Nghiên cứu bào chế pellet ibuprofen tác dụng kéo dài

I3Ộ GIẢO DỤC VẢ ĐẢO TẠO B ộ Y 'l Ế '1 RƯỜN(; ĐẠI n ọ c u ợ c MẢ NỘI KHÁNH THỊ NHI NGHIÊN Cứ U BÀO CHẾ PELLET IBUPROFEN TÁC DỤNG KÉO DÀI LUẴN VÃN THẠC s ĩ Dược HỌC Chuyên ngành: Công nghệ clưọc pliẩiii - Bào chế thuốc Mã số : 03.02.01 Người hướng dẫn khoa học : TS Võ Xuân M inh Hà Nội - 2001 Lòi cảm on ^ ỗ ì jeiit h ù ụ tồ íò n q l ù ĩ ì tín i â u sắt‘ iở ỉ : Q'cS Ọ ũ u íìn M i n h Q 'h S ^ I t m ^ h i M i n h '7f>fiỀ M Itltử iig Itgti'ồ'i ĩtã h ĩ í ỉồ n q e h ỉ lu iớ , g ì n p ỉt iĩ t i trOÊKỊ M iô ỉ q t ỉá ir h tỉt Uu'e Itiên íTề fill Í7 í5 / cĩntq -ttùt (mụ f(i lồn g hièì fí'n eltẩit ỉh n h tổi: - ^Ac t/tíỉụ , eồ g iá o o ếo UỊị í l i i i í Ị Ị lùêit W (‘ n i ) i í t ì 'í ‘ '^ Ơ Q tộ i ĩtã iạ o it ĩề n U ìê n t lm ậ ii ỉđ ỉ Ittêìi (Bàf) í‘iiê c h lơ i h r ìà n ỉĩt ii/i íTạì í ò n t f ÍIĨIIỈI ết nqlttỀỊì n ụ - g ỉấ itt Itìêư, itàú íạ ú i a n it ì h ọ e óttq ttìàiị thê cáe (ln h f, ỗ q ìá tì, eắa ếti hộ '^ rư è n q ^ i hợíi ơ)ưựe 'Tơà n ộ ! itã q iú p (Tr)’ l ô i fi'ơ iiq q u vinh thự c ỉiiệ n đ ề ỉ i ễ n ợ nU n' Itltũ ítg ttâm lít n q h ọ e tà p t i lvn'0'nq ^ â n i ớ‘ft iu ' q ìú p , ĩtđ n h ìê t tilth , q u í h u éít ếe h n h ọ e c ỉtn q íiíto l u ộ ì, uịỊíui ih ấ a q 11 n ã m 0 axs 3Utả,th 0.1 mg/inl thích hợp để chế dạng TD KD [5 Ị 42 'Miời gỉaii (h) Hình 3.6: Đồ tỉiị gmi phóng ibuprofen ýừpellet ibuprofen vói tỷ lệ tween 80 khác * Nhân xét : Khi lượng Tween 80 giảm, tốc độ giải phóng ibuprofen giảm tính thân nước màng bao giảm, dẫn đến tốc độ giải phóng ibuprofcfi giảm - Tốc độ giải phóng thuốc từ thứ sang thứ tưcfng đối cao công thức 2% 1,5% Tween 80 Riêng công thức 1% Tween 80 tốc độ giải phóng DC đạn hcni V ì vậy, chúng tơi chọn tỷ lệ 1% Tween 80 để tiếp tục nghiên cứu bào chế pellet ibuproferi TDKD , 3.3.1.3 Nghiên cứii ảnh hưởng EC phối họp với HPMC Màng EC thường giòii nên dễ bị rách bảo quản, pellet hình cầu khơng có bề mặt nhẵn Do nghiên cứu phối hợp màng bao EC với HPMC a Phối hợp 2% HPMC: Công thức bao 15% EC, 1% Tween 80 (C T ) chọn để phối hợp với 2% HPMC 43 lOOg pellet ibuprofen HPM C EC Tween 80 TÌO Mg stearat Talc Nước cất Cồn tuyệt đối Công thức 9: 2g 15g Ig 3g 3g 2g 20 ml 200 ml Tiến hành : * Chế dịch hao : ■ - EC hoà tan vào cồn TĐ khuấy - Ngâm HPM C vào nước cất cho trương nở cho vào khoảng 30ml cồn TĐ hoà tan - Trong cối nghiền TiO j + Mg stearat + Talc Tliêm dung dịch HPMC nghiền thành bột nhão Thêm dần duiig dịch EC Nghiền, gạn Lọc dung dịcli qua rây Khuấy liên tục máy khuấy * Bơo màng ; Tiến hành mục 3.3.1.1 * Đánh giá khả ^iải phòng ihuprofen nì pellet hao màng: tiến hành mục 2.3.3 Kết trình bày bảng 3.8 hình 3.7 Bảng 3.8: Phần trăm ibuprofen giải phóng từ pellet bao màng EC khơng phối họp với HPMC phối hợp v 2% HPMC Tliời gian (h) Phần trăm dược chất giải phóng CT8 (khơng có HPMC) 18,6 30,9 40,2 50 J 57,8 - 64,5 74,5 83,9 CT (có 2% HPMC) 22,4 35,9 50,3 58,7 65,5 70,3 76,3 84,4 44 T h i g ia n ( h ) Hỉnh 3.7: Đồ thị giải phóng ibuprofen theo thòi gian pellet ibuprofen bao màng 2% HPMC không bao màng HPMC Nhân xét: - K hi phối hợp 2% Í IPM C tốc độ giải phóng hoạt cliất thay đổi khòiig đáng kể cuối - HPM C đễ tan nước tạo kênh khuyếch tán giúp cho DC dược giải phóng dễ đầu b Bao 2% HPMC trước bao EC: V ì ibuprofen dược chất sơ nước nên q trình bao phần dược chất hồ tan vào màng bao EC đẫn đến phải dùng tỷ lệ lớn EC kiểm soát giải phóng DC Do vậy, trước bao EC pellet ibuprofen bao trước dung dịch 2% HPM C theo công thức sau: Nhân : pellet Màng hao : H PM C lOỌg 2g Nước cất 20ml Cồn TĐ 80 ml Tiếu hành : - HPM C hoà tan nước cất trước, sau thêm cồn tuyệt đối 45 - Tiến hành phun dịch màng bao mục 3.3.1.1 ‘ Pellet bao 2% HPMC tiếp tục bao màng công thức - Đánh giá khả giải phóng ibuprofen từ pellet hao màng : Được tiến hành mục 2.3.3.4 Kết trình băy bảng 3.9 hình 3.8 Bảng 3.9: % ibuprofen giải phóng íừ pellet khơng bao ĩĩền trước HPMC bao trước 2% HPMC Thời gian (h) Phần trăm dược chất giải phóng CT CT10 (Khơng bao nển HPMC) (bao trước 2% HPMC) 18,6 12.6 30,9 25,4 40,2 36,8 50,1 47,4 57,8 56,.3 64,5 65,3 74,5 111 83,9 80.1 T h i g ia n ( l i ) Hình 3.8 Đồ thị giải phóng ihuprofen pellet ibiiprofen không bao nén trước HPMC bao trước 2% HPMC 46 Nhân x é t : - Tốc độ ibuprofen giải phóng từ pellet bao Irước bằiig HPMC thay đổi không đáng kể giải phóng đặn - Tốc độ giải phóng pellet cơng thức bao trước 2% HPMC tương đối định theo thời gian Xét mối quan hệ tỷ lệ giải phóng ibuprofen so với bậc hai thời gian Kết trình bày bảng 3.10 hình 3.9 Bảng 3.10 % ihuprofen giải phóng theo bậc hai thòi gian từ peUetCT8,CTlO,Cr9 Thời gian (t) ^/7 1,41 1,73 2,24 2,45 2,65 2,83 C Ĩ8 (Khơng có HPMC) 18,6 30,9 40,2 50,1 57,8 64,5 74,5 83,9 % DC giải phóng , CTIO CT9 (Bao trước (PhỐihợp2%HPMC) bang 2% H PM C) 22,4 12,6 35,9 25,4 50,3 38,8 58,7 47,4 65,5 56,3 70,3 653 76.3 72,7 84,3 80,1 Hình 3.9 Đồ thị lỵ lệ % ibupwfen gìm phóng theo V7 tiìcác công thức CT8, CTIO, C7P 47 Nhân xét: Căn vào q trình phan tích kết thu ihì plmưng pháp bao trước 2% HPM C có tốc độ giải phóng dược chấl theo thời gian định V ì vậy, từ thấy kỹ thuật bào chế ảnh hưởng đến trình giải phóng, hồ tan dược chất 3.3.2 Khảo sát số tính chất pellet bao màng tác dụng kéo dài * Đo tốc độ chảy, tỷ trọng biểu kiến, định lượng ibuprofen pellet ibuprofen bao: tiến hành mục 2.3.3 Kết biểu diễn qua bảng 3.11 Bảng 3.11: Tốc độ chảy, tỷ trọng biểu kiến hàm lượng ibiiprofen pellet ihiiprofen bao T ỷ trọng biểu kiến H àni lượng i!)ii (g/m l) (% ) 13,51 0,580 51,84 13,02 0,591 50,23 12,86 0,604 48,29 12,85 0,614 1 12,76 0,612 49,68 13,06 0,610 50,21 10 13,02 0,611 50,82 Công thức Tốc độ chảy(g/s) Nhân xét: ■ - Tốc độ chảy pellet bao màng tương đối cao pellet có dạng hìiih cầu, kích thước tương đối đồng khơng bị dính vào nliau dạl liêu chuẩn để đóng nang ' 48 * Hiệu suất chế tạo pellet: đạl trung bình 91,61% Phần hư hao trung bình 8,39% Sở đĩ có lượng hư hao trình bao hỗn dịch màng bao bị dính vào nồi đo nhược điểm thiết bị nghĩên cứu, phạn phun dịch bao hệ thống hở nên phun, dịch bao bay bụi nhiều Tuy nhiên, đưa vào sản xuất, thiết bị hệ thống kíĩi khắc phục lượng 3.4 BÀO CHẾ VIÊN NANG TDKD 3.4.1 Lựa chọn cơng thức đóng nang pellet ibuprofen T D K I) Mục đích nghiên cứu nhằm tìm cơng thức bào chế pellet ibuprofen TD KD Việc đánh giá giải phóng dược chất tin cậy chế phẩm thử so sánh với sản phẩm có uy tín thị trường Nhưng điều kiện thị trường nước ta chưa có sản phẩm để đối chiếu nên chiíng tơi dùng tiêu chuẩn chung thuốc TD K D để đánh giá Tiêu chuẩn chung cho viên TD K D 12 : + Phần trăm ibuprofen giải phóng sau : 25 - 35 % + Phẩn trărri ibuprofen giải phóng,sau : 45 - 55 % phóng sau + Phán trăm ibuprofen giải phóng sau : 65 - 75 % + Phần trăm ibuprofen giải : 75 - 85 % Căn vào q trình phân tích kết thu nhận thấy công thức 10 đạt yêu cầu tiêu chuẩn chung thuốc kéo dài 12 Do chúng tơi chọn cơng thức 10 để bào chế viên nang ibuprofen Mặt khác tốc độ giải phóng dược chất cơng thức 10 tương đối định theo thời gian Dung tích biểu kiến pellet ibuprofen TDKD tính theo cơng thức V ,= Trong đó: - c7 ■ m khối lượng thuốc để đóng vào nang (g) d tỷ trọng biểu kiến pellet đóng nang 49 Chúng tơi bílo chế clự kiến dóng naiig ibuprofcii TD K D 200iĩig Khối lượng pellet TD K D cần để đóng vào nang là: in = 0,5082 = 0,3946 g Vậy dung tích pellet ibuprofen TD K D cần đóng vào nang là: y ^ = 0,64(m/) 0,611 Dung tích gần với nang'số (0,67m l) Vậy có ihể chọn nang số để đóng ■ Dung tích tá dược trơ cần đóng nang ; 0,67 - 0,64 = 0,03 (m l) Pellet trơ (K ích thước Jmm - I,25inm ) xác định tỷ trọng biểu kiếíi mục 2.4.3 Kết = 0,68 Vậy lượng pellet trơ cần dùng để đóng vào nang : ĩTio = dg Vq = 0,68 X 0,03 = 0,ơ204g Tiến hành đóng nang máy đồng nang cứng thủ công 3.4.2 Đánh giá khả giải phóng ibuprofen từ viên nang ibuprofen T D K D Tiến hành mục 2.3.3.4 Kết biểu diễn qua bảng 3.12 hình 3.10 Bảng 3.12 Tỷ lệ % ibuprofen giải phóng từ viên nang TDKD theo thòi gian Thời gian (h) % i bu profen giải phóng 10,8 25,1 36,3' 47,9 55,6 65,2 71,1 80,3 50 Thời gian Hình 3.10 Đồ thị giải phơng ibuprofen từ viên nang ibuprofen TDKDlOOmg Nhân xét: - Qua thử nghiệm độ hoà tan viên nang ibuprofen TD K D 200mg, bước đầu khẳng định viên nang ibuprofen TD K D 200mg đạt tiêu chuẩn độ hoà tan cho viên TD KD 12 theo tính tốn mục 3.4.1 3.5 Nhận xét chung: - Về bào chế pellet ibuprofen : Bào chế pellet ibuprofen phương pháp bồi dần nồi bao với tỷ lệ ibuprofen 60% đạt hiệu suất tương đối cao (61,5%) Dùng Avicel PH 102 khả tạo cầu tốt, pellet dễ hình thành tròn đều, độ bền học cao tliLiân lợi cho trình bao pellet TDKD Phương pháp bồi dần nồi bao đòi hỏi kỹ thuật bào chế cao Kỹ thuật bao quan trọng giai đoạn gây nhân Muốn tăng hiệu suất cần phải khống chế tốc độ bao, lượng bột, tá dược dính cho vào phải vừa đủ Thừa bộl tạo nhân con, nhiều tá dược dính gcìy bết Phải đảo liên tục mẻ để tạo xáo trộn tự hạt, mẻ phải rây chọn phân loại kích thước chia nhiều giai đoạn bôi dđn 51 - Về bào chế pellet ibuprofen TD K D : EC chộn Ihin polymc tạo nicìng EC khơng tan Irong Iiước tlỏiig vai trò hàng rào khuếch tán kiểm soát tốc độ giải phóng DC Dùng EC đơĩi độc màng bao có độ cứng V ì cần phối hợp thêm HPM C Tween 80 Ngồi thêm tá dược chống dính Talc, TiO j làm giảm lực liên kết tiểu phân với Kết nghiên cứu bào chế thành cơng pellet ibuprofen TD K D có dạng hình cầu, dễ trơn chảy Trong đặc biệt cơng thức bao trước 2% HPM C (CTIO ) đạt tiêu chuẩn viên TD KD 12 - Về bào chế viên nang ibuprofen TD KD : chọn cỡ Iiang thích hợp (nang số ), bào chế thành cơng viên nang ibuprofen TD K D có khả giải phóng chất in vitro đạt viên TD KD 12 Kết thu nghiên cứu bước đầu, tạo tiền đề để tiến hành nghiên cứu tiếp Iheo 52 KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT Kết luận: Từ kết thực nghiệm chdng tơi.có thể rút số kết luận sau: Đã lựa chọn cơng thức thích hợp để bào c h ế pellet ibuprofen , khảo sát số tiêu chuẩn chất lượng pellet ibuprofen : - Công thức bào chế pellet ibuprofen : Ibuprofen 60% A vicelP H 102 30% Lactose 10% Cồn HPM C 3% vừa đủ - Tiêu chuẩn chất lượng pellet ibuprofen : pellet ibuprofen có kích thước - l,25mm, có dạng hình cầu, có độ trofn chảy cao, hàm lượng đạt 56,77%, có độ cao thuận lợi cho trình bao tiếp pellet ibuprofen TDKD Đã lựa chọn công thức màng bao để kéo dài giải phóng ibuprofen Bào chế pellet ibuprofen TD KD 12 Công thức bào chế pellet ibiiprofen TD KD 12 : Pellet ibuprofen lOOg HPMC 2g EC 15g Tween 80 Ig 3g TÌO Mg stearat Talc 3g 2g Nước cất 20 ml Cồn TĐ 280ml ■ Trong HPM C dùng để bao lót trước bao màng EC - Khảo sát, đánh giá ảnh hưởng số tá dược có thành phẩn màng bao tới tốc độ giải phóng ibuprofen khỏi pellet ibuprofen TDKD 53 + EC có khả kéo dài giải phóng ibuprofen khỏi pellet ibuprofen bao màng Khối lượng EC tăng, tốc độ giải phóng ibuprofen giảm + Khối lượng Tween 80 tăng, tốc độ giải phóng ibuprofen tăng + 2% HPM C phối hợp vào màng bao cách bao trước bao EC tạo pllet ibuprofen TD KD viên nang ibuprofen TD K D đạt tiêu chuẩn thuốc TD K D 12 - Khảo sát số tính chất pellet ibuprofen TD KD : Tốc độ chảy, tỷ trọng biểu kiến, định lượng pellet ibuprofen TD KD 3- Đã xây dựng công thức bào chế viên nang ibufrofen TDKD: Bào chế viên nang ibuprofen có đồ thị giải phóng dược chAt đáp ứng yêu cầu viên TD KD 12 Đề xuất: Luận văn hồn thành chúng tơi vài đề xuất: ■ Khảo sát thêm ảnh hưởng thông số kỹ thuật tá dược khác đến khả giải phóng dược chất từ pellet ibuprofen TD KD Đánh giá chất lượng pellet màng bao phưcíng diện vật lý để có kết luận xác Tiếp tục nghiên cứu lựa chọn tá chất hố dẻo khác để lìm cơng thức có giải phóng dược chất tối ưu 54 TÀI LIỆU THAM KHẢO ĩ lỂNG VIỆT Dược điển Việt Nam II, lập Phạm T h ị M inh Huệ (1997), Kỹ thuật bao phim viên nén, Tài liệu sau đại học, chuyên đề kỹ thuật bào chế sinh dược học, Trường đại học Dược Hà Nội Nguyễn Đăiig Hoà (2000), Kỹ thuật bào chế pellet, Tài liệu sau đại học, chuyên đề kỹ thuật bào chế sinh học dạng thuốc, Trường đại học Dược Hà Nội Võ X u â n M in h (1999), Đại cương sinh dược học, Tài liệu sau dại học, chuyên đề kỹ thuật bào chế sinh dược học, Trường đại học Dược Hà Nội Võ X u â n M in h (1996), Thuốc TDKD dùng quơ đường uống, Tài liệu sau đại học, chuyên đề kỹ thuật bào chế sinh dược học, Trường đại liọc Dược Hà Nội Nguyễn V ăn Long (1998), Phương pháp xây dựng cơỉĩẹ thức dạng tlìỉiốc, Tài liệu sau đại học, chuyên đề kỹ thuật bào chế sinh dược học, rrirờ ĩig đại học Dược Hà Nội ' Nguyễn V ăn Long (1996), Một s ố dung môi, tá dược dùng trìg kỹ íIllicit hào chế dạng thuốc, Tương tác tương kỵ xảy tá dỉCỢc dược chất, Tài liệu sau đại học, chuyên đề kỹ thuật bào chế sinh học, Trường Đại học Dược Hà nội Nguyễn Văn Long (1997), Vi nang (microcapsiiles), Tài liệu sau đại học, chuyên đề kỹ thuật bào chế sinh dược học, Trường đại học Dược Hà nội Nguyễn T h ị L a i (1997), Kỹ thuật sản Xỉiết ìihữìĩg chế phẩm thuốc uống có tác dụng kéo dài, Tài liệu sau đại học, Trường đại học Dược Hà Nội 55 10 Nguyễn Hồng Nhung (2001), Nghiên cứii bào chế viên nén ibiipwfen sở vi cầu, Khoá luận tốt nghiệp sĩ đại học khóa 51, Trường đại học Dược Hà Nội 11 T rần Văn Thiên (2000), Nghiền cứu bào chếviêĩĩ nén theo phyỉin tác dụng kéo dài, luận án tiến sỹ dược học, Trường đại học Dược Hà Nội, lr.3 - 17 12 Đinh Thị Thu Thuỷ (2000), Nghiên cứii bào chếviên nén ihiiprofen TDKD, Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ đại học khoá 50, Trường đại học Dược Hà Nội TIẾN(Ị ANIỈ 13 A H FS D rug inform ation (1998), vol 3, pp.l612 - 1616 14 Applied therapeutics the clinical use of Drugs (1998), Sixth edition, pp 638-639 15 B ristih Pharm acopoeia (1993), vol 1, pp 349 - 350 16 European pharm acopoeia (1997), pp 1001 - 1002 17 T.Kristinundsdottis and K.Ingvasdottir (1994), "Ibuprofen microcapsules : Tlie effect of production variables on microcapsule properties", Drug development and industrial pharmacy, 20 (5); pp 769 - 778 18 G ul M ajid K han, Jia - B j Z hii (1999), "Studies on drug release kinetics from ibuprofen - carbomer Hydrophilic, matrix tablets: Influence of Co excipients on release rale of the drug", Journal of Controlled Release, 57, pp 197-203 19 M artindale the E xtra Pharm acopoeia, 29, pp 44 - 45 20 D Perunial, C M Dangor, R s Alcock, N H urbans and K R M oopanar (1999), "Effect of formulation variables on in vitro drug release and m icrom erilic properties of m odified release rnicrospheres", Microejicapsidation, 16, (4), pp 475 - 487 ibuprofeii 56 7; , _ 21 United States Pharm acopoeia 24, (2000), pp 854 - 857 22 G W eib, A K iioch, A L a icỉie r, F.Stanislaus and R.D aniels (1993), "Microencapsulation ol ibiiprofen by a coacervation process using Euclragit L 100 - 55 as an enteric polymer", Drug Development and Iiìdỉỉstrial Pharmacy, 19 (20), pp 2751 - 2764 % % ... phương pháp bào chế pellet ibuprofen tác đụng kéo dài Khảo sát số tiêu chuẩn chất lượng pellet ibuprofen pellet ibuprofen tác dụng kéo đài PHẨN TỔ N G QUAN 1.1 s Lược VỂ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI (TDK!))... DUNG NGHIÊN CỨU: - Nghiên cứu chế tạo pellet ibuprofen phương pháp bồi đồn nồi bao, khảo sát số tiêu chuẩn chất lượng pellet ibuprofen - Nghiên cứu bao pellet ibuprofen tá dược bao có tác dụng kéo. .. Phạm vi áp dụng thuốc TD K D thực tế rộng V ì vây, nhiều dược chất khác nghiên cứu bào chế dạng TDKD Trong 21 ibuprofen cOng nhà nghiên cứu quan tâm N liiềii cơng trình nghiên cứu chế thử ibuprofen