Nghiên cứu bào chế pellet verapamil giải phóng kéo dài

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI DƯƠNG THỊ HÀ TRANG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET VERAPAMIL GIẢI PHÓNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2018 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI *** DƯƠNG THỊ HÀ TRANG 1301426 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET VERAPAMIL GIẢI PHÓNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS TS Nguyễn Thị Thanh Duyên DS Trương Đức Mạnh Nơi thực hiện: Bộ môn Công Nghiệp Dược 2.Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia HÀ NỘI - 2018 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, tơi xin bày tỏ lòng kính trọng biết ơn chân thành đến: PGS.TS Nguyễn Thị Thanh Duyên Là người thầy giàu kinh nghiệm đầy nhiệt huyết tận tâm hướng dẫn, động viên giúp đỡ tơi q trình học tập, nghiên cứu để hồn thành khóa luận Tơi xin gửi lời cảm ơn đến DS Trương Đức Mạnh hỗ trợ, tạo điều kiện cho thực đề tài Tôi xin gửi lời cảm ơn tới thầy cô, anh chị kỹ thuật viên thuộc Bộ môn Công nghiệp Dược, Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia tạo điều kiện thiết bị, máy móc, hóa chất, giúp đỡ tơi hồn thành khóa luận Nhân dịp xin gửi tới Ban giám hiệu, thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội với tri thứ tâm huyết truyền đạt cho kiến thức quý báu suốt thời gian học tập trường Cuối cho phép bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, cảm ơn người bạn, người anh, chị, em bên, quan tâm, giúp đỡ học tập sống Hà Nội, ngày 14 tháng 05 năm 2018 Sinh viên Dương Thị Hà Trang MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ .1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan verapamil hydroclorid 1.1.1 Cơng thức hóa học 1.1.3 Độ ổn định 1.1.4 Tác dụng dược lý 1.1.5 Đặc tính dược động học 1.1.6 Chỉ định, chống định, liều dùng 1.1.7 Các chế phẩm thị trường 1.2 Sơ lược pellet 1.2.1 Định nghĩa .4 1.2.2 Ưu nhược điểm pellet .4 1.2.3 Thành phần pellet 1.2.4 Phương pháp bào chế 1.3 Pellet giải phóng kéo dài 1.3.1 Đại cương thuốc giải phóng kéo dài 1.3.2 Bao màng kiểm sốt giải phóng từ pellet: 1.4 Một số cơng trình nghiên cứu dạng thuốc giải phóng kéo dài chứa verapamil hydroclorid 12 1.4.1 Một số nghiên cứu pellet giải phóng kéo dài chứa verapamil hydroclorid 12 1.4.2 Một số nghiên cứu khác dạng thuốc giải phóng kéo dài chứa verapamil hydroclorid số nghiên cứu dược chất khác 13 CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .16 2.1 Nguyên liệu thiết bị 16 2.1.1 Nguyên liệu 16 2.1.2.Thiết bị 16 2.2 Nội dung nghiên cứu 17 2.3 Phương pháp thực nghiệm .17 2.3.1 Phương pháp bào chế pellet verapamil hydroclorid nhân 17 2.3.2.Phương pháp bào chế pellet verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài .18 2.3.3 Phương pháp đánh giá 19 CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM – KẾT QUẢ - BÀN LUẬN 23 3.1 Xây dựng đường chuẩn verapamil hydrochlorid dung dịch đệm phosphat pH 7,4 .23 3.2 Nghiên cứu bào chế pellet verapamil hydoclorid nhân 23 3.2.1 Khảo sát ảnh hưởng thành phần công thức 24 3.2.2 Đánh giá tiêu chuẩn pellet verapamil hydroclorid nhân 28 3.2.3 Dự kiến tiêu chuẩn cho pellet verapamil hydroclorid nhân 30 3.3 Nghiên cứu bào chế pellet verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài 30 3.3.1 Khảo sát số thông số thuộc quy trình kỹ thuật 30 3.3.2 Xây dựng cơng thức bao kiểm sốt giải phóng 31 3.3.3 Đề xuất số tiêu chất lượng cho pellet verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài 43 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 44 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DBP : Dibutyl phatlat DC : Dược chất DEP : Diethyl phtalat EC : Ethyl cellulose EtOH : Ethanol GPDC : Giải phóng dược chất GPKD : Giải phóng kéo dài HPMC : Hydroxypropyl methyl cellulose KSGP : Kiểm soát giải phóng PVP : Polyvinyl pyrolidon SD : Độ lệch chuẩn TB : Trung bình TD : Tá dược TEC : Triethyl citrat USP : United States Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ) VRM : Verapamil hydroclorid DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Một số biệt dược verapamil lưu hành thị trường Bảng 2.1 Các nguyên liệu, hóa chất sử dụng nghiên cứu .16 Bảng 2.2 Dự kiến thành phần công thức bào chế pellet verapamil hydroclorid 17 Bảng 2.3 Thành phần màng bao kiểm soát giải phóng dược chất .18 Bảng 2.4 Yêu cầu giải phóng dược chất từ pellet verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài 21 Bảng 3.1 Sự tương quan nồng độ verapamil hydroclorid độ hấp thụ quang 23 Bảng 3.2 Khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ dược chất đến khả tạo pellet 24 Bảng 3.3 Đặc điểm trình tạo pellet với tỉ lệ dược chất khác 24 Bảng 3.4 Các công thức bào chế pellet verapamil hydroclorid với loại tá dược dính khác .25 Bảng 3.5 Thành phần mẫu pellet verapamil hydroclorid nhân sử dụng tỉ lệ Avicel PH102 khác 25 Bảng 3.6 Đặc điểm q trình tạo pellet cơng thức có tỉ lệ phối hợp Avicel PH102 : lactose khác 26 Bảng 3.7 Các công thức bào chế pellet với tỉ lệ tá dược trơn khác .26 Bảng 3.8 Hiệu suất tạo pellet công thức sử dụng tỉ lệ tá dược trơn 27 Bảng 3.9 Công thức bào chế pellet với lượng HPMC E6 khác 27 Bảng 3.10 Hiệu suất tạo pellet công thức có lượng HPMC E6 khác .28 Bảng 3.11 Hiệu suất trình tạo pellet 29 Bảng 3.12 Một số tính chất pellet verapamil hydroclorid nhân 29 Bảng 3.13 Tiêu chuẩn pellet verapamil hydroclorid nhân 30 Bảng 3.14 Kết khảo sát ảnh hưởng tốc độ phun dịch tới trình bao 30 Bảng 3.15 Kết khảo sát ảnh hưởng áp suất phun dịch tới trình bao 31 Bảng 3.16 Các công thức khảo sát tỉ lệ DEP 32 Bảng 3.17 Độ hòa tan pellet verapamil hdroclorid bao kiểm sốt giải phóng thay đổi tỉ lệ DEP thành phần màng bao 32 Bảng 3.18 Các công thức khảo sát tỉ lệ TEC DBP 33 Bảng 3.19 Độ hòa tan pellet verapamil bao kiểm sốt giải phóng có tỉ lệ thay đổi TEC DBP thành phần màng bao 33 Bảng 3.20 Các công thức khảo sát tỉ lệ talc 35 Bảng 3.21 Kết thử độ hòa tan số công thức khảo sát tỉ lệ talc 35 Bảng 3.22 Một số công thức màng bao theo tài liệu tham khảo 37 Bảng 3.23 Kết thử độ hòa tan số công thức theo tài liệu tham khảo .37 Bảng 3.24 Một số công thức màng bao thay đổi tỉ lệ HPMC E6 38 Bảng 3.25 Kết thử khả giải phóng DC số công thức khảo sát tỉ lệ HPMC E6 38 Bảng 3.26 Một số công thức màng bao sử dụng HPMC E15 40 Bảng 3.27 Kết thử khả giải phóng DC số công thức sử dụng HPMC E15 40 Bảng 3.28 Một số công thức màng bao thay đổi tỉ lệ talc 41 Bảng 3.29 Kết thử khả giải phóng DC số cơng thức thay đổi tỉ lệ talc .41 Bảng 3.30 Chỉ tiêu chất lượng pellet verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài 43 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn tương quan độ hấp thụ quang nồng độ verapamil hydroclorid 23 Hình 3.2 Biểu đồ phân bố kích thước pellet verapamil hydroclorid 28 Hình 3.3 Đồ thị giải phóng verapamil hydroclorid từ pellet CT1.13 29 Hình 3.4 Đồ thị biểu diễn % verapamil hydroclorid giải phóng theo thời gian khảo sát tỉ lệ DEP 32 Hình 3.5 Đồ thị biểu diễn % verapamil hydroclorid giải phóng theo thời gian khảo sát tỉ lệ TEC 34 Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn % verapamil hydroclorid giải phóng theo thời gian khảo sát tỉ lệ DBP 34 Hình 3.7 Đồ thị biểu diễn % verapamil hydroclorid giải phóng theo thời gian khảo sát tỉ lệ talc .35 Hình 3.8 Đồ thị biểu diễn % verapamil hydroclorid giải phóng theo thời gian khảo sát số công thức 37 Hình 3.9 Đồ thị biểu diễn % verapamil hydroclorid giải phóng theo thời gian khảo sát tỉ lệ HPMC E6 39 Hình 3.10 Đồ thị biểu diễn % verapamil hydroclorid giải phóng theo thời gian khảo sát số công thức sử dụng HPMC E15 40 Hình 3.11 Đồ thị biểu diễn % verapamil hydroclorid giải phóng theo thời gian khảo sát HPMC E15 với tỉ lệ talc khác 42 Hình 3.12 Đồ thị biểu diễn phụ thuộc % giải phóng dược chất theo bậc hai thời gian 42 ĐẶT VẤN ĐỀ Trong năm gần đây, với tiến vượt bậc khoa học cơng nghệ, ngành dược giới có bước phát triển mạnh mẽ với việc nghiên cứu cho đời nhiều dạng bào chế đại, có dạng thuốc giải phóng kéo dài Dạng thuốc có nhiều ưu điểm so với dạng bào chế quy ước như: trì nồng độ thuốc máu vùng điều trị khoảng thời gian dài nên giảm số lần dùng thuốc ngày người bệnh, thuận lợi cho bệnh nhân tuân thủ theo chế độ điều trị, nâng cao sinh khả dụng hiệu điều trị thuốc Đi kèm với phát triển xã hội, tính chất cơng việc đem lại cho người ngày nhiều áp lực Hiện xuất nhiều bệnh hậu thời đại công nghiệp như: bệnh tim mạch, bệnh tiểu đường, bệnh thần kinh, số lượng bệnh nhân mắc tim mạch gia tăng nhanh chóng thời gian gần đây, ảnh hưởng lớn đến chất lượng sống cộng đồng tạo nên gánh nặng cho xã hội Verapamil thuốc chẹn kênh calci, dùng để điều trị đau thắt ngực, tăng huyết áp rối loạn nhịp tim Verapamil hấp thu hồn tồn qua đường tiêu hóa (khoảng 90%), nhiên sinh khả dụng đạt 20 - 35% chuyển hóa bước đầu qua gan nhanh Dược chất có thời gian bán thải ngắn (2,8-7,4 giờ) khiến cho bệnh nhân phải uống thuốc nhiều lần ngày Do việc bào chế dạng giải phóng kéo dài verapamil có ý nghĩa điều trị Ở Việt Nam, dạng thuốc GPKD chứa verapamil hydroclorid chưa sản xuất nước nghiên cứu, đặc biệt dạng pellet giải phóng kéo dài Vì vậy, tiến hành đề tài “Nghiên cứu bào chế pellet verapamil giải phóng kéo dài” với mục tiêu sau: Xây dựng công thức bào chế pellet verapamil hydroclorid nhân đề xuất số tiêu chất lượng cho pellet bào chế Xây dựng công thức bào chế pellet verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài 12 đề xuất số tiêu chất lượng màng Lượng talc có ảnh hưởng lớn đến khả giải phóng DC, tỉ lệ talc lớn DC giải phóng dễ dàng, lượng talc thêm vào màng EC làm tăng tính chất giòn, dễ vỡ màng, sau thời gian tiềm tàng DC giải phóng nhanh chóng Với cơng thức CT3.19, tỉ lệ talc (3,05g) chiếm 101,6% so với polyme khiến màng bao giòn, dễ vỡ màng nên DC giải phóng nhanh Xu hướng giải phóng DC cơng thức hoàn toàn phù hợp với kết tác giả nghiên cứu Chúng lựa chọn công thức CT3.19 để tiến hành nghiên cứu *Khảo sát tỉ lệ HPMC E6 Để giảm khả giải phóng cơng thức CT3.19, chúng tơi tiến hành khảo sát giảm tỉ lệ chất tạo kênh giữ nguyên thành phần lại HPMC E6 khảo sát tỉ lệ 20%, 17,5%, 15% kl/kl so với polyme (tỉ lệ HPMC E6 công thức CT3.19 24,33%) Các công thức thiết kế kết thử giải phóng thể bảng hình sau: Bảng 3.24 Một số cơng thức màng bao thay đổi tỉ lệ HPMC E6 Công thức Thành phần CT3.20 CT3.21 CT3.22 3 HPMC E6 (% kl/kl so với polyme) 20% 17,5% 15% DBP (g) 0,35 0,35 0,35 Talc (g) 3,05 3,05 3,05 EC N20 (g) H2O (ml) 5ml EtOH 96% (ml) 60ml Bảng 3.25 Kết thử khả giải phóng DC số công thức khảo sát tỉ lệ HPMC E6 % giải phóng VRM Thời gian (giờ) CT3.20 CT3.21 CT3.22 Tiêu chuẩn USP 38 11,19 7,37 7,00 - 12 % 22,48 17,78 8,72 10 - 25 % 44,39 38,93 16,84 25 - 50 % 59,85 55,04 22,54 72,82 67,34 27,68 38 >80% 80 % giải phóng DC 70 60 50 CT3.20 CT3.21 CT3.22 40 30 20 10 0 Thời gian (h) Hình 3.9 Đồ thị biểu diễn % verapamil hydroclorid giải phóng theo thời gian khảo sát tỉ lệ HPMC E6 Nhận xét: Khi giảm dần HPMC E6, khả giải phóng DC cơng thức giảm theo giảm số lượng kênh dẫn DC Kết cho thấy công thức giảm mạnh giải phóng DC so với cơng thức CT3.19, nhiên công thức chưa đạt yêu cầu cuối Khi HPMC E6 giảm từ 20% xuống 15%, khả giải phóng DC từ 72,82% xuống 27,68% sau 8h Từ kết khảo sát số công thức theo tài liệu tham khảo khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ HPMC E6 nhận thấy số xu hướng ảnh hưởng thành phần cơng thức đến khả giải phóng pellet bao màng Khi lượng EC nhiều, màng bao dày sơ nước, DC khó khuếch tán qua màng Như bàn luận trên, HPMC chất tạo kênh, sau HPMC trương nở ăn mòn hòa tan dần tạo kênh đưa DC ngoài, tỉ lệ HPMC cao khiến DC giải phóng nhanh chóng ngược lại Chất hóa dẻo DBP sử dụng tỉ lệ nhiều khiến màng bao trở nên sơ nước Ảnh hưởng talc bàn luận kết trang 38 Như vậy, vào công thức bảng 3.22 bảng 3.24, thiết kế lại số công thức hướng tới cải thiện giải phóng DC giảm đầu tăng giải phóng cuối * Khảo sát số công thức sử dụng HPMC E15 Độ nhớt HPMC liên quan đến việc hình thành hàng rào gel kênh khuếch tán, độ nhớt cao mức độ cản DC khuếch tán tốt đầu Do đó, HPMC E15 sử dụng thay cho HPMC E6 để tăng độ nhớt chất tạo kênh nhằm đảm bảo hãm giải phóng đầu tăng giải phóng cuối 39 Các công thức sử dụng HPMC E15 có thành phần thiết kế sau: Bảng 3.26 Một số công thức màng bao sử dụng HPMC E15 Thành phần CT3.23 3,5 Công thức CT3.24 CT3.25 3,5 3,5 CT3.26 3,5 EC N20 (g) HPMC E15 (% kl/kl so với 17,5% 17,5% 17,5% polyme) DBP (% kl/kl so với polyme) 8% 8% 10% Talc (g) 3,5 3,5 H2O (ml) 5ml EtOH 96% (ml) 60ml Kết thử khả giải phóng DC thể hình sau: 17,5% 10% Bảng 3.27 Kết thử khả giải phóng DC số cơng thức sử dụng HPMC E15 % giải phóng VRM Thời gian (giờ) CT3.23 CT3.24 CT3.25 CT3.26 Tiêu chuẩn USP 38 17,11 16,96 16,80 29,86 - 12 % 35,49 35,84 27,21 49,23 10 - 25 % 68,1 67,24 48,10 75,60 25 - 50 % 85,35 94,97 83,75 93,71 69,20 83,57 92,37 98,64 >80% 100 % giải phóng DC 80 60 CT3.23 40 CT3.24 CT3.25 20 CT3.26 0 Thời gian (h) Hình 3.10 Đồ thị biểu diễn % verapamil hydroclorid giải phóng theo thời gian khảo sát số công thức sử dụng HPMC E15 Nhận xét: Kết cho thấy, cơng thức cho giải phóng đặn, GPDC đầu giảm nhiều (giờ đầu xuống đến 16,8% CT3.25) cuối 40 cho giải phóng DC 80% Các cơng thức CT3.23, CT3.24, CT3.25 cho kết gần với yêu cầu dược điển, nhiên công thức CT3.24 cho khả kiểm sốt tốt nhất, đầu giải phóng 16,96% cuối lên đến 93,71% Công thức CT3.24 chọn để tiến hành nghiên cứu *Khảo sát tỉ lệ talc Công thức CT3.24 cho GPDC đặn, cơng thức khảo sát giữ nguyên lượng EC N20, HPMC E15, DBP thay đổi talc tỉ lệ: 50%, 65%, 80% kl/kl so với polyme (cơng thức CT3.24 có tỉ lệ talc 114,3%) Thành phần công thức thể bảng sau: Bảng 3.28 Một số công thức màng bao thay đổi tỉ lệ talc Công thức CT3.27 CT3.28 CT3.29 EC N20 (g) 3,5 3,5 3,5 HPMC E15 (% kl/kl so với polyme) 17,5% 17,5% 17,5% DBP (% kl/kl so với polyme) 8% 8% 8% Talc (% kl/kl so với polyme) 50% 65% 80% H2O (ml) 5ml EtOH 96% (ml) 60ml Bảng 3.29 Kết thử khả giải phóng DC số cơng thức thay đổi Thành phần tỉ lệ talc % giải phóng VRM Thời gian (giờ) CT3.27 CT3.28 CT3.29 Tiêu chuẩn USP 38 8,92 9,88 10,27 - 12 % 19,45 23,50 23,95 10 - 25 % 40,25 45,10 48,58 25 - 50 % 58,48 69,36 65,21 76,18 71,12 83,22 >80% 41 90 80 70 % giải phóng DC 60 50 CT3.27 40 CT3.28 30 CT3.29 20 10 0 Thời gian (h) Hình 3.11 Đồ thị biểu diễn % verapamil hydroclorid giải phóng theo thời gian khảo sát HPMC E15 với tỉ lệ talc khác Nhận xét: Từ đồ thị cho thấy, cơng thức có xu hướng giải phóng tương tự nhau, giảm lượng talc, DC chậm giải phóng Các cơng thức giảm giải phóng DC nhiều so với cơng thức CT3.24 có cơng thức đạt yêu cầu Cụ thể, tỉ lệ 80% talc, công thức CT3.29 đạt yêu cầu giải phóng tất Tiến hành biểu diễn phụ thuộc % giải phóng DC (cơng thức CT3.29) vào bậc hai thời gian, kết thể hình sau: 100 y = 41.225x - 32.484 R² = 0.9959 % giải phóng DC 80 60 40 20 0.5 1.5 Căn bậc hai t 2.5 Hình 3.12 Đồ thị biểu diễn phụ thuộc % giải phóng dược chất theo bậc hai thời gian Nhận xét: Sự phụ thuộc khả giải phóng DC theo bậc hai thời gian cho giá trị R2 gần chứng tỏ công thức CT3.29 phù hợp với mơ hình động học Higuchi (là mơ hình động học giải phóng thuốc cổ điển mơ khuếch tán DC từ hệ cốt trơ: tốc độ giải phóng thuốc tỉ lệ thuận với bậc hai thời gian) Như vậy, công thức CT3.29 cơng thức chọn cho pellet verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài 42 3.3.3 Đề xuất số tiêu chất lượng cho pellet verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài Dựa kết thực nghiệm, đề xuất số tiêu chất lượng pellet verapamil hydroclorid GPKD sau: Bảng 3.30 Chỉ tiêu chất lượng pellet verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài Kết thực nghiệm 2,55 8,5 0,75 36,21 10,27 23,95 48,58 83,22 Tiêu chuẩn Độ ẩm (%) Tốc độ chảy (g/s) Khối lượng riêng biểu kiến (g/ml) Hàm lượng verapamil hydroclorid (%) 1h 2h % dược chất giải phóng 4h 8h 43 Đề xuất tiêu chất lượng 7 0,7 - 0,8 35 - 38 - 12 15 - 25 40 - 50 80 - 90 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT A Kết luận: Qua trình nghiên cứu bào chế pellet verapamil giải phóng kéo dài, khóa luận đạt mục tiêu đề sau: Đã xây dựng công thức bào chế pellet verapamil hydroclorid nhân đề xuất số tiêu chất lượng cho pellet bào chế (gồm: Độ ẩm, độ mài mòn, tốc độ chảy, hàm lượng DC độ hòa tan) Công thức cho 100g pellet verapamil hydroclorid nhân bao gồm: Verapamil hydroclorid 40 g Avicel PH 102 45 g Lactose 12,5 g Talc 2,5 g HPMC E6 0,2 g Nước tinh khiết 50ml Đã xây dựng công thức bào chế pellet verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài 12 đề xuất số tiêu chất lượng (gồm: Độ ẩm, tốc độ chảy, khối lượng riêng biểu kiến, hàm lượng VRM khả giải phóng DC sau 1h, 2h, 4h 8h) Thành phần màng bao KSGP (cho 20g pellet nhân) sau: EC N20 3,5 g HPMC E15 0,6125 g (17,5% kl/kl polyme) DBP 0,28 g (8% kl/kl polyme) Talc 2,8 g (80% kl/kl polyme) H2 O 5ml EtOH 96% 60ml Thực máy bao Mini - Glatt với thông số: tốc độ thổi khí nóng: 16-20 m3/h, nhiệt độ bao: 40-41°C, áp suất phun 1,2 bar, tốc độ phun dịch: 12 vòng/phút B Đề xuất: Vì thời gian nghiên cứu có hạn, đánh giá số yếu tố công thức thông số trình bào chế pellet verapamil hydroclorid GPKD Để nghiên cứu mang lại nhiều lợi ích thực tiễn, xin đề xuất: - Tiếp tục nghiên cứu hoàn thiện màng bao KSGP pellet verapamil GPKD - Nghiên cứu độ ổn định xác định tuổi thọ viên nang chứa pellet verapamil GPKD 44 TÀI LIỆU THAM KHẢO TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT Bộ Y Tế (2009), Dược thư quốc gia Việt Nam, pp tr.3353-3358 Bộ Y Tế (2009), Kỹ thuật sản xuất dược phẩm, Tập III, NXB Y học, pp tr.41158 Bộ Y Tế (2008), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, Tập II, NXB Y học, pp tr.154-155 Nguyễn Thị Thanh Duyên (2009), Nghiên cứu bào chế viên nang Propranolol tác dụng kéo dài, Luận án tiến sĩ dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội Nguyễn Thị Thanh Duyên (2008), Pellet ứng dụng pellet bào chế dạng thuốc tác dụng kéo dài, Chuyên đề chuyên sâu nghiên cứu sinh, Trường Đại học Dược Hà Nội Nguyễn Đăng Hòa (2005), "Kỹ thuật bào chế pellet", Một số chuyên đề bào chế đại, NXB Y học, pp tr.35-84 Võ Xuân Minh (2009), "Thuốc tác dụng kéo dài dùng qua đường tiêu hóa", Một số chuyên đề bào chế đại, NXB Y học, pp tr.132-158 Trịnh Phương Thảo (2013), Nghiên cứu bào chế metformin hydroclorid giải phóng kéo dài, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội Nguyễn Hạnh Thủy (2012), Nghiên cứu bào chế pellet gliclazid giải phóng kéo dài, Luận văn thạc sĩ dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội TÀI LIỆU TIẾNG ANH 10 Aulton Michael, Cole Graham, et al (1995), Pharmaceutical coating technology, Taylor & Francis, pp 651-660 11 Bashir Irfan, Sethi Ayesha, et al (2014), "Formulation and in-vitro bioequivalence evaluation of verapamil hydrochloride matrix tablets with Calan R", International Current Pharmaceutical Journal, 3(6), pp 286-290 12 Bhagwat RR, Vaidya IS (2014), "Formulation of Verapamil Hydrochloride Matrix Granules by Sintering Technique and its Evaluation", Global Journal of Medical Research, pp.13-17 13 BP (2011), Monograph: Verapamil hydrochlorid, pp 6321-6326 14 Chien Yie (1991), Novel drug delivery systems, CRC Press, pp 139-196 15 Felton Linda A (2007), "Film coating of oral solid dosage forms", Encyclopedia of pharmaceutical technology, 3, pp 1729-747 16 Food, Administration Drug (2016), "Guidance for industry: bioanalytical method validation 2001", There is no corresponding record for this reference, pp 1-22 17 Frenning Gưran, Tunón Åsa, et al (2003), "Modelling of drug release from coated granular pellets", Journal of controlled release, 92(1-2), pp 113-123 18 G McGrass IV (1990), Modern pharmaceutics: Marcel Dekker, Inc, pp 635-638 19 Ghebre-Sellassie Isaac, Wang Jean (1998), "Aqueous Polymer Dispersions as Film Formers", Pharmaceutical Dosage Forms, CRC Press, pp 151-157 20 Hayert Murielle, Poncelet Denis (2003), "Fluidization control in the Wurster coating process", Hemijska industrija, 57(12), pp 641-644 21 Jantzen Gwen M, Robinson Joseph R (1996), "Sustained-and controlled-release drug delivery systems", Drugs and The Pharmaceutical Sciences, 72, pp 575610 22 Kelly Tamsin, Monograph: Verapamil hydroclorid, Clarke's analysis of drugs and poisons 2012, Taylor & Francis, pp 152-155 23 Khamanga S, Walker Roderick B (2011), "Drug transport mechanisms from carbopol/Eudragit verapamil sustained-release tablets", Dissolut Technol, 18(3), pp 30-8 24 Ku Cathy C, Joshi Yatindra M, et al (1993), "Bead manufacture by extrusion/spheronization–a statistical design for process optimization", Drug development and industrial pharmacy, 19(13), pp 1505-1519 25 L.C Zui (1988), Analytical Profiles of Drug Substances Volume 17 Academic press, United States of America, pp 643-674 26 Mesiha Mounir S, Valltés Julián (1993), "A screening study of lubricants in wet powder masses suitable for extrusion-spheronization", Drug Development and Industrial Pharmacy, 19(8), pp 943-959 27 Niazi Sarfaraz K (2007), Handbook of bioequivalence testing, CRC Press, pp 28 Nichols James H, Charlson Joel R, et al (1994), "Automated HPLC assay of fluoxetine and norfluoxetine in serum", Clinical chemistry, 40(7), pp 1312-1316 29 Padhee Kumud, Chowdhary KA, et al (2011), "Design and development of Multiple-Unit, Extended release drug delivery system of Verapamil HCL by Pelletization Technique", International Journal of Drug Development and Research, 3(3) 30 Sahoo J, Murthy PN, et al (2009), "Formulation of sustained-release dosage form of verapamil hydrochloride by solid dispersion technique using eudragit RLPO or Kollidon® SR", AAPS PharmSciTech, 10(1), pp 27-33 31 Sawicki W, Głód J (2004), "Preparation of floating pellets with verapamil hydrochloride", Acta poloniae pharmaceutica, 61(3), pp 185-190 32 US (2015), "USP Monographs: Verapamil Hydrochloride Extended-Release Tablets", USP 38, p 5768-5770 PHỤ LỤC Hình ảnh pellet pellet verapamil hydroclorid nhân pellet GPKD a pellet nhân b pellet sau bao PL1.1 Hình ảnh pellet verapamil hydroclorid nhân pellet GPKD PL1.2 Hình ảnh pellet nhân kính hiển vi điện tử vật kính PL1.3 Hình ảnh pellet verapamil GPKD kính hiển vi điện tử vật kính PHỤ LỤC Phổ hấp thụ UV verapamil hydroclorid PHỤ LỤC Kết thử khả giải phóng pellet verapamil nhân hiệu suất bao công thức khảo sát màng bao PL3.1 Kết thử hòa tan pellet verapamil hydroclorid nhân Thời gian (phút) 10 20 30 45 60 81,31 93,44 98,84 101,61 102,03 %giải phóng DC (TB, n=3) PL3.2 Hiệu suất bao công thức khảo sát DEP Công thức Hiệu suất (%) CT3.1 CT3.2 CT3.3 CT3.4 CT3.5 69,72% 70,10% 70,55% 68,97% 71,15% PL3.3 Hiệu suất bao công thức khảo sát TEC DBP Công CT3.6 CT3.7 CT3.8 CT3.9 CT3.10 CT3.11 71,85% 72,01% 71,68% 71,05% 70,97% 70,88% thức Hiệu suất (%) PL3.4 Hiệu suất bao công thức khảo sát talc Công thức CT3.12 CT3.13 CT3.14 CT3.15 Hiệu suất (%) 70,50% 71,58% 71,37% 70,05% PL3.5 Hiệu suất bao công thức sử dụng màng bao theo tài liệu tham khảo Công thức CT3.16 CT3.17 CT3.18 CT3.19 Hiệu suất 72,08% 70,20% 70,88% 71,35% PL3.6 Hiệu suất bao số công thức thay đổi tỉ lệ HPMC E6 Công thức CT3.20 70,50% Hiệu suất CT3.21 71,55% CT3.22 72,11% PL3.7 Hiệu suất bao số công thức sử dụng HPMC E15 Công thức Hiệu suất CT3.23 69,45% CT3.24 70,56% CT3.25 68,75% CT3.26 70,38% PL3.8 Hiệu suất bao cơng thức sử dụng HPMC E15 có tỉ lệ talc thay đổi Công thức Hiệu suất CT3.27 71,89% CT3.28 71,06% CT3.29 70,49% ... trình nghiên cứu dạng thuốc giải phóng kéo dài chứa verapamil hydroclorid 1.4.1 Một số nghiên cứu pellet giải phóng kéo dài chứa verapamil hydroclorid Kumud Padhee cộng (2010) nghiên cứu bào chế pellet. .. phút 2.3.2.Phương pháp bào chế pellet verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài Tiến hành bào chế pellet verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài cách bao màng kiểm sốt giải phóng dược chất sử dụng... đề tài Nghiên cứu bào chế pellet verapamil giải phóng kéo dài với mục tiêu sau: Xây dựng công thức bào chế pellet verapamil hydroclorid nhân đề xuất số tiêu chất lượng cho pellet bào chế Xây