Nghiên cứu bào chế pellet gliclazid giải phóng kéo dài

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN HẠNH THỦY NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET GLICLAZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI 2012 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN HẠNH THỦY NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET GLICLAZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ MÃ SỐ: 60 73 01 Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Ngọc Chiến HÀ NỘI 2012 LỜI CẢM ƠN Với tất biết ơn, xin chân thành cảm ơn : TS Nguyễn Ngọc Chiến Người thầy nhiệt tình hướng dẫn hết lòng giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi suốt thời gian thực luận văn vừa qua Tôi xin chân thành cảm ơn thầy cô, anh chị cán bộ môn Công nghiệp Dược, Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia mơn Bào chế nhiệt tình giúp đỡ, động viên tạo điều kiện thuận lợi để tơi hồn thành luận văn Xin cảm ơn Ban giám hiệu nhà trường thầy cô, anh chị phòng sau đại học quan tâm giúp đỡ tơi q trình học tập nghiên cứu Và cuối cùng, tơi xin cảm ơn người bạn tuyệt vời người thân gia đình - người ln động viên, cổ vũ tạo điều kiện thuận lợi để học tập hồn thành luận văn Xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 20 tháng 09 năm 2012 Nguyễn Hạnh Thủy MỤC LỤC Mục lục Danh mục ký hiệu, chữ viết tắt Danh mục bảng Danh mục hình vẽ, đồ thị ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 Đại cương gliclazid 1.1.1 Cơng thức hóa học 1.1.2 Tính chất vật lý 1.1.3 Tính chất hóa học 1.1.4 Đặc tính dược động học 1.1.5 Tác dụng dược lý 1.1.6 Chỉ định, chống định, liều dùng 1.1.7 Tác dụng không mong muốn, thận trọng, tương tác thuốc 1.1.8 Các phương pháp định lượng gliclazid 1.1.9 Một số chế phẩm thị trường có chứa gliclazid 1.2 Pellet 1.2.1 Khái niệm, ưu nhược điểm 1.2.2 Phương pháp bào chế pellet 1.3 Thuốc tác dụng kéo dài 1.3.1 Khái niệm, ưu nhược điểm 1.3.2 Phân loại 1.4 Nghiên cứu dạng thuốc GPKD gliclazid 11 Chương II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18 2.1 Đối tượng nghiên cứu 18 2.2 Nguyên liệu, thiết bị 18 2.2.1 Nguyên liệu 18 2.2.2 Thiết bị 19 2.3 Phương pháp nghiên cứu 19 2.3.1 Phương pháp bào chế pellet gliclazid 19 2.3.2 Phương pháp bào chế pellet gliclazid giải phóng kéo dài 20 2.3.3 Phương pháp xây dựng tiêu chuẩn pellet gliclazid GPKD 22 2.3.4 Phương pháp nghiên cứu độ ổn định 22 2.3.5 Các phương pháp đánh chất lượng pellet chất lượng màng bao kiểm sốt giải phóng 22 Chương III: KẾT QUẢ 27 3.1 Xây dựng đường chuẩn dung dịch gliclazid 27 3.1.1 Xác định độ đặc hiệu 27 3.1.2 Độ tuyến tính 27 3.2 Xây dựng công thức pellet gliclazid GPKD 28 3.2.1 Xây dựng công thức pellet gliclazid 28 3.2.2 Xây dựng công thức pellet gliclazid giải phóng kéo dài 39 3.2.3 Đánh giá số tính chất pellet GPKD bào chế 49 3.3 Đề xuất tiêu chuẩn cho pellet gliclazid giải phóng kéo dài 53 3.4 Sơ nghiên cứu độ ổn định pellet gliclazid giải phóng kéo dài 53 Chương IV: BÀN LUẬN 56 4.1 Về xây dựng công thức pellet gliclazid 56 4.1.1 Các yếu tố thuộc công thức 56 4.1.2 Về ảnh hưởng thông số trình 57 4.2 Về xây dựng cơng thức pellet gliclazid giải phóng kéo dài 58 4.2.1 Ảnh hưởng thông số trình 58 4.2.2 Ảnh hưởng công thức màng bao kiểm sốt giải phóng 59 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 63 CHÚ THÍCH CÁC TỪ VIẾT TẮT AUC Diện tích đường cong BP Dược điển Anh (Bristish Pharmacopoeia) CMC Carboxymethyl cellulose DCP Dicalci phosphate DĐVN Dược điển Việt Nam GPKD Giải phóng kéo dài EC Ethyl cellulose HPLC Sắc ký lỏng hiệu cao (High performance liquid chromatography) HPMC Hydroxypropyl methylcellulose IS Chất chuẩn nội (Internal standard) MCC Cellulose vi tinh thể MeCN Acetonitril MeOH Methanol MR Giải phóng kéo dài (Modified release) NaCMC Natri carboxymethylcellulose Na CMS Tinh bột biến tính (Sodium carbomethyl starch) NSAIDs Thuốc hạ sốt giảm đau non-steroid PVP Polyvinyl pyrolidon rpm Vòng/phút (Revolutions per minute) SKD Sinh khả dụng TDKD Tác dụng kéo dài TĐSH Tương đương sinh học TPP Tripolyphosphat USP Dược điển Mỹ (The United States Pharmacopoeia) DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU Bảng 1.1 Một số chế phẩm chứa gliclazi Bảng 2.1 Các nguyên liệu sử dụng bào chế 18 Bảng 2.2 Nguyên liệu, tá dược dùng kiểm nghiệm 18 Bảng 2.3 Thành phần pellet gliclazid 19 Bảng 2.4 Thành phần màng bao kiểm sốt giải phóng cho pellet gliclazid 21 Bảng 3.1 Ảnh hưởng loại tỷ lệ tá dược kiềm tới tiêu pellet 29 gliclazid Bảng 3.2 Ảnh hưởng tá dược độn tá dược tạo cầu tới tiêu 31 pellet gliclazid Bảng 3.3 Ảnh hưởng tỷ lệ kali clorid tới tiêu pellet gliclazid 32 Bảng 3.4 Ảnh hưởng tỷ lệ PVP đến tiêu pellet gliclazid 34 Bảng 3.5 Ảnh hưởng tỷ lệ tá dược trơn đến tiêu pellet gliclazid 34 Bảng 3.6 Ảnh hưởng tốc độ đùn tới hình thức hiệu suất tạo pellet 36 Bảng 3.7 Ảnh hưởng tốc độ vo (quy mơ 200g) tới đặc tính pellet gliclazid 36 Bảng 3.8 Ảnh hưởng thời gian tạo cầu tới đặc tính pellet 37 Bảng 3.9 Kết bào chế lô pellet gliclazid theo phương pháp đùn-tạo cầu 38 Bảng 3.10 Đề xuất tiêu chuẩn cho pellet gliclazid nhân 39 Bảng 3.11 Ảnh hưởng áp suất phun dịch lên hiệu suất bao pellet 41 Bảng 3.12 Khảo sát tốc độ phun dịch lên hiệu suất bao pellet 41 Bảng 3.13 Ảnh hưởng khả thổi gió thiết bị tới hiệu suất bao pellet 42 Bảng 3.14 Ảnh hưởng nồng độ polyme dịch bao đến hiệu suất bao pellet 43 Bảng 3.15 Công thức màng bao kiểm sốt giải phóng cho pellet gliclazid GPKD 44 Bảng 3.16 Mơ hình động học giải phóng pellet B17 viên Diamicron MR 52 Bảng 3.17 Đề xuất tiêu chuẩn pellet gliclazid giải phóng kéo dài 53 Bảng 3.18 Độ ổn định pellet gliclazid GPKD qua trình bảo quản 54 Bảng 3.19 Độ hòa tan (%) dược chất từ pellet B13 B17 qua trình 58 bảo quản (n=6) DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Hình 1.1 Sự biến đổi hình dạng pellet trình tạo cầu [25] Hình 1.2 Mơ hình hệ màng bao khuyếch tán "bình chứa" [30] 10 Hình 2.1 Quy trình bào chế pellet gliclazid nhân 20 Hình 3.1 Mối tương quan nồng độ dung dịch gliclazid mật độ quang 27 Hình 3.2 Ảnh hưởng loại tỷ lệ tá dược kiềm tới độ hòa tan gliclazid từ 30 pellet nhân, (A): cơng thức có tá dược độn hỗn hợp lactose-manitol; (B): cơng thức có tá dược độn manitol Hình 3.3 Ảnh hưởng tá dược tạo cầu tá dược độn tới độ hòa tan 31 gliclazid từ pellet nhân Hình 3.4 Ảnh hưởng tỷ lệ kali clorid tới độ hòa tan gliclazid từ pellet Hình 3.5 Đồ thị độ hòa tan dược chất từ pellet N10 bào chế phương 39 33 pháp đùn tạo cầu lơ (n=6) Hình 3.6 Ảnh hưởng tỷ lệ chất hóa dẻo tới Tg Eudragit RS 100 40 Hình 3.7 Ảnh hưởng tỷ lệ DBP tới độ hòa tan gliclazid từ pellet GPKD 45 Hình 3.8 Ảnh hưởng độ dày màng bao tỷ lệ talc tới độ hòa tan 46 gliclazid từ pellet GPKD Hình 3.9 Ảnh hưởng kết hợp tỷ lệ DBP tỷ lệ talc tới độ hòa tan 48 gliclazid từ pellet GPKD Hình 3.10 Ảnh hưởng phối hợp Eudragit RS100-RL100 (9:1) tới độ hòa 49 tan gliclazid từ pellet GPKD Hình 3.11 Hình ảnh chụp SEM pellet N10 chưa bao pellet bao màng 50 kiểm sốt (B17) trước sau thử hòa tan Hình 3.12 So sánh độ hòa tan pellet bào chế với Diamicron 30mg MR 51 Hình 3.13 Độ hòa tan gliclazid từ pellet B13 B17 qua trình bảo quản Hình 4.1 Đồ thị hòa tan gliclazid từ pellet chưa bao pellet bao nghiên cứu Wang L cộng [56] 54 61 ĐẶT VẤN ĐỀ Thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) dạng thuốc có khả kéo dài q trình giải phóng hấp thu dược chất từ dạng thuốc, với mục đích kéo dài thời gian điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, góp phần nâng cao hiệu điều trị thuốc [1], [27] Dạng thuốc GPKD áp dụng với nhiều dược chất khác sử dụng nhiều kỹ thuật đại bào chế có kỹ thuật bao màng kiểm soát Bằng việc điều chỉnh thành phần độ dày màng bao kiểm sốt, hệ chứa thuốc có q trình giải phóng dược chất theo mơ hình động học khác bị ảnh hưởng yếu tố mơi trường Trong đó, pellet dạng bào chế đại có nhiều ưu điểm đặc biệt bao màng kiểm soát giải phóng giúp giảm dao động sinh khả dụng cá thể, giảm rủi ro bùng liều so với dạng viên nén Khi bào chế dạng pellet giải phóng kéo dài mang lại ưu điểm kết hợp dạng bào chế đại Gliclazid sulfonylurea dùng điều trị đái tháo đường tuýp 2; hấp thu tốt đường tiêu hóa song tan nước có độ tan phụ thuộc vào pH môi trường [50] Đồng thời, thuốc có thời gian tác dụng ngắn bị đào thải nhanh khỏi thể Chính vậy, gliclazid nhiều nghiên cứu lựa chọn mơ hình thuốc để bào chế dạng GPKD, nhiên, chủ yếu tập trung dạng viên nén vi tiểu phân Các nghiên cứu pellet gliclazid GPKD lại chưa cơng bố nhiều Vì vậy, thực đề tài “Nghiên cứu bào chế pellet gliclazid giải phóng kéo dài” với mục tiêu: Xây dựng công thức bào chế pellet gliclazid GPKD 12 Đề xuất số tiêu chuẩn chất lượng cho pellet gliclazid GPKD Chương I: TỔNG QUAN 1.1 Đại cương gliclazid 1.1.1 Cơng thức hóa học  Công thức phân tử: C 15 H 21 N O S  Khối lượng phân tử: 323,42  Tên khoa học: 1-(3-azabicyclo[3.3.0] otc-3-yl)-3-(p-tolylsufuonyl) ure  Điểm nóng chảy: 180-1820C [39] 1.1.2 Tính chất vật lý  Bột kết tinh màu trắng trắng  Tan nước (55µg/ml 370C) [39]  Dễ tan dicloromethan Hơi tan aceton khó tan ethanol [39] Độ tan gliclazid ảnh hưởng nhiều pH mơi trường [13], [18] 1.1.3 Tính chất hóa học  Gliclazid có pKa = 5,98, có tính acid yếu  Nhân azabicyclo [3.3.0] oct-3-yl nên có tính base mạnh [39] 1.1.4 Đặc tính dược động học Gliclazid hấp thu dễ dàng qua đường tiêu hóa Với viên quy ước 80mg, thuốc có C max từ 3-4 mg/l, t max từ 3,5-4,6 giờ, t 1/2 từ 5-6 [36] Đối với dạng GPKD 30mg, thuốc đạt nồng độ đỉnh sau 6-8h, nồng độ định máu khoảng 24 có thời gian bán thải 10-12 [11], [18], [34] Thuốc liên kết với protein mạnh (85-94%), chuyển hóa gan thành sản phẩm khơng hoạt tính Thuốc đào thải 10-20% dạng chuyển hóa qua phân, 6070% dạng chưa biến đổi biến đổi qua nước tiểu [50] 1.1.5 Tác dụng dược lý 11 Barochez H., Wuthrich P., and L Martin, (2004) "Core tablet for controlled release of gliclazide after oral administration", US patents, No 6733782 12 Basavaraj S et al., (2006) "Bioavailability Enhancement of Poorly Water Soluble and Weakly Acidic New Chemical Entity with 2-Hydroxy Propylbeta-Cyclodextrin: Selection of Meglumine, a Polyhydroxy Base, as a Novel Ternary Component", Pharm Dev Technol, 11(4), p 443-51 13 Bharti D.S., Ravindra F., and Nidhi S., (2008) "Effect of pH and Hydroxylpropyl-β-Cyclodextrin on Solubility and Stability of Gliclazide", International Journal of Health Research, 1(2), p 95-99 14 Brendel K et al., (2006) "Metrics for External Model Evaluation with an Application to the Population Pharmacokinetics of Gliclazide", Pharmaceutical Research, 23(9), p 2036-2049 15 Cifter U., Turkyilmaz, and Oner L., (2009) "Extended release gliclazide formulations", 2009/0017116 A1 16 Cole G., Hogan J., and Aulton M., (1995) Pharmaceutical Coating Technology, Info,rma Healt,.hcare 17 Costa P and Manuel J., (2001) "Modeling and comparison of dissolution profiles", European Journal of Pharmaceutical Science, 13, p 123-133 18 Delrat P., Paraire M., and Jochemsen R., (2002) "Complete Bioavailability and Lack of Food-effect on Pharmacokinetics of Gliclazid 30mg Modified Release in Healthy Volunteers", Biopharmaceutics & Drug Disposition, 23, p 151-157 19 Devarajan P.V and Sonavane G., (2007) "Preparation and In vitro/in vivo Evaluation of Gliclazide Loaded Eudragit Nanoparticles as a Sustained Release Carries", Drug Development and Industrial Pharmacy, 33, p 107111 20 Dittgen M., Durrani M., and Lehmann K., (1997) "Acrylic polymers: a review of pharmaceutical applications", STP pharma sciences, 7(6), p 403437 21 Donald L., (2000) Mechanism-Based Classification of Controlled Release Devices, in Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology p 183-255 22 Fathelrahman Abdelraziq Abdelkareem Adam, (2007) Design and evaluation of prolonged release gliclazide matrix tablets, Master 23 Felisiak T., (2008) Eudragit Application Guidelines, ed 10th, Enovik Industries AG 2-5, 75-87 24 Gaur R et al., (2009) British Pharmacopoeia, The Stationery Office, London, UK 25 Ghebre-Sellassie I and Knoch A., (2007) Pelletization Techniques, in Encyclopedia of Pharmaceutical Technology 3rd edition p 2651-2663 26 Hisham S Abou-Auda, Bawazir S.A., and Al-Hadiya B.M., (2006) "Studies on Solubility, Bioavailability and Hypoglycemic Activity of Gliclazide betacyclodextrin Complexes", International Journal of Pharmacology, 2(6), p 656-663 27 James Swarbrick, (2007) Drug Delivery: Controlled release, in Encyclopedia of pharmaceutical technology p 1082-1103 28 Jeyaprabha P et al., (2010) "Formulation and evaluation of gliclazide modified release tablets using hydroxypropyl cellulose", International Research Journal of Pharmacy, 1(1), p 282-287 29 Jin X et al., (2008) "Optimization of Extended Zero-order Release Gliclazide Tablets Using D-optimal Mixture Design", YAKUGAKU ZASSHI, 128(10), p 1475-1483 30 Kaunisto E et al., (2011) "Mechanistic modelling of drug release from polymer-coated and swelling and dissolving polymer matrix systems", International Journal of Pharmaceutics, 418, p 54-77 31 Li W et al., (2008) "In Vitro and In Vivo Evaluation of a Novel Push-Pull Osmotic Pump with Orifices on Both Side Surfaces", Drug Development and Industrial Pharmacy, 34, p 1350-1355 32 Lo Y.K et al., (2007) "Comparison of the solubility and dissolution rate between gliclazide solid complex and its nanospheres", Drug Development and Industrial Pharmacy, 33, p 301-309 33 Mankala S.K., Raparla R., and Nagamalli N.K., (2010) "Design and development of oral controlled release formulations of gliclazide using natural polymers", International Research Journal of Pharmacy, 1(1), p 233-242 34 Murpani D and Madan A., (2006) "Modified release formulations of gliclazide", WO 2006/123213 A1 35 Nahla S Barakat and Alanood S Almurshedi, (2010) "Design and development of gliclazide-loaded chitosan microparticles for oral sustained drug delivery: in vitro/ in vivo evaluation", Journal of Pharmacy and Pharmacology, 62, p 169-178 36 Naji, N., Nasir, I., Beshtawi, M., Mohammed, B., Admour, I., Mahmood, S.A., Zaman, Q., Dham, R.,, (2002) "Bioequivalence Evaluation of Two Brands of Gliclazide 80mg Tablets (Glyzide & Diamicron) - in Healthy Human Volunteers", Biopharmaceutics & Drug Disposition, 23, p 197-202 37 Newton J.M., (2007) Extrusion and Extruders, in Encyclopedia of Pharmaceutical Technology_3rd Ed p 1712-1728 38 Nishino Y et al., (2012) "Improved intestinal absorption of a poorly watersoluble oral drug using mannitol microparticles containing a nanosolid drug dispersion", J Pharm Sci., 101(11), p 4191-4200 39 O’Neil M.J., (2001) The Merk Index 13 ed, Merkc Research Laboratories, NewYork 40 Panigrahi R., Behera S.P., and Murthy P.N., (2011) "Enhancement of solubility of gliclazide by solid dispersion", International Journal of pharmaTech Research, 3(2), p 1118-1124 41 Patil D.A et al., (2009) "Chitosan coated mucoadhesive multiparticulate drug delivery system for gliclazide", Asian Journal of Pharmaceutical and Clinical Research, 2(2), p 61-68 42 Petereit H.U and Weisbrod W., (1999) "Formulation and process considerations affecting the stability of solid dosage forms formulated with methacrylate copolymers", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 47(1), p 15-25 43 Prajapati S.K et al., (2008) "Design and development of Gliclazide Mucoadhesive Microcapsule: In Vitro and In Vivo evaluation", AAPS PharmSciTech, 9(1), p 224-230 44 Rahman M.A et al., (2009) "Recent Advances in Pelletization Technique for Oral Drug Delivery: A Review", Current Drug Delivery, 6(1), p 122-129 45 Raja Rajeswari, K., Abbulu, K., Sudhakar, M., Ravi, N.,, (2011) "Formulation and in vitro evaluation of hydrogel matrices of gliclazide modified release tablets", International Journal of Pharmacy, 1(2), p 82-87 46 Ranetti M.C et al., (2009) "Validatioin of HPLC method for the simultaneous analysis of metformin and gliclazide in human plasma", Pharmacia, 57(6), p 728-735 47 Rowe R.C., Sheskey P.J., and Quinn M.E., (2009) Handbook of Pharmaceutical Excipients, ed 6th 48 Sadeghi F., Shahabi M., and Afrasiabi Garekani H., (2011) "Comparison of physicomechanical properties of films prepared from organic solutions and aqueous dispersion of Eudragit RL", DARU, 19(2), p 100-106 49 Sateesha, S.B , Prakash, R.B., Rajamma, A.J., Nargund, L.V.G.,, (2010) "Study of in vitro dissolution and in vivo bioavailability of gliclazide in presence hydrophilic polymers", Journal of Pharmacy Research, 3(12), p 3113-3117 50 Sean C Sweetman, (2009) Monograph Gliclazide, in Martindale-The complete drug reference - the 36th ed 51 Shukla M et al., (2010) "Enhanced solubility study of glipizide using different solubilization techniques", International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 2(2), p 46-48 52 Srivastav, M., Prabhakar, B., Omray, A.,, (2011) "Effect of Alkaline Excipients on The Release Profile of Gliclazide Extended Release Tablets", Journal of Pharmaceutical Science and Technology, 3(1), p 462-470 53 Tang X., Tai L., Yang X., Chen F., Xu X., Pan W.,, ( 2012) "In vitro and in vivo evaluation of gliclazide push–pull osmotic pump coated with aqueous colloidal polymer dispersions", Drug Development and Industrial Pharmacy, Posted online Feb 17 2012 54 Varshosaz, J., Tavakoli, N., Minayian, M., Rahdari, N.,, (2009) "Applying the Taguchi Design for Optimized Formulation of Sustained Release Gliclazide Chitosan Beads: An In Vitro/ In Vivo study", AAPS PharmSciTech, 10(1), p 158-164 55 Vijayalakshmi, P., Kusum, V.D., Narendra, C., Srinagesh, S.,, (2008) "Development of Extended Zero-Order Release Gliclazide Tablets by Central Composite Design", Drug Development and Industrial Pharmacy, 34, p 33-45 56 Wang L et al., (2010) "Preparation and in vitro evaluation of gliclazide sustained-release matrix pellets: Formulation and storage stability", Drug Development and Industrial Pharmacy, 36(7), p 814-822 57 Yang, J.F., Wei, G.L., Lu, R., Liu, C., Zheng, B., Feng, P.,, (2006) "Bioavailability of Gliclazide Sustained Release Tablet in Healthy Volunteers", Asian Journal of Pharmacodynamics and Pharmacokinetics, 6(2), p 153-160 58 Yang, JF., Wei, G., Lu, R.,, (2004) "Determination of Gliclazide in human plasma by high performance liquid chromatography", Asian Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, 4(3), p 231-234 PHỤ LỤC Phụ lục 1: Phổ UV HPLC mẫu nghiên cứu Phụ lục 1.1: Phổ UV Phụ lục 1.1.1: Quét phổ mẫu tá dược Phụ lục 1.1.2: Quét phổ mẫu chuẩn pha tá dược Phụ lục 1.2: Phổ HPLC Phụ lục 1.2.1: Sắc ký đồ mẫu trắng Phụ lục 1.2.2: Sắc ký đồ mẫu bảo quản điều kiện thường Phụ lục 1.2.3: Sắc ký đồ mẫu bảo quản điều kiện lão hóa Phụ lục 2: Công thức pellet gliclazid nhân pellet gliclazid GPKD Phụ lục 2.1: Công thức pellet gliclazid nhân Công thức Gliclazid N1 N2 N3 N4 N5 N6 N7 N8 N9 N10 N11 N12 N13 N14 N15 N16 N17 N18 N19 N20 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15 Thành phần công thức pellet (%) MCC Dinatri Magnesi Meglumin KCl Lactose Manitol PVP PH101 carbonat stearat 30 41,5 10 2,5 30 5 31,5 10 2,5 30 7,5 29 10 2,5 30 7,5 5 24 10 2,5 30 5 31,5 10 2,5 30 2,5 34 10 2,5 40 5 21,5 10 2,5 50 5 11,5 10 2,5 30 5 41,5 2,5 40 5 31,5 2,5 50 5 21,5 2,5 40 33,5 2,5 40 35,5 2,5 40 36,5 2,5 40 10 26,5 2,5 40 5 34 40 5 29 40 5 26,5 7,5 40 5 30,5 2,5 40 5 29,5 2,5 Hiệu suất (%) 80,1 77,4 77,1 72,5 78,2 79,0 82,2 83,4 80,1 83,6 83,9 83,9 84,0 81,1 80,7 83,1 72,6 63,1 50,2 Hàm lượng (%) 99,31 98,08 99,90 99,31 98,21 97,14 96,97 102,01 97,68 99,56 104,43 99,03 101,09 98,01 96,89 99,01 97,19 98,01 96,89 % DC hòa tan sau 60 phút 36,48 51,18 77,06 100,41 92,96 76,11 66,40 56,83 98,35 97,90 66,15 77,99 42,86 77,87 99,00 90,89 100,78 93,89 98,78 Phụ lục 2.2: Công thức pellet gliclazid GPKD Công thức Polyme % Bề dày màng % DBP %PVP % Talc 1h 2h 4h 6h 8h B1 RS 10 10 30 26,52 37,80 52,14 60,98 70,15 B2 RS 10 30 48,69 61,07 70,03 74,30 76,92 B3 RS 10 10 40 22,11 32,53 45,31 56,02 62,96 B4 RS 10 40 43,69 56,83 65,44 68,85 72,29 B5 RS 10 10 50 24,17 36,45 45,55 52,16 57,45 B6 RS 10 50 32,71 42,97 50,16 59,04 67,29 B7 RS 15 20 40 27,76 38,33 48,78 54,33 57,07 B8 RS 10 20 40 51,68 63,31 72,62 77,75 79,56 B9 RS 10 40 17,22 22,82 33,10 38,89 44,66 B10 RS 5 40 22,75 35,34 47,15 56,42 60,91 B11 RS 7,5 12,5 35 24,22 40,94 56,67 66,54 74,32 B12 RS 10 12,5 35 19,67 34,68 48,95 59,51 66,48 B13 RS 7,5 12,5 35 26,90 39,92 54,92 67,86 78,80 B14 RS 7,5 15 35 27,81 38,64 53,48 63,20 75,69 B15 RS 10 15 35 26,90 36,75 51,30 60,25 68,83 B16 RS, RL 10 12,5 35 22,55 36,09 50,88 61,75 70,15 B17 RS, RL 7,5 12,5 35 23,69 39,69 61,14 73,38 80,40 Phụ lục 3: Phân tích nhiệt vi sai polyme MAU PHAN TICH – EUDRAGIT RS 100 Phụ lục 4: Phân tích quy luật ảnh hưởng yếu tố thuộc công thức bao tới độ hòa tan gliclazid từ pellet GPKD Dữ liệu cho phần mềm FormRules v2 để tìm quy luật ảnh hưởng với: - biến đầu vào: Loại polyme, độ dày màng, tỷ lệ chất hóa dẻo, PVP talc - biến đầu ra: % hòa tan gliclazid 1, 2, 4, pellet Lựa chọn 17 công thức đầu (B1-B17) để làm liệu luyện mạng (training data), bổ sung công thức cuối (T1, T2) làm liệu kiểm tra quy luật (test data) Phụ lục 3.1: Bảng liệu FormRules v2 Biến đầu vào CT % tăng % % Polyme KL DBP PVP B1 RS 10,54 10 B2 RS 4,9 10 B3 RS 10,94 10 B4 RS 4,82 10 B5 RS 11,1 10 B6 RS 5,33 10 B7 RS 15,31 20 B8 RS 10,22 20 B9 RS 9,9 B10 RS 4,82 B11 RS 9,9 12,5 B12 RS 7,87 12,5 B13 RS 7,78 12,5 B14 RS 7,34 15 B15 RS 10,14 15 B16 RS, RL 10,3 12,5 B17 RS, RL 6,96 12,5 T1 RS, RL 10,01 10 T2 RS, RL 7,52 10 Biến đầu (% gliclazid hòa tan) % talc 30 30 40 40 50 50 40 40 40 40 35 35 35 35 35 35 35 35 35 1h 2h 4h 6h 8h 26,52 48,69 22,11 43,69 24,17 32,71 27,76 51,68 17,22 22,75 24,22 19,67 26,9 27,81 26,9 22,55 23,69 17,56 22,67 37,8 61,07 32,53 56,83 36,45 42,97 38,33 63,31 22,82 35,34 40,94 34,68 39,92 38,64 36,75 36,09 39,69 28,56 34,99 52,14 70,03 45,31 65,44 45,55 50,16 48,78 72,62 33,1 47,15 56,67 48,95 54,92 53,48 51,3 50,88 61,14 42,92 50,80 60,98 74,3 56,02 68,85 52,16 59,04 54,33 77,75 38,89 56,42 66,54 59,51 67,86 63,2 60,25 61,75 73,38 53,97 61,50 70,15 76,92 62,96 72,29 57,45 67,29 57,07 79,56 44,66 60,91 74,32 66,48 78,8 75,69 68,83 70,15 80,4 61,35 69,48 Quy luật ảnh hưởng biến đầu ra: - Từ đến giờ, quy luật tác động biến đầu vào lên biến đầu theo kiểu quy luật với ảnh hưởng chủ yếu bề dày màng bao, tỷ lệ chất hóa dẻo tỷ lệ talc theo nhóm quy luật - Tại giờ, tác động chất hóa dẻo tỷ lệ talc có mối liên quan với theo quy luật, tỷ lệ bề dày màng bao tác động theo quy luật khác - Giờ thứ 8, quy luật tác động phức tạp tất biến đầu vào ảnh hưởng tới biến đầu giờ: giờ giờ ... Phương pháp bào chế pellet gliclazid giải phóng kéo dài Pellet gliclazid giải phóng kéo dài bào chế phương pháp bao màng kiểm sốt giải phóng gồm: 20 - Nhân bao: Pellet gliclazid nhân bào chế mục... Các nghiên cứu dạng bào chế chưa công bố nhiều: Wang L cộng (2010) [56] nghiên cứu bào chế pellet gliclazid giải phóng kéo dài theo phương pháp đùn tạo cầu bao màng kiểm soát giải phóng Pellet. .. cơng thức pellet gliclazid giải phóng kéo dài 39 3.2.3 Đánh giá số tính chất pellet GPKD bào chế 49 3.3 Đề xuất tiêu chuẩn cho pellet gliclazid giải phóng kéo dài 53 3.4 Sơ nghiên cứu độ ổn