển hóa Hai nhóm thuốc phổ biến điều trị rối loạn lipid máu nhóm acid fibric nhóm statin, nhóm acid fibric thuốc sử dụng nhiều Fenofibrat (FB) dẫn chất acid fibric sử dụng từ năm 90 kỷ XX FDA chấp thuận có nhiều ưu điểm so với dẫn chất nhóm, đặc biệt có khả kết hợp với thuốc hạ lipid khác [16], [27], [28] Tuy nhiên, FB thuộc phân nhóm II bảng phân loại sinh dược học (BCS) nên sinh khả dụng (SKD) thuốc thấp ổn định [20] Do để cải thiện SKD cho dạng bào chế FB dùng theo đường uống cải thiện khả hòa tan lựa chọn ưu tiên Gần đây, có nhiều biện pháp áp dụng để cải thiện khả hòa tan sinh khả dụng fenofibrat bào chế hệ tự nhũ hóa, bào chế hệ phân tán rắn, tạo vi hạt siêu vi hạt , biện pháp giảm kích thước tiểu phân kỹ thuật nghiền bi biện pháp đơn giản, có tính khả thi cao, giảm đến kích thước nano dễ áp dụng thực tế sản xuất Trên thị trường có nhiều chế phẩm chứa tiểu phân nano fenofibrat sử dụng phương pháp nghiền bi, tiêu biểu TriCor® hãng Abbot với dạng viên nén hàm lượng 48 mg 145 mg Do đó, nhằm ứng dụng ưu điểm việc bào chế hệ tiểu phân nano fenofibrat phương pháp nghiền bi, thực đề tài “Nghiên cứu bào chế tiểu phân nano fenofibrat phương pháp nghiền bi, ứng dụng vào viên nén chứa pellet” với hai mục tiêu: Xây dựng công thức xác định số thơng số quy trình bào chế hỗn dịch chứa tiểu phân nano fenofibrat phương pháp nghiền bi Xây dựng cơng thức quy trình bào chế viên nén chứa pellet fenofibrat 145 mg Hình 3.8 Kết đo phổ hồng ngoại IR FB, HHVL pellet NB37 Nhận xét: Từ kết phổ hồng ngoại IR, FB có đỉnh đặc trưng 1730 cm-1 (liên kết C=O), 1599 cm-1 (vòng thơm), 765 cm-1 (liên kết C–Cl) [24] Các đỉnh xuất phổ pellet NB37, điều cho thấy dược chất bồi lên pellet b) Ảnh chụp TEM Chuẩn bị mẫu tiến hành chụp TEM theo mục 2.3.4.3 Hình 3.9 Ảnh chụp TEM pellet NB37 trước sau rắn hóa 35 Nhận xét: Kết chụp TEM cho thấy mẫu trước sau rắn hóa có kích thước 400 nm Điều phù hợp với kết đánh giá KTTP PDI trước c) Kết đo DSC Tiến hành quét phổ DSC với mẫu pellet NB37, FB nguyên liệu, Spherolac 100 (lactose), HHVL Kết thu sau: Hình 3.10 Kết đo DSC FB, lactose, HHVL pellet NB37 Nhận xét: Từ kết đo DSC thu nhận thấy, mẫu FB nguyên liệu hỗn hợp vật lí xuất pic thu nhiệt khoảng 80-82ºC đặc trưng cho điểm chảy FB Ở mẫu HHVL xuất pic tương tự khoảng nhiệt độ thể FB có tồn dạng kết tinh Tuy nhiên, mẫu NB37, pic thu nhiệt xuất nhiệt độ thấp Đồng thời, so sánh tương quan độ lớn pic HHVL công thức NB37, pic công thức NB37 nhỏ nhiều Điều thể FB mẫu NB37 nghiền nhỏ đến trạng thái nano, phần dược chất chuyển dạng từ trạng thái kết tinh sang trạng thái vơ định hình q trình nghiền bi Kết luận: Pellet NB37 có đầy đủ đặc tính phù hợp để bào chế viên nén chứa pellet fenofibrat 145 mg 36 3.3.2 Xây dựng công thức bào chế viên nén chứa pellet fenofibrat 145 mg Cố định khối lượng viên 750 mg, tỷ lệ tá dược trơn Magnesi stearat 0,5%, Aerosil 1%, tiến hành khảo sát tá dược rã tá dược độn để bào chế viên nén chứa pellet fenofibrat sau: Bảng 3.19 Công thức sơ viên nén chứa pellet fenofibrat 145 mg STT Thành phần Khối lượng (mg) Pellet chứa FB Tương đương 145 mg FB Aerosil 200 7,5 Magnesi stearate 3,75 Tá dược độn Khảo sát Tá dược rã Khảo sát 3.3.2.1 Khảo sát tá dược rã Rã giai đoạn khởi đầu cho trình sinh dược học viên nén sau uống Tá dược rã làm cho viên rã nhanh rã mịn, giải phóng tối đa bề mặt tiếp xúc ban đầu tiểu phân dược chất với mơi trường hịa tan, tạo điều kiện cho trình hấp thu dược chất sau [8] Tiến hành khảo sát ảnh hưởng loại tá dược rã DST, natri croscarmellose, Crospovidon Cố định tá dược độn lactose, tỷ lệ tá dược rã 5%, bào chế viên nén theo công thức bảng theo phương pháp mục 2.3.2 Thử hòa tan theo phương pháp mục 2.3.3 Kết trình bày bảng 3.20 hình 3.11 Bảng 3.20 Khảo sát loại tá dược rã CT1 CT2 CT3 Pellet (tương đương 145 mg FB) (mg) 607,20 607,20 607,20 DST (mg) 37,50 - - Natri crosscarmellose (mg) - 37,50 - Crospovidon XL10 (mg) - - 37,50 Lactose (mg) 94,05 94,05 94,05 Độ cứng (kP) 5,60 6,80 6,90 Thời gian rã (phút) 9,00 5,00 5,00 f2 59,28 51,50 64,81 37 100 % FB giải phóng 80 CT1 (DST) 60 CT2 (Natri croscarmellose) 40 CT3 (Crospovidon XL10) 20 Lipanthyl 145 0 10 15 20 Thời gian (phút) 25 30 Hình 3.11 Ảnh hưởng loại tá dược rã đến tốc độ hòa tan viên nén FB Nhận xét: Cả CT giải phóng 80% sau 20 phút đạt f2 so với viên đối chiếu, CT3 sử dụng Crospovidon XL10 có f2 cao nên lựa chọn Crospovidon XL10 để khảo sát tiếp 3.3.2.2 Khảo sát tỷ lệ tá dược rã Tiến hành khảo sát tỷ lệ Crospovidon XL10 với tỷ lệ 3%, 5%, 7% theo bảng 3.21 Thử hòa tan theo mục 2.3.3 Kết trình bày bảng 3.21và hình 3.12 Bảng 3.21 Khảo sát tỷ lệ Crospovidon XL10 CT3 CT6 CT7 37,50 22,50 52,50 % Crospovidon XL 10 5% 3% 7% Độ cứng (kP) 6,90 7,00 6,50 Thời gian rã (phút) 4,00 5,00 3,00 f2 64,81 27,62 44,35 Crospovidon XL10 (mg) 38 % FB giải phóng 100 80 CT3 (5%) 60 CT6 (3%) 40 CT7 (7%) Lipanthyl 145 20 0 10 15 20 25 30 Thời gian (phút) Hình 3.12 Ảnh hưởng tỷ lệ tá dược rã đến tốc độ hòa tan viên nén FB Nhận xét: Từ kết ta thấy, lượng tá dược rã sử dụng có ảnh hưởng rõ rệt đến phần trăm FB giải phóng từ viên nén Cụ thể, lượng Crospovidon XL10 tăng dần từ 3% lên 7%, tốc độ hòa tan FB môi trường tăng lên Đặc biệt, với lượng Crospovidon XL10 7% so với khối lượng viên, viên nén rã nhanh mức độ giải phóng dược chất 80% sau 10 phút Điều giải thích Crospovidon XL10 tá dược siêu rã mạnh theo chế trương nở, sử dụng nhiều tá dược này, viên rã nhanh qua làm tăng tốc độ giải phóng dược chất Nhận thấy, sử dụng lượng Crospovidon XL10 5% so với khối lượng viên, đồ thị giải phóng viên bào chế gần tương tự so với đồ thị giải phóng viên đối chiếu (f2 = 64,81) Do vậy, lựa chọn lượng Crospovidon XL10 5% cho khảo sát 3.3.2.3 Khảo sát loại tá dược độn Nhằm đảm bảo khối lượng, tăng khả trơn chảy, chịu nén, làm cho trình dập viên dễ dàng hơn, tiến hành khảo sát loại tá dược độn theo bảng 3.22 Thử hòa tan theo mục 2.3.3 Kết trình bày bảng 3.22 hình 3.13 Bảng 3.22 Khảo sát loại tá dược độn Lactose (mg) Avicel Tinh bột Starch 1500 Độ cứng (kP) Thời gian rã (phút) f2 CT3 94,05 6,90 4,00 64,81 39 CT8 94,05 7,30 4,00 27,62 CT9 94,05 6,50 3,00 44,35 CT10 94,05 5,80 14,00 27,07 % FB giải phóng 100 CT3 (Lactose) 80 CT8 (Avicel PH102) 60 CT9 (Tinh bột) 40 CT10 (Starch 1500) Lipanthyl 20 0 10 15 Thời gian (phút) 20 25 30 Hình 3.13 Ảnh hưởng loại tá dược độn đến tốc độ hòa tan viên nén FB Nhận xét: Loại tá dược độn ảnh hướng đến phần trăm giải phóng FB từ viên nén Khi sử dụng tá dược độn Avicel, tinh bột Starch 1500, nhận thấy tốc độ giải phóng FB từ viên môi trường chậm so công thức sử dụng tá dược độn lactose Điều lí giải tá dược Avicel, tinh bột Starch 1500 có hệ vi mao quản giúp thấm mơi trường hịa tan giải phóng dược chất tá dược không tan, cản trở q trình hịa tan dược chất sơ nước Thực tế với dược chất sơ nước, tá dược độn khuyên dùng thường tá dược tan [8] Lactose tá dược độn tan được, sau tan vào mơi trường hịa tan để lại kênh giải phóng dược chất giúp trình giải phóng hịa tan dược chất xảy nhanh hơn, làm tăng tốc độ hấp thu Từ kết quả, nhận thấy CT3 sử dụng tá dược độn lactose có tốc độ hịa tan nhanh nhất, đồ thị giải phóng gần sát với viên đối chiếu Do đó, lactose lựa chọn làm tá dược độn cho khảo sát Kết luận: Sau khảo sát loại tá dược rã, tỷ lệ tá dược rã loại tá dược độn, công thức cuối lựa chọn CT3 với thành phần bảng thu công thức tốt sau: Bảng 3.23 Công thức bào chế viên nén chứa pellet fenofibrat 145 mg lựa chọn Thành phần Pellet (tương đương 145 mg FB) Lactose Crospovidon XL10 Aerosil Magnesi stearat M viên 40 Khối lượng (mg) 607,20 94,05 37,50 7,50 3,75 750 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT Kết luận Qua trình bào chế thực nghiệm, thu số kết sau: Đã bào chế hỗn dịch chứa tiểu phân nano fenofibrat phương pháp nghiền bi ➢ Xây dựng cơng thức quy trình bào chế tốt cho hệ tiểu phân fenofibrat, cụ thể sau: ✓ Công thức bào chế: Số lượng 1,5 g 0,1 g 0,05 g ml Thành phần Fenofibrat HPC X Nước tinh khiết ✓ Thơng số quy trình: Khối lượng bi: 25 g bi zicornium 0,65 mm Thời gian nghiền: ➢ Đánh giá đặc tính hệ tiểu phân thu được: Kích thước tiểu phân trung bình 400 nm, PDI 0,2 Xây dựng công thức viên nén chứa pellet fenofibrat 145 mg ➢ Đã bào chế pellet chứa tiểu phân nano fenofibrat phương pháp bồi dần sử dụng máy tầng sôi Mini Glatt với nhân trơ SpheroLac 100, thu pellet fenofibrat có tính chất phù hợp cho bào chế viên nén ✓ Thông số bồi: Nhiệt độ đầu vào: 50oC, nhiệt độ pellet: 35-37oC, lưu lượng khí đầu vào 15 – 20 m3/giờ, áp suất súng phun: bar, đường kính vịi phun: 0,3 mm, tốc độ phun dịch 60 ml/giờ, thời gian giũ: 5s/lần ✓ Đã đánh giá số đặc tính pellet, kết cho thấy pellet bào chế có độ hịa tan sau 30 phút tương đương viên Lipanthyl 145 môi trường NaLS 0,3% 0,72% ➢ Đã xây dựng công thức quy trình bào chế viên nén chứa pellet fenofibrat 145mg 41 ✓ Công thức bào chế viên nén: Thành phần Pellet (tương đương 145 mg FB) Lactose Crospovidon XL10 Aerosil Magnesi stearat M viên Khối lượng (mg) 607,20 94,05 37,50 7,50 3,75 750 ✓ Viên nén bào chế có độ hịa tan tương đương viên Lipanthyl 145 môi trường NaLS 0,72% (f2= 64,81) Đề xuất Để tiếp tục hồn thiện đề tài nghiên cứu, chúng tơi xin có số đề xuất sau: - Tiếp tục nghiên cứu bào chế viên nén chứa pellet fenofibrat 145 mg quy mô lớn - Xây dựng tiêu chuẩn đánh giá độ ổn định viên nén 42 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Dương Thị Hồng Ánh (2017), Nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân nano nhằm tăng sinh khả dụng curcumin dùng theo đường uống, Luận án Tiến sĩ Dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội Bộ Y tế (2005), Một số chuyên đề bào chế đại, NXB Y học, Hà Nội Bộ Y tế (2009), Kỹ thuật sản xuất dược phẩm, Tập III, NXB Y học tr 41-158 Bộ Y tế (2018), Dược điển Việt Nam V, Nhà xuất Y học, tr 412-413 Bộ Y tế (2018), Dược thư Quốc gia Việt Nam, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 652-653 Nguyễn Ngọc Chiến (2019), Công nghệ nano ứng dụng sản xuất thuốc, Bộ môn Công nghiệp dược, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội Nguyễn Đình Hà (2014), Nghiên cứu ảnh hưởng số yếu tố đến đặc tính tiểu phân nano Curcumin bào chế phương pháp nghiền bi kết hợp đồng hóa tốc độ cao ứng dụng vào viên nang, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội Võ Xuân Minh, Nguyễn Văn Long (2014), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 178 Trường Đại học Dược Hà Nội (2016), Một số trình thiết bị công nghệ dược phẩm, Nhà xuất Y học 10 Võ Xuân Minh Phạm Thị Minh Huệ (2013), Kỹ thuật nano liposome ứng dụng dược phẩm, mỹ phẩm, Đại học Dược Hà Nội 11 Nguyễn Thị Yến (2019), Nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân nano fenofibrat phương pháp nghiền bi, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội Tiếng Anh 12 Abdelwahed Wassim, Degobert Ghania, et al (2006), "Freeze-drying of nanoparticles: formulation, process and storage considerations", Advanced drug delivery reviews, 58(15), pp 1688-1713 13 Anhalt Katharina, Geissler Simon, et al (2012), "Development of a new method to assess nanocrystal dissolution based on light scattering", Pharmaceutical research, 29(10), pp 2887-2901 14 Gupta Ram B, Kompella Uday B (2006), "Nanoparticle technology for drug delivery" 15 Hu Jun, Ng Wai Kiong, et al (2011), "Continuous and scalable process for waterredispersible nanoformulation of poorly aqueous soluble APIs by antisolvent precipitation and spray-drying", International journal of pharmaceutics, 404(12), pp 198-204 16 Koh Kwang Kon, Quon Michael J, et al (2005), "Additive beneficial effects of fenofibrate combined with atorvastatin in the treatment of combined hyperlipidemia", Journal of the American College of Cardiology, 45(10), pp 1649-1653 17 Loh Zhi Hui, Samanta Asim Kumar, et al (2015), "Overview of milling techniques for improving the solubility of poorly water-soluble drugs", Asian journal of pharmaceutical sciences, 10(4), pp 255-274 18 Monteiro Alexandre, Afolabi Afolawemi, et al (2013), "Continuous production of drug nanoparticle suspensions via wet stirred media milling: a fresh look at the Rehbinder effect", Drug development and industrial pharmacy, 39(2), pp 266283 19 Nguyen Chien, Christensen J Mark, et al (2014), "Compression of coated drug beads for sustained release tablet of glipizide: formulation, and dissolution", Pharmaceutical Development and Technology, 19(1), pp 10-20 20 O'Neil Maryadele J (2013), The Merck index: an encyclopedia of chemicals, drugs, and biologicals, RSC Publishing 21 Patel Chetankumar M, Chakraborty Mousumi, et al (2014), "Preparation of fenofibrate nanoparticles by combined stirred media milling and ultrasonication method", Ultrasonics sonochemistry, 21(3), pp 1100-1107 22 Pharmacopoeia United States (2017), United States Pharmacopoeia 40- National Formulary 35, United Book Press, Inc., (2017) 23 Rowe Raymond C, Sheskey Paul, et al (2009), Handbook of pharmaceutical excipients, Libros Digitales-Pharmaceutical Press, pp 317-320 24 Silverstein Robert M, Bassler G Clayton (1962), "Spectrometric identification of organic compounds", Journal of Chemical Education, 39(11), pp 546 25 Srivastava Saurabh, Mishra Garima (2010), "Fluid bed technology: overview and parameters for process selection", International Journal of Pharmaceutical Sciences and Drug Research, 2(4), pp 236-246 26 Takatsuka Takayuki, Endo Tomoko, et al (2009), "Nanosizing of poorly water soluble compounds using rotation/revolution mixer", Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 57(10), pp 1061-1067 27 Tarantino Nicola, Santoro Francesco, et al (2017), "Fenofibrate/simvastatin fixed-dose combination in the treatment of mixed dyslipidemia: safety, efficacy, and place in therapy", Vascular health and risk management, 13, pp 29 28 Tsimihodimos Vasilis, Miltiadous George, et al (2005), "Fenofibrate: metabolic and pleiotropic effects", Current vascular pharmacology, 3(1), pp 87-98 29 Vauthier Christine, Bouchemal Kawthar (2009), "Methods for the preparation and manufacture of polymeric nanoparticles", Pharmaceutical research, 26(5), pp 1025-1058 30 Xia Dengning, Shrestha Neha, et al (2016), "Spray drying of fenofibrate loaded nanostructured lipid carriers", asian journal of pharmaceutical sciences, 11(4), pp 507-515 31 Zhang Lili, Chai Guihong, et al (2010), "Preparation of fenofibrate immediaterelease tablets involving wet grinding for improved bioavailability", Drug development and industrial pharmacy, 36(9), pp 1054-1063 32 Zhu Wusheng, Romanski Francis S, et al (2011), "Atomistic simulation study of surfactant and polymer interactions on the surface of a fenofibrate crystal", European journal of pharmaceutical sciences, 42(5), pp 452-461 PHỤ LỤC Phụ lục 1: KTTP PDI Hình P.1 KTTP PDI NB37 Phụ lục 2: Phổ phân tích nhiệt vi sai Hình P.2.1 Phổ DSC Fenofibrat nguyên liệu Hình P.2.2 Phổ DSC HHVL Hình P.2.3 Phổ DSC pellet NB37 Phụ lục 3: Phổ IR Hình P.3.1 Phổ IR fenofibrat nguyên liệu Hình P.3.2 Phổ IR HHVL Hình P.3.3 Phổ IR pellet NB37 Phụ lục 4: Kết đo KTTP PDI sau ly tâm 1000 rpm mẫu nghiền bi Bảng P.4 Kết KTTP PDI sau ly tâm 1000 rpm công thức nghiền bi khảo sát NB3 NB4 NB8 NB10 NB11 NB13 NB14 NB15 NB16 NB37 NB38 NB39 1h 2h 3h 4h 20 g 25 g 30 g KTTP 505,30±10,21 454,10±18,76 603,40±22,06 422,30±1,98 503,40±22,06 448,50±8,56 577,80±9,12 547,30±11,24 677,80±22,70 387,50±27,86 408,00±19,16 426,20±41,08 436,60±11,46 387,50±27,86 373,20±7,45 373,90±14,85 373,20±7,45 362,40±6,22 355,40±9,83 PDI 0,142±0,018 0,122±0,030 0,261±0,042 0,162±0,018 0,261±0,042 0,162±0,074 0,200±0,001 0,378±0,018 0,379±0,040 0,120±0,039 0,235±0,003 0,113 0,200±0,028 0,120±0,039 0,142±0,040 0,183±0,070 0,142±0,040 0,109±0,004 0,138±0,026 Phụ lục 5: Kết thử hòa tan viên nén chứa pellet Bảng P.5 Kết thử hòa tan CT viên bào chế viên Lipanthyl 145 Thời gian (Phút) 10 20 30 CT1 CT2 CT3 CT6 CT7 CT8 CT9 CT10 31,69 ±0,92 61,63 ±0,39 89,18 ±1,17 97,42 ±1,37 37,32 ±4,87 67,70 ±7,04 90,94 ±2,42 96,70 ±0,28 32,09 ±2,77 58,15 ±2,97 93,53 ±0,49 99,96 ±0,10 17,69 ±1,06 34,24 ±0,66 62,57 ±0,25 84,32 ±3,43 54,86 ±3,10 77,05 ±0,18 94,61 ±0,02 99,55 ±0,92 15,71 ±0,66 29,24 ±1,71 56,07 ±5,56 77,04 ±4,98 28,85 ±4,16 47,82 ±6,72 76,03 ±4,76 92,32 ±3,66 16,97 ±0,20 30,49 ±0,85 55,36 ±0,14 73,02 ±1,16 Lipanthyl 145 23,55±3,93 57,92±5,82 98,39±0,45 98,59±0,12 ... HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ ÁNH Mã sinh viên: 1501041 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ TIỂU PHÂN NANO FENOFIBRAT BẰNG PHƯƠNG PHÁP NGHIỀN BI, ỨNG DỤNG VÀO VIÊN NÉN CHỨA PELLET KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người... rã, tỷ lệ tá dược rã, loại tá dược độn bào chế viên nén chứa pellet fenofibrat 2.3 Phương pháp nghiên cứu 2.3.1 Phương pháp bào chế hỗn dịch chứa tiểu phân nano fenofibrat phương pháp nghiền bi... dạng viên nén hàm lượng 48 mg 145 mg Do đó, nhằm ứng dụng ưu điểm việc bào chế hệ tiểu phân nano fenofibrat phương pháp nghiền bi, thực đề tài ? ?Nghiên cứu bào chế tiểu phân nano fenofibrat phương