Nghiên cứu bào chế pellet ibuprofen tác dụng kéo dài

Nghiên cứu bào chế pellet ibuprofen tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet ibuprofen tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet ibuprofen tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet ibuprofen tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet ibuprofen tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet ibuprofen tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet ibuprofen tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet ibuprofen tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet ibuprofen tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet ibuprofen tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet ibuprofen tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet ibuprofen tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet ibuprofen tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet ibuprofen tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet ibuprofen tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet ibuprofen tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet ibuprofen tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet ibuprofen tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet ibuprofen tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet ibuprofen tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet ibuprofen tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet ibuprofen tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet ibuprofen tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet ibuprofen tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet ibuprofen tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet ibuprofen tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet ibuprofen tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet ibuprofen tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet ibuprofen tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet ibuprofen tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet ibuprofen tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet ibuprofen tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet ibuprofen tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet ibuprofen tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet ibuprofen tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet ibuprofen tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet ibuprofen tác dụng kéo dài

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI • • • • T I NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET IBUPROFEN TÁC DỤNG KÉO DÀI (KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ KHOÁ 2 0 0 0 - 2005) Áe.í6([' M Người hướng dẫn: PGS.TS. VÕ XUÂN MINH TH.S. NGUYỄN TRẦN LINH Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế Thời gian thực hiện: 3/2005 - 5/2005 HÀ NỘI, 5-2005 7(,ơ Lòi đầu tiên em xin gửi lòi cảm ơn và lòng biết ơn sâu sắc đến: thầỵ Võ Ẫuân Minh và thẩ/ Nguyễn Trẩn Linh, những ngưòi thẩ/ đã tạo điều kiện và tận tình hướng dẫn em trong suốt thòi gian em thực hiện khoá luận. Em xin cảm ơn tất cả thẩ/ cô giáo, các cô kỹ thuật viên đang công tác tại bộ môn ồồo chế, đã nhiệt tình chí bảo vồ giúp đõ em trong thòi gian qua. Em cũn5 xin cảm ơn gia đình bạn bè, đã động viên khích lệ để em có thể hoàn thành tốt khoá luận nàỵ. Hà Nội 22 tháng 5 năm 2005 ổinh viên Hả Ngọc Anh GIẢI THÍCH CHỮ VIẾT TẮT Cl' : Công thức DC : Dược chất DĐVN : Dược điển Việt Nam EC : Ethyl cellulose HPC : Hydroxy propyl cellulose HPMC : Hydroxy propyl methyl cellulose PEG : Polyethylen glycol STT : SỐ thứ tự TDKD : Tác dụng kéo dài USP : The United States Pharmacopeia - Dược điển Mỹ VD : Ví dụ MỤC LỤC Trang ĐẢT VẨN ĐỂ 1 PHẨN 1. TỔNG QUAN 2 1.1. THUỐC TÁC DUNG KÉO DÀI 2 1.1.1. Khái niêm 2 1.1.2. Phân loai 2 1.1.3. ưu. nhươc điểm của thuốc tác dung kéo dài 3 1.1.4. Mốt số hê thuốc tác dung kéo dài dùng qua đường uống 4 1 .2 . Sơ L ươ c VỀ PELLET 4 1.2.1. Đai cương vé pellet 4 1.2.2. ưu. nhươc điểm 5 1.2.3. Các tá dươc dùng trong kỹ thưât bào chế pellet 6 1.2.4. Kỹ thuât bào chế pellet 7 1.2.5. Kiểm tra chất lương pellet 8 1.2.6. ứng dung cùa pellet 9 1.3. IBUPRQFEN 9 1.3.1. Cống thức cấu tao 9 1.3.2. Tính chất ỉv hoá 10 1.3.3. Tác dung dươc lý và chỉ đinh 10 1.3.4. Liều dùng 10 1.3.5. Tác dung khổng mong muốn và chống chỉ đinh 11 1.3.6. Dươc đống hoc 11 1.4. MÔT SỔ NGHIỀN cứ u VỀ DANG THUỔC IBUPROFEN TÁC DUNG KÉO D ÀI 12 1.4.1. Viên nén tác dung kéo dài dang cốt . 12 1.4.2. Cốt mini tác dung kéo dài 14 1.4.3. Viên nén ibuprofen kết hơp giải phóng nhanh và giải phóng kéo dài 15 1.4.4. Viên nén chứa vi cáu tác dung kéo dài 15 1.4.5. Pellet tác dung kéo dài 16 1.5. MỔT SỔ BĨỀT Dươc IBUPROFEN TÁC DUNG KÉO DÀI TRẾN THI TRƯỜNG 16 PHẨN 2. THƯC NGHIÊM VẢ KẾT QUẢ 17 2.1 . NGUYỀN VÂT LIỀU. THIỂT BI NGHIỀN c ủ ư . 17 2.1.1. Nguyên liêu 17 2.1.2. Thiết b i . . 17 1.1. PHƯƠNG PHÁP THƯC NGHIÊM 18 2.2.1. Phương pháp bào chế pellet ibuprofen 18 2.2.2. Phương pháp bào chế pellet ibuprofen tác dung kéo dài 18 2.2.3. Phương pháp đánh giá chỉ tiêu chất lương của pellet 19 2.2.4. Phương pháp thiết kế và sàng loc cống thức màng bao pellet ibuprofen tác dung kéo dài 2 1 2.2.5. Xử lý và biểu thi các kết quả nghiên cứu 21 2.3. KẾT QUẢ THƯC NGHIỀM VÀ NHẢN XÉT 21 2.3.1. Xây dưng đường chuán biểu thi mối tương quan giữa nồng đố ibuprofen và mât đố quang . 2 1 2.3.2. Bào chế pellet ibuprofen bằng phương pháp đùn tao cáu 22 2.3.3. Khảo sát lưa chon cống thức màng bao pellet ibuprofen kéo dài giải phổng 27 KẾT LUÂN VÀ ĐỂ XUẤT 40 TẢI LIÊU THAM KHẢO 42 ĐẶT VẤN ĐỂ Trên thế giới hiện nay dạng thuốc tác dụng kéo dài đã phát triển rất mạnh mẽ. Sở dĩ có sự tập trung nghiên cứu đối với loại thuốc này là do bản thân thuốc có những ưu điểm vượt trội so vód thuốc quy ước, đáp ứng yêu cầu điều trị ngày càng cao của bệnh nhân, đặc biệt là các bệnh mãn tính, cần phải điều trị dài ngày như viêm xương khớp, tim mạch Trên thị trường nước ta hiện nay đã có rất nhiều chế phẩm tác dụng kéo dài, nhưng chủ yếu là thuốc do nước ngoài sản xuất. Dược điển Việt Nam cũng chưa có chuyên luận nào về dạng thuốc này. Ibuprofen là thuốc kháng viêm, giảm đau, hạ sốt, thời gian bán huỷ ngắn, có nhiều tác dụng phụ, bào chế theo dạng thuốc kéo dài là một hướng mới đang được tập trung nghiên cứu. Trên thế giới và ở Việt Nam hiện nay cũng đã có rất nhiều các nghiên cứu khác nhau về bào chế các chế phẩm ibuprof en tác dụng kéo dài. Trong phạm vi của khoá luận này, chúng tôi tiến hành đề tài ''Nghiên cứu bào chế pellet ibuprofen tác dụng kéo dài” với các mục tiêu chính sau: 1. Xây dựng công thức bào chế pellet ibuprofen bằng phương pháp đùn - tạo cầu. 2. Bào chế pellet ibuprofen tác dụng kéo dài bằng phưoỉng pháp bao màng kiểm soát giải phóng, đánh giá ảnh hưởng của một số thành phần trong màng bao tới mức độ kéo dài tác dụng từ đó tối ưu hoá công thức màng bao pellet ibuprofen tác dụng kéo dài. 3. Xây dựng tiêu chuẩn dự kiến cho pellet và pellet tác dụng kéo dài. PHẦN 1. TỔNG QUAN 1.1. THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI 1.1.1. Khái niệm Thuốc tác dụng kéo dài là những chế phẩm cố khả năng giải phóng dược chất liên tục theo thời gian để duy trì nồng độ dược chất trong máu ở phạm vi điều trị trong khoảng thời gian đã định nhằm nâng cao hiệu quả điều trị, giảm bớt tác dụng không mong muốn của thuốc và giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh [7 ]. 1.1.2. Phân loại Hình 1: Đồ thị nồng độ dược chất trong máu theo thời gian của một số dạng thuốc. 1: Dạng quy ước 3: Dạng giải phóng nhắc lại 2: Dạng giải phóng kéo dài 4: Dạng giải phóng có kiểm soát MEC (Minimum Effective Concentration): nồng độ tối thiểu có tác dụng điều trị MTC (Minimum Toxic Concentration): nồng độ tối thiểu gây độc Trong các tài liệu chuyên môn hiện nay có rất nhiều thuật ngữ dùng để chỉ thuốc tác dụng kéo dài, trong đó cách phân biệt cũng chưa hoàn toàn thống nhất và rõ ràng [7]. Theo các tài liệu, thuốc TDKD có thể được chia theo cách phân loại sau [2], [7]: - Thuốc giải phóng kéo dài (sustained-release, extended-release). - Thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled-release). - Thuốc giải phóng theo chương trình (programmed-release). - Thuốc giải phóng nhắc lại (repeated-release). - Thuốc giải phóng tại đích (targeted-release). Đồ thị nồng độ dược chất trong máu của các dạng thuốc TDKD được biểu diễn ở hình 1 . 1.1.3. ưu, nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài Thuốc TDKD nhằm cải thiện và nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc và có những ưu, nhược điểm sau [7]: * ưu điểm: - Duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị, do đó giảm được tác dụng không mong muốn của thuốc. - Giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, bảo đảm được sự tuân thủ của người bênh theo chế độ liều đã được chỉ định. - Nâng cao được sinh khả dụng của thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn và triệt để hơn. - Giảm được tổng liều dùng trong cả đợt điều trị, do đó : giảm tối thiểu sự tích lũy thuốc khi điều trị các bệnh mãn tính, các phản ứng bất lợi và giảm chi phí cho ngưòi bệnh. * Nhươc điểm : - Khi có hiện tượng ngộ độc, tác dụng phụ hay không chịu thuốc thì thuốc không được thải trừ ngay ra khỏi cơ thể được. - Thuốc TDKD là những dạng thuốc yêu cầu kỹ thuật bào chế cao. Nếu có sai sót trong kỹ thuật bào chế hay những thay đổi sinh học ở cá thể người bệnh đều có thể dẫn đến những thất bại trong đáp ứng lâm sàng so với ý đồ thiết kế ban đầu. - Chỉ có một số ít dược chất chế được dưới dạng TDKD. 1.1.4. Một số hệ thuốc tác dụng kéo dài dùng qua đường uống Dựa vào cơ chế giải phóng dược chất, có thể chia thuốc TDKD ra thành [2], [7]: > Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế khuếch tán: - Hệ màng bao khuếch tán - Hệ cốt trơ khuếch tán > Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế hòa tan: - Hệ màng bao hoà tan. - Hệ cốt thân nước và cốt sơ nước ăn mòn. > Hệ TDKD giải phóng được chất theo cơ chế phối hợp hòa tan và khuếch tán > Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế trao đổi ion > Hệ giải phóng theo cơ chế áp suất thẩm thấu 1.2. Sơ LƯỢC VỀ PELLET 1.2.1. Đại cương về pellet Pellet là những hạt thuốc nhỏ có dạng hình cầu hoặc gần như hình cầu, thường có đường kính từ 0,25 mm đến 1,5 mm, được hình thành do quá trình liên kết của các tiểu phân dược chất với các tá dược khác nhau [4]. 1.2.2. ưu, nhược điểm Pellet có những ưu, nhược điểm sau [4]: * l/ÍM điểm: - Hạn chế tác dụng kích ứng tại chỗ của DC, do pellet dễ dàng được phân tán đều trong dạ dày, DC không tập trung tại một vị trí. - Dễ dàng đi qua môn vị xuống ruột non là nơi quá trình hấp thu xảy ra nhanh, chủ yếu và triệt để. - Tránh được hiện tượng dồn liều, viên không rã hết một lần như viên nén bao tan ở ruột. - Các dược chất có tương kỵ với nhau vẫn có thể kết hợp trong cùng một viên nén hay nang thuốc. - Là nhân lý tưởng để áp dụng bao màng do có dạng hình cầu, tỉ lệ diện tích bề mặt/ thể tích thấp. - Có khả năng trơn chảy tự do dễ dàng đạt độ đồng nhất và lặp lại về hàm lượng dược chất khi đem đi đóng nang và dập viên. - Có thể bào chế pellet kéo dài từ pellet theo 2 hướng: + Phối hợp DC với các tá dược có khả năng kiểm soát quá trình giải phóng để chế tạo cốt ăn mòn hoặc cốt không ăn mòn. + Điều khiển quá trình giải phóng DC từ pellet bằng hệ màng bao. - Từ các pellet tác dụng kéo dài đem đóng nang hoặc dập viên sẽ cho ra các chế phẩm tác dụng kéo dài vói các ưu điểm: + Tránh được sự bùng liều (hiện tượng toàn bộ lượng dược chất có trong viên được giải phóng ồ ạt do cấu trúc kéo dài của viên không trọn vẹn) có thể gặp ở những dạng thuốc kéo dài chỉ gồm một đơn vị duy nhất. + Tạo ra các biệt dược có khả năng giải phóng thuốc theo chuofng trình khi phối hợp các pellet có tốc độ giải phóng DC khác nhau. [...]... máy tạo cầu Sấy pellet ở 50°c trong 8 giờ Pellet thu được sau khi sấy đem rây lấy phân đoạn có kích thước trong khoảng 1 mm - 1,25 mm Pellet đạt tiêu chuẩn về kích thước được đem khảo sát một số đặc tính và đem bao màng kéo dài giải phóng 2.2.2 Phương pháp bào chế pellet ibuprofen tác dụng kéo dài Pellet ibuprofen TDKD được bào chế bằng phương pháp bao màng mỏng kéo dài tác dụng pellet ibuprofen Quá... khuấy đến các đặc tính của vi cầu Từ vi cầu, tác giả đã bào chế được viên nén ibuprofen TDKD bằng phương pháp dập thẳng vi cầu với một số tá dược khác [9] 1.4.5 Pellet tác dụng kéo dài * Khánh Thị Nhi đã nghiên cứu bào chế pellet ibuprofen TDKD vói màng bao là EC Quá trình tạo pellet bằng phương pháp bồi dần và bao màng sử dụng nồi bao truyền thống Nghiên cứu cho thấy khi tăng lượng EC trong màng bao... xanthan Tác giả đã lựa chọn được công thức bào chế tối ưu cho viên TDKD giải phóng DC theo mô hình động học bậc 0 [6 ] 1.4.2 Cốt mini tác dụng kéo dài * c De Brabander và cộng sự nghiên cứu đánh giá giải phóng DC từ cốt mini ibuprofen tác dụng kéo dài được bào chế bằng phương pháp nung chảy đùn - cắt Ibuprofen kết hợp vói EC và một tá dược thân nước là HPMC hoặc gôm xanthan Khi tỷ lệ về khối lượng giữa ibuprofen. .. điều trị, giảm nguy cơ tích lũy Ibuprofen là chất có thời gian bán thải ngắn, nhiều tác dụng không mong muốn Việc bào chế dạng thuốc TDKD của ibuprofen là rất cần thiết Đã có rất nhiều công trình nghiên cứu về dạng thuốc TDKD của ibuprofen Sau đây là một số nghiên cứu trong thòd gian gần đây 1.4.1 Viên nén tác dụng kéo dài dạng cốt * Gul Majid Khan và cộng sự đã nghiên cứu xây dựng công thức và đánh... dùng một lần của dạng bào chế ibuprofen TDKD khá lớn nên tỷ lệ ibuprofen trong pellet phải cao để khối lượng một đofn vị phân liều không quá lớn Trong nghiên cứu này, tỷ lệ ibuprofen trong công thức pellet được giữ cố định ở mức 80% Công thức cơ bản của pellet ibuprofen như sau: Ibuprofen 80% Compricel M lOl, lactose 20 Tá dược dính lỏng % vừa đủ Hai công thức ( C ll và CT 2) sử dụng tá dược dính lỏng... càng chậm Điều trở ngại ở đây là khối lượng viên lớn Các nghiên cứu tiếp theo đang được tiến hành nhằm giảm khối lượng viên mà vẫn giữ được đặc tính giải phóng theo yêu cầu đặt ra [18] 1.4.4 Viên nén chứa vi cầu tác dụng kéo dài * Nguyễn Hồng Nhung nghiên cứu bào chế vi cầu ibuprofen TDKD với chất mang EC bằng phương pháp bốc hơidungmôitừ nhũ tương .Tác giảđã đánh giá ảnh hưởng của tỷ lệ EC, thể tích dung... không đáng kể, ngay cả khi nó được bào chế ở nhiệt độ cao hơn nhiệt độ chuyển dạng của polyme Vì vậy, đây là phưoíng pháp lý tưởng để bào chế các viên nén dạng cốt Đặc tính giải phóng của viên thu được ổn định khi bảo quản viên ở 40°c trong thời gian 30 ngày [15] * Nguyễn Vũ Hiền Lương nghiên cứu bào chế viên nén ibuprofen TDKD dạng cốt dựa trên gồm xanthan Nghiên cứu cho thấy 2 yếu tố ảnh hưởng mạnh... tính Do đó, có thể dùng phương pháp đo quang để định lượng ibuproíen trong pellet cũng như xác định lượng ibuproíen trong môi trường hoà tan 2.3.2 Bào chế pellet ibuproíen bằng phương pháp đùn tạo cầu 2.3.2.I Xây dựng công thức bào chế Theo các tài liệu tham khảo, pellet bào chế bằng phương pháp đùn tạo cầu thường được bào chế bằng các tá dược cơ bản như: - Cellulose vi tinh thể: tá dược tạo cầu -... màng bao là sự kết hợp tốt, có khả năng kéo dài quá trình giải phóng DC tốt hơn so với sự kết hợp khác [16] * Motonori Kidokoro và cộng sự nghiên cứu bào chế viên nén từ hạt chế tạo bằng phương pháp đun chảy (Hot Melt Granulation) và đùn - cắt đun chảy (Hot Melt Extrusion) Kết quả nghiên cứu cho thấy ibuprofen làm giảm nhiệt độ chuyển thể của Eudragit RS PO Ibuprofen là chất có đặc tính xốp nhẹ, có... dạng pellet [3] - Các thử nghiệm khác: xác định hàm lượng DC, mức độ đồng nhất về hàm lượng DC trong từng mẻ pellet và các dạng thuốc tiếp sau đó (nang thuốc, viên nén), tiến hành theo các chuyên luận cụ thể ghi trong Dược điển đối với từng chế phẩm cụ thể 1 2 6 ứng dụng của pellet I* Trong công nghệ dược phẩm , pellet có những ứng dụng chính sau [4], [8 ]: - Pellet được xem như là dạng bào chế trung