nghiên cứu bào chế pellet ibuprofen tác dụng kéo dài

- Từ các pellet kéo dài đem đóng nang hoặc dập viên sẽ cho ra các chếphẩm kéo dài với các u điểm: +Tránh đợc sự bùng liều hiện tợng toàn bộ lợng dợc chất có trong viên đợc giải phóng ồ

Đặt vấn đề

Trên thế giới hiện nay thuốc kéo dài đã phát triển rất mạnh mẽ Sở dĩ có

sự tập trung nghiên cứu đối với loại thuốc này là do bản thân thuốc có những

u điểm vợt trội so với thuốc quy ớc, đáp ứng yêu cầu điều trị ngày càng caocủa bệnh nhân, đặc biệt là các bệnh nhân măc bệnh mãn tính, cần phải điềutrị dài ngày nh viêm xơng khớp, tim mạch…

Trên thị trờng nớc ta hiện nay đã có rất nhiều chế phẩm TDKD, nhngchủ yếu là thuốc do nớc ngoài sản xuất Dợc điển Việt Nam cũng cha có tiêuchuẩn về chế phẩm này

Ibuprofen là thuốc kháng viêm, giảm đau, hạ sốt, thời gian bán huỷngắn (t1/2 = 2 giờ), có nhiều tác dụng phụ, bào chế theo dạng thuốc kéo dài làmột hớng mới đang đợc tập trung nghiên cứu Trên thế giới và ở Việt Namhiện nay cũng đã có rất nhiều các nghiên cứu khác nhau về bào chế các chếphẩm Ibuprofen tác dụng kéo dài

Theo đó, trong phạm vi của khoá luận này chúng tôi tiến hành đề tài

“Nghiên cứu bào chế pellet Ibuprofen tác dụng kéo dài” với mục tiêu chínhsau:

1 Bào chế pellet ibuprofen bằng phơng pháp đùn tạo cầu

2 Thiết kế và tối u hóa công thức pellet ibuprofen TDKD kiểm soát giảiphóng dợc chất bằng hệ màng bao khuếch tán

Thuốc giải phóng kéo dài (sustained-release, extended-release).

Thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled-release)

Thuốc giải phóng theo chơng trình (programmed-release) Thuốc giải phóng nhắc lại (repeated-release)

Thuốc giải phóng tại đích (targeted-release)

Đồ thị nồng độ dợc chất trong máu của các dạng thuốc TDKD đợc biểudiễn ở hình 1.1

Hình 1.1 Đồ thị nồng độ dợc chất trong máu theo thời gian

1: Dạng quy ớc 3: Dạng giải phóng nhắc lại

2: Dạng giải phóng kéo dài 4: Dạng giải phóng có kiểm soát MEC (Minimum Effective Concentration) là nồng độ tối thiểu có tácdụng điều trị

MTC (Maximum Toxic Concentration) là nồng độ tối thiểu gây độc 1.1.3 Ưu nhợc điểm của thuốc tác dụng kéo dài[2], [10].

Thuốc TDKD nhằm cải thiện và nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc cónhững u điểm sau:

*Ưu điểm:

-Duy trì nồng độ dợc chất trong máu trong vùng điều trị, do đó giảm

đ-ợc tác dụng không mong muốn của thuốc

-Giảm đợc số lần dùng thuốc cho ngời bệnh, bảo đảm đợc sự tuân thủcủa ngời bệnh theo chế độ liều đã đợc chỉ định

-Nâng cao đợc sinh khả dụng của thuốc do thuốc đợc hấp thu đều đặn

và triệt để hơn

-Giảm đợc tổng liều dùng trong cả đợt điều trị, do đó : giảm tối thiểu

sự tích lũy thuốc khi điều trị các bệnh mãn tính, các phản ứng bất lợi và giảmchi phí cho ngời bệnh

*Nhợc điểm :

-Khi có hiện tợng ngộ độc, tác dụng phụ hay không chịu thuốc thì thuốckhông đợc thải trừ ngay ra khỏi cơ thể đợc

-Thuốc TDKD là những dạng thuốc yêu cầu kỹ thuật bào chế cao Nếu

có sai sót trong kỹ thuật bào chế hay những thay đổi sinh học ở cá thể ngờibệnh đều có thể dẫn đến những thất bại trong đáp ứng lâm sàng so với ý đồthiết kế ban đầu

Chỉ có một số ít dợc chất chế đợc dới dạng TDKD

1.1.4 Một số hệ thuốc tác dụng kéo dài dùng qua đờng uống

Dựa vào cơ chế giải phóng dợc chất, có thể chia ra thành [2], [10]:

-Hệ TDKD giải phóng dợc chất theo cơ chế khuếch tán:

 Hệ màng bao khuếch tán

 Hệ cốt trơ khuếch tán

-Hệ TDKD giải phóng dợc chất theo cơ chế hòa tan:

 Hệ màng bao hoà tan

 Hệ cốt thân nớc và cốt sơ nớc ăn mòn

-Hệ TDKD giải phóng dợc chất theo cơ chế phối hợp hòa tan và khuếchtán

-Hệ TDKD giải phóng dợc chất theo cơ chế trao đổi ion

-Hệ giải phóng theo cơ chế áp suất thẩm thấu

1.2 Pellet

1.2.1 Đại cơng về pellet [7]

Pellet đợc xem là các hạt thuốc nhỏ có dạng hình cầu và gần nh“ ” hình cầu, thờng có đờng kính từ 0,25 mm đến 1,50 mm, đợc hình thành do quá trình liên kết của các tiểu phân dợc chất với các tá dợc khác nhau.

+ Là nhân lý tởng để áp dụng bao màng do có dạng hình cầu, tỉ lệ diệntích bề mặt/ thể tích thấp

+ Có khả năng trơn chảy tự do dễ dàng đạt độ đồng nhất và lặp lại vềhàm lợng dợc chất khi đem đi đóng nang và dập viên

- Có thể bào chế pellet kéo dài từ pellet theo 2 hớng:

+ Phối hợp DC với các tá dợc có khả năng kiểm soát quá trình giảiphóng để chế tạo cốt ăn mòn hoặc cốt không ăn mòn

+ Điều khiển quá trình giải phóng DC từ pellet bằng hệ màng bao

- Từ các pellet kéo dài đem đóng nang hoặc dập viên sẽ cho ra các chếphẩm kéo dài với các u điểm:

+Tránh đợc sự bùng liều (hiện tợng toàn bộ lợng dợc chất có trong viên

đợc giải phóng ồ ạt do cấu trúc kéo dài của viên không trọn vẹn) có thể gặp

ở những dạng thuốc kéo dài chỉ gồm môt đơn vị duy nhất

+Tạo ra các biệt dợc có khả năng giải phóng thuốc theo chơng trình khiphối hợp các pellet có tốc độ giải phóng DC khác nhau

*Nhợc điểm:

-Quy trình kéo dài, chi phí thờng cao

-Cần phải có những thiết bị chuyên dụng

-Pellet chỉ là chế phẩm trung gian nên bắt buộc phải đợc đóng vào nangcứng hoặc dập thành viên nén trớc khi đến tay ngời tiêu dùng

-Dễ dàng xảy ra sự dao động lớn về hàm lợng DC trong viên nhất là đốivới những công thức có tỉ lệ DC cao so với tổng khối lợng pellet

1.2.3 Các tá dợc dùng trong kỹ thuật bào chế pellet[2], [7]

Việc lựa chọn các tá dợc cho công thức của pellet phải đáp ứng hai yêucầu :

-Tạo thuận lợi cho quá trình sản xuất pellet

-Đáp ứng yêu cầu thiết kế của nhà sản xuất

Các nhóm tá dợc thờng đợc dùng trong một công thức của pellet là các tádợc: dính, độn, rã, trơn, chảy, chất diện hoạt, chất chống dính, chất điểu chỉnh

pH, chất làm tăng khả năng tạo cầu và chất điều khiển tốc độ giải phóng DC

 Tá dợc rã: Các alginat, tinh bột biến tính

 Tá dợc tạo cầu: Cellulose vi tinh thể, natri carboxymetylcellulose…

 Chất điều chỉnh pH: các muối citrat, phosphat

 Chất diện hoạt: Tween, Natri sulphat

 Chất điều khiển giải phóng dợc chất: EC, sáp carnauba, Eudragit L

và S

 Chất điều hòa sự chảy: Magnesi stearat, talc…

1.2.4 Kỹ thuật bào chế pellet[7]

Có rất nhiều phơng pháp khác nhau để sản xuất pellet Có các phơng phápchính sau:

* Phơng pháp đùn tạo cầu

* Phơng pháp bồi dần

* Phơng pháp sử dụng thiết bị tầng sôi cải tiến.

* Phơng pháp phun sấy và phơng pháp phun đông tụ

*Các phơng pháp tạo hạt khác nh tạo hạt compact, phơng pháp ly tâm 1.2.5 Kiểm tra chất lợng của pellet[7]

-Sự phân bố của kích thớc hạt:

+Sử dụng bộ phân tích kích thớc hạt Bộ rây là dụng cụ đơn giản nhất, làcách làm nhanh chóng và rẻ tiền Mẫu pellet cần kiểm tra đi qua một loạt cácrây có kích thớc mắt rây nhỏ dần Cân lợng pellet đợc giữ lại trên mỗi cỡ rây

Từ đó vẽ đợc đồ thị phân bố kích thớc pellet

+ Sử dụng kính hiển vi quang học

+ Sử dụng kính hiển vi điện tử quét

+ Phơng pháp phân tích hình ảnh

- Diện tích bề mặt của pellet: Để đánh giá thông số này ngời ta dựa vàodiện tích bề mặt riêng Diện tích bề mặt riêng là diện tích bề mặt tính cho đơn

vị thể tích hay khối lợng pellet

- Độ xốp: Dùng xốp kế thuỷ ngân hoặc kính hiển vi điện tử quét

- Tỷ trọng của pellet: Xác định bằng lọ picnomet hoặc dùng phơng phápthay thế dung môi

- Độ bền cơ học:

+ Độ cứng: Dùng máy thử độ cứng

+ Độ mài mòn: Dùng máy xác định độ mài mòn

- Xác định khả năng giải phóng DC in vitro: Sử dụng thiết bị hoà tanghi trong USP 24 hoặc các thiết bị đã đợc thay đổi ít nhiều cho phù hợp vớidạng pellet

- Các thử nghiệm khác:

Xác định hàm lợng DC, mức độ đồng nhất về hàm lợng DC trong từng

mẻ pellet và các dạng thuốc tiếp sau đó (nang thuốc, viên nén), tiến hành theocác chuyên luận cụ thể ghi trong Dợc điển đối với từng chế phẩm cụ thể 1.2.6 ứng dụng[7]:

-Trong công nghệ dợc phẩm, pellet đợc xem nh là dạng bào chế trunggian Trên thực tế, có thể kết hợp các pellet có đặc tính khác nhau của cùngmột DC, hoặc nhiều DC khác nhau trong cùng một đơn vị bào chế nh viênnén, viên nang Từ đó tạo ra hệ phân phối thuốc (Drug deliver system) Các

hệ phân phối này có nhiều u điểm hơn hẳn về mặt điều trị so với viên nén vànang thuốc thông thờng

- Pellet có thể đợc đem bao tan ở ruột để bảo vệ DC bị phân huỷ trongmôi trờng acid của dịch vị, hoặc chính bản thân DC là chất gây kích ứng vớiniêm mạc dạ dày.

- Pellet có thể đợc đem bào chế thuốc TDKD giải phóng DC trong đờngtiêu hoá từ từ, trong khoảng thời gian mong muốn tại vị trí hấp thu tối u

CH3

OH

O

Tên khoa học: α-metyl-4-(2-metylpropyl)benzen-acid acetic

(p-isopropyl hydratropic acid)

1.3.2 Tính chất lý hoá:

-Ibuprofen là chất kết tinh trắng hoặc tinh thể không màu, thực tế khôngtan trong nớc, tan trong 1,5 phần cồn, trong một phần cloroform, trong 2 phầnete và trong 1,5 phần aceton Ibuprofen tan đợc trong dung dịch kiềm loãngcủa hydroxyd và carbonat Nhiêt độ nóng chảy 75-77ºC

-Ibuprofen là một acid hữu cơ yếu

-Liều duy trì: 1200-1600 mg/ngày.

+Suy tế bào gan nặng, suy thận nặng

+Phụ nữ có thai và cho con bú

+Trẻ em dới 12 tuổi

1.3.6 Dợc động học[3]

*Hấp thu: ibuprofen đợc hấp thu nhanh sau khi uống, nồng độ đỉnh đạt

đợc sau khi uống 1-2 giờ

*Phân bố: ibuprofen vào vòng tuần hoàn và liên kết với protein huyết

1.4 Kết quả các nghiên cứu về dạng thuốc ibuprofen TDKD

Thấp khớp là một bệnh mãn tính, quá trình điều trị thờng phải kéo dài,

nồng độ dợc chất phải đợc duy trì hằng định trong máu, đảm bảo yêu cầu

điều trị, giảm nguy cơ tích lũy Ibuprofen là chất có thời gian bán thảingắn, nhiều tác dụng không mong muốn Việc bào chế dạng thuốc TDKDcủa ibuprofen là rất cần thiết Đã có rất nhiều công trình nghiên cứu vềdạng thuốc TDKD của ibuprofen Sau đây là một số nghiên cứu trong thờigian gần đây

 Cốt thân nớc

Gul Majid Khan và cộng sự nghiên cứu công thức và đánh giá giảiphóng viên nén dạng cốt của Ibuprofen kết hợp với tá dợc tạo cốt làCarbopolđ 974P-NF Các công thức đợc bào chế bằng phơng pháp dập thẳng Thành phần của các công thức cho 300 viên nén gồm: 200g ibuprofenvới Carbopolđ 974 ở tỷ lệ khác nhau 74g, 54g, 34g Phần còn lại gồm các tádợc Lactose/ cellulose vi tinh thể/ starch, Magnesium,Talc vừa đủ 300g.

Tỷ lệ pellet: polymer đem bao theo khối lợng lần lợt là 10:0, 10:1, 10:2,10:3

Phép thử hoà tan tiến hành trong môi trờng đệm phosphat 7,2

Kết quả cho thấy Carbopolđ 974 kéo dài giải phóng DC trên tất cả cáccông thức Tăng lợng tá dợc này làm giảm quá trình giải phóng DC Tất cảcác tá dợc tham gia vào công thức đều làm tăng tỉ lệ giải phóng DC, trong đólactose ảnh hởng yếu hơn so với hai tá dợc còn lại.[12]

*Gul Majid Khan và cộng sự nghiên cứu tạo cốt thân nớc với tá dợc là

carbomer

Carbopolđ 934P và 971P là nguyên liệu tạo cốt Ibuprofen và tá dợc tạocốt đợc nghiền trộn Cuối cùng thêm magnesium stearate Dập viên với lựcgây vỡ viên từ 7-9 kg, đờng kính 12 mm

Kết quả nghiên cứu hoà tan cho thấy công thức của viên đợc dập thẳngnày có quá trình giải phóng kéo dài Khả năng kiểm soát phụ thuộc lợng tá d-

ợc đợc dùng Cơ chế kiểm soát giải phóng DC gồm 2 cơ chế: khuếch tán vàtrơng nở Việc dùng kết hợp hai tá dợc để tạo cốt cho quá trình giải phóng DCtuyến tính hơn ngay khi lợng tá dợc dùng ở mức thấp

Sự ảnh hởng của các tá dợc tới quá trình giải phóng tong tự nh nghiêncứu trớc của ông[12]

*M Marvola và cộng sự (1998) nghiên cứu sử dụng màng bao tan ởruột nh là tá dợc dính để tạo cốt và đồng thời là nguyên liệu màng bao kiểmsoát giải phóng Dung dịch 20% của mathacrylate (Eudragit L và Eudragit S)

và HPMC acetate succinate (Aqoat AS-MF và Aqoat AS-HF) trong ethanol

đ-ợc chuẩn bị sẵn Ibuprofen đđ-ợc trộn với chất pha loãng rồi đđ-ợc nhào ẩm bởicác dung dịch Ethanol trong thiết bị nhào trộn siêu tốc với các thông số máy

đuợc cố định Khối ẩm này đợc ép qua rây có kích thớc mắt rây 2 mm để tạohạt Lấy hạt phân bố trong khoảng 1,0- 1,7 mm, đem đi bao với tỷ lệ lợngpolymer bao tan trong ruột là 2,3 –2,7%

Kết quả nghiên cứu cho thấy: sự kết hợp giữa tá dợc dính là Eudragit S

và Aqoat AS-HF làm màng bao là sự kết hợp tốt Sở dĩ nh vậy là vì sự kết hợpAqoat AS-HF là tá dợc dính đồng thời làm màng bao cho thấy có xu hớnggiải phóng chậm hơn so với các lựa chọn trên[16]

Motonori Kidocoro và cộng sự (2001) nghiên cứu:

*Viên nén từ hạt bào chế bằng phơng pháp đun chảy (HMG) và

đùn cắt đun chảy (HME).

Phơng pháp tạo hạt đun chảy

Sơ đồ:

Ibuprofen Đun chảy Rây Tá dợc trơn Dập viên Polymer Eudragit Máy tạo hạt Cỡ rây 16 ỉ= 8mm Tá dợc 1000-1500 v/p, Mg-stearate 200 mg t= 110…C

Phơng pháp đùn cắt đun chảy

Sơ đồ:

Ibuprofen Đùn đun chảy Cắt viên 200 mg

Polymer Eudragit Máy đùn

Tá dợc T= 50, 95…C

Đặc tính của viên tạo ra theo hai phơng pháp trên đây đợc nghiên cứubằng các phơng pháp phân tích nhiệt, thử độ cứng và thử độ hoà tan Kết quảnghiên cứu cho thấy Ibuprofen làm giảm nhiệt độ chuyển thể của Eudragit

RS PO Ibuprofen là chất có đặc tính xốp nhẹ, có vai trò nh là tá dợc dínhtrong các quá trình tạo hạt nói trên Ibuprofen còn là chất hóa dẻo hữu hiệu

đối với Eudragit RS PO trong suốt quá trình gia nhiệt Quá trình tạo hạt bằnghai phơng pháp này cho hiệu quả tốt khi tỷ lệ Eudragit RS PO tăng trong hỗnhợp bột, nhng tăng tỷ lệ Eudragit RS PO làm chậm quá trình giải phóngibuprofen Việc tăng tỷ lệ ibuprofen trong viên bào chế bằng phơng pháp đunchảy tạo hạt và dập thẳng đều làm tỷ lệ giải phóng ban đầu của ibuprofengiảm Sở dĩ có sự giảm tỷ lệ giải phóng ban đầu của ibuprofen trong phơngpháp tạo hạt đun chảy là do có quá trình nung chảy rồi kết hợp lại làm thay

đổi về mặt cấu trúc của các polymer và làm giảm độ xốp của viên Nếu viênnén ibuprofen đợc bào chế bằng phơng pháp nung chảy đùn cắt thì sự thay

đổi này sẽ là không đáng kể, ngay cả khi bào chế ở nhiệt độ cao hơn nhiệt độchuyển dạng của polymer Vì vậy đây là phơng pháp lý tởng để bào chế các

viên nén dạng cốt Đặc tính giải phóng của viên thu đợc cũng ổn định khi bảoquản viên ở 40… C trong thời gian 30 ngày[17].

Nguyễn Vũ Hiền Lơng (luận văn tốt nghiệp Dợc sỹ đại học 2003): nghiên cứu bào chế viên nén ibuprofen TDKD hệ cốt dựa trên gôm Xanthan.Nghiên cứu đã 2 yếu tố ảnh hởng đến khả năng giải phóng DC của viên là lựcgây vỡ viên và gôm Xanthan, lựa chọn đợc công thức bào chế tối u cho viênTDKD giải phóng DC theo mô hình động học bậc 0, [8]

 Màng bao khuếch tán

Khánh Thị Nhi (Luận văn thạc sỹ Dợc học năm 2001 ): nghiên cứubào chế pellet ibuprofen TDKD với màng bao là EC Quá trình tạo pellet vàbao màng sử dụng các thiết bị thủ công Nghiên cứu cho thấy khi tăng lợng

EC thì tốc độ giải phóng DC giảm Tween 80 làm tăng tốc độ giải phóng DC[5]

Thuốc tác dụng tại đích

P Nykanen và cộng sự (2001) nghiên cứu việc sử dụng acid citric trong

thành phần của viên bao tan trong ruột

Chuẩn bị tạo hạt bằng phơng pháp sát hạt ớt với thành phần ibuprofenchiếm 60%, hỗn hợp 20% của polymer methacrylate Eudragit S trong ethanolchiếm 30% kết hợp với acid citric, calci phosphate Quá trình bao kéo dài tớikhi khối lợng hạt đem bao tăng 20% về khối lợng theo lý thuyết Hạt này saukhi bao tiếp tục trộn với cellulose vi tinh thể, acid citric với tỷ lệ thích hợp,thêm tá dợc trơn Magnesium stearate và talc Cuối cùng, viên đợc bao vớiAqoat AS- HF

Nghiên cứu cho thấy sự có mặt của acid citric làm kéo dài quá trìnhgiải phóng thuốc Việc thêm acid citric vào có ảnh hởng thật rõ khi thêm acidnày ở giai đoạn dập viên, ảnh hởng này sẽ yếu hơn khi thêm acid này ở giai

đoạn tạo nhân hạt Quá trình giải phóng sẽ kéo dài hơn khi acid citric đợcthêm vào cả giai đoạn dập viên và tạo nhân hạt Thử nghiệm ở mức in vivocủa viên bao tan trong ruột này cho thấy quá trình giải phóng DC của viên cóthể hớng tới tại ruột non.[19]

 Cốt mini

C De Brabander và cộng sự (2003) nghiên cứu đánh giá giải phóng DC

từ cốt mini Ibuprofen tác dụng kéo dài đợc bào chế bằng phơng pháp nung

chảy đùn cắt Ibuprofen kết hợp với EC và một tá dợc thân nớc hoặc HPMChoặc gôm Xanthan trong công thức Khi tỷ lệ về khối lợng giữa IBP và EC là60:40 thì quá trình giải phóng rất chậm (20% trong 24 giờ) HPMC và gômXanthan đợc thêm vào công thức để làm tăng quá trình giải phóng DC Dạngcốt mini đợc ghi nhận là sự kết hợp rất uyển chuyển đối với việc kiểm soátgiải phóng kéo dài, nhng quá trình nghiên cứu nhận thấy có sự bùng liều ởdạng thuốc này Cơ chế giải phóng DC chủ yếu theo cơ chế khuếch tán, trongkhi đó cơ chế trơng nở đóng vai trò quan trọng đối với việc giải phóng DChoàn toàn trong 24 giờ.[12]

*Nadia Passerini và cộng sự (2001) nghiên cứu tạo hạt gồm ibuprofen làchất tan kém trong nớc lactose là tá dợc pha loãng và poloxamer 188 là tá dợcdính thân nớc, dễ nóng chảy bằng phơng pháp đun chảy sử dụng thiết bị nhàotrộn- cắt ở quy mô phòng thí nghiệm Nghiên cứu chỉ ra rằng đặc tính của hạttạo ra theo phơng pháp này không hề bị thay đổi, có ổn định ít nhất một nămkhi đợc bảo quản ở 25…C Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng khả năng giải phóng

DC của hệ tốt hơn có thể có liên quan tới sự tạo thành hỗn hợp eutecti giữaibuprofen và tá dợc dính trong công thức Đây là một hớng bào chế mới giúpcải thiện khả năng hòa tan của ibuprofen, trong đó sử dụng poloxamer – mộttá dợc mới, thân nớc và dễ nung chảy.[18]

 Viên nén ibuprofen kết hợp giải phóng nhanh và giải phóng kéo dài

Giovanni Filippo Palmieri và cộng sự (1999) nghiên cứu:

Hỗn hợp gồm hai loại hạt với đặc tính giải phóng khác nhau đợc kết hợptrong viên nén này

*Công thức hạt giải phóng DC nhanh:

+Ibuprofen- Starch tỉ lệ 2:1

+Ibuprofen- Starch tỉ lệ 1:1

*Công thức hạt có xu hớng giải phóng DC chậm :

+Vi cầu ibuprofen-Eudragit RS tỉ lệ 2:1

+Vi cầu ibuprofen-Eudragit RS tỉ lệ 1:1

Kết quả nghiên cứu cho thấy viên chứa hai loại hạt 7 phần Ibuprofen:Eudragit RS tỉ lệ 1:1 và 3 phần Ibuprofen: Starch tỉ lệ 1:1 với độ cứng 4 kpcho động học giải phóng tốt Còn với các tỉ lệ 6:4 và 5:5 thì giải phóng cha

đạt các yêu cầu đặt ra: giải phóng 50% ở liều đầu tiên Viên với độ cứng cànglớn ibuprofen giải phóng càng chậm Điều trở ngại ở đây là khối lợng viên

lớn Các nghiên cứu tiếp theo đang đợc tiến hành nhằm giảm khối lợng viên

mà vẫn giữ đợc đặc tính giải phóng theo yêu cầu đặt ra.[13]

Phần 2: Thực nghiệm và kết quả

2.1 Nguyên vật liệu và phơng pháp thực nghiệm

2.1.1 Nguyên liệu

Bảng 1: Nguồn gốc và tiêu chuẩn chất lợng của các nguyên liệu

2.1.1 Thiết bị nghiên cứu

- Máy đùn tạo cầu

- Máy thử độ mài mòn ERWEKA TA 10 (Đức)

- Máy thử độ hoà tan Vankel VK 7010 (Mỹ), gắn với máy quang phổUV-VIS Cary 50 Tablet, điều khiển bởi phần mềm Cary Win

- Máy khuấy từ (Jenway LTP.UK)

- Máy khuấy đũa (Talboys engineering corp)

- Máy đo thể tích biểu kiến Erweka SVM (Đức)

do dễ kiểm soát quá trình giải phóng, có thể đạt đợc động học giải phóng theobậc 0 Vì vậy chúng tôi nghiên cứu tạo màng bao kiểm soát TDKD.

Bào chế pellet ibuprofen TDKD kiểm soát giải phóng theo cơ chế cốthoà tan, màng bao khuếch tán

*Phơng pháp bào chế pellet ibuprofen

Pellet Ibuprofen đợc bào chế bằng phơng pháp đùn tạo cầu

Hỗn hợp bột kép của Ibuprofen và tá dợc tạo cầu là Comprecel đợcnghiền mịn, trộn đều theo nguyên tắc trộn bột kép Thêm vừa đủ lợng tá dợcdính HPMC 3% trong nớc tạo thành khối bột có độ ẩm thích hợp ủ khối bộtvới thời gian từ 45 phút đến 1 giờ Sau đó khối bột cho qua máy đùn để tạothành các đoạn sợi Các đoạn sợi tiếp tục đợc làm tròn bằng máy tạo cầu

Sấy pellet ở 50…C trong 8 giờ Pellet thu đợc sau khi sấy đem rây, lấypellet có kích thớc trong khoảng 1 mm - 1,25 mm Pellet đạt tiêu chuẩn vềkích thớc đem khảo sát một số đặc tính và đem bao màng kiểm soát giảiphóng kéo dài

*Bao màng kiểm soát giải phóng kéo dài:

Sử dụng máy bao tầng sôi

*Phơng pháp khảo sát đặc tính của pellet:-Độ mài mòn:

Theo USP 24, độ mài mòn đợc xác định bằng máy thử độ mài mòn ERWEKA TA 10 (Đức)

-Thử độ trơn chảy:

Máy đo độ trơn chảy

-Thử độ ẩm của pellet:

Máy xác định độ ẩm

-Xác định khối lợng riêng biểu kiến:

Máy đo khối lợng riêng biểu kiến

*Phơng pháp đánh giá khả năng giải phóng Ibuprofen từ pellet:

Sử dụng máy thử độ hoà tan Vankel VK 7010 (Mỹ) theo USP với cácthông số:

-Máy cánh khuấy (Paddle)

-Nhiệt độ môi trờng thử :37 ± 0,5 …C.

-Tốc độ khuấy :100 ± 5 vòng/phút.

-Môi trờng hoà tan: 900 ml dung dịch đệm phosphat pH=7,2

Lợng Ibuprofen giải phóng sau mỗi giờ đợc xác định bằng phơng pháp

đo độ mật quang ở bớc sóng thích hợp 262 nm, phơng pháp định lợng là

ph-ơng pháp so sánh dựa trên dung dịch ibuprofen đã biết trớc nồng độ

*Phơng pháp thiết kế và sàng lọc công thức màng bao pellet ibuprofenTDKD:

Thiết kế đợc sử dụng là thiết kế mô hình hóa thực nghiệm bâc 1 rút gọn,

bố trí thí nghiệm đợc sử dung là thiết kế nổi tiếng Plackett – Burman, kếtquả hoà tan đợc xử lý bằng phần mềm Mode 5.0

Mô hình hoá thực nghiệm bâc 1 rút gọn khắc phục đợc nhợc điểm củamô hình thực nghiệm bậc 1 đầy đủ là số thí nghiệm rất lớn, đợc áp dụng khi

số lợng biến đàu vào lớn, rất có ý nghĩa trong sàng lọc công thức, để loại bỏcác biến đầu vào không hoặc ít ảnh hởng đến biến đầu ra.[6]

Đánh giá mô hình giải phóng so với tiêu chuẩn đã đặt ra thông qua hệ

số tơng tự ƒ2 (similarity factor)

Phần 3 Kết quả nghiên cứu và bàn luận

3.1 Xây dựng đờng chuẩn biểu thị mối tơng quan giữa nồng độ ibuprofen và mật độ quang

Pha các dung dịch chuẩn của ibuprofen có nồng độ xác định, đo mật độ quang của các dung dịch này Vẽ đồ thị biểu diễn mối tơng quan giữa mật độ quang và nồng độ dung dịch

Kết quả thu đợc ở bảng 2 và hình 2

Bảng 2: Sự phụ thuộc mật độ quang (D) vào nồng độ (C) của ibuprofen

trong môi trờng đệm pH=7,2.

D D=0,0164C + 0,0012

0.15 0.2 0.25 0.3 0.35

C(àg/ml)

Hình 3.1 Đờng chuẩn Ibuprofen trong môi trờng đệm pH=7,2.

Dùng phơng pháp phân tích hồi quy đợc R² = 0,9992(≈ 1) Nh vậy có thể xem trong khoảng khảo sát sự phụ thuộc giữa 2 đại lợng là tuyến tính

3.2 Xác định công thức cho pellet ibuprofen

Công thức pellet tiến hành nghiên cứu bào chế có thành phần ibuprofen chiếm tới 80% Thực nghiệm đợc tiến hành với công thức ở bảng 3

Kết quả: Pellet tạo ra ở công thức 1 có hình dùi trống, công thức 2 cho

pellet có dạng gần hình cầu Điều này cho thấy vai trò tạo cầu của Comprecel

đối với quá trình tạo pellet Trong công thức có hàm lợng DC cao, việc thay thế lactose bằng Comprecel là cần thiết và cho hiệu quả tốt Quyết định sử dụng toàn bộ comprecel thay thế lactose trong công thức của pellet ibuprofen Khảo sát tiếp theo, so sánh tá dợc dính là HPMC 3% trong nớc với tá d-

suất của quá trình tạo pellet sẽ rất thấp Công thức 3 pellet tạo ra có kích thớc

đều hơn, khi qua rây sơ bộ cho kết quả tốt hơn

Sau khảo sát một số công thức, chúng tôi quyết định chọn Comprecel vừa là tá dợc tạo cầu vừa là tá dợc độn Tá dợc dính đợc chọn là HPMC 3%