Nghiên cứu bào chế viên nén verapamil hydroclorid 120 mg giải phóng kéo dài

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN VĂN KHANG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN VERAPAMIL HYDROCLORID 120 MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2020 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN VĂN KHANG MÃ SINH VIÊN: 1501242 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN VERAPAMIL HYDROCLORID 120 MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS TS Nguyễn Thị Thanh Duyên Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dược HÀ NỘI - 2020 LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, xin gửi lời cảm ơn chân thành sâu sắc đến: PGS TS Nguyễn Thị Thanh Duyên – người thầy ân cần quan tâm, hướng dẫn, động viên truyền động lực cho tơi suốt q trình học tập, nghiên cứu để hồn thành khóa luận Tơi xin gửi lời cảm ơn đến toàn thể thầy cô giáo, anh chị kỹ thuật viên mơn Cơng nghiệp Dược hết lịng quan tâm, giúp đỡ tạo điều kiện tốt cho trình thực đề tài nghiên cứu môn Tôi xin chân thành cảm ơn DS Phạm Văn Hùng – người dành nhiều quan tâm, giúp đỡ cho lời khuyên quý báu suốt q trình thực đề tài Tơi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội tạo điều kiện cho học tập, rèn luyện tích lũy kiến thức quý báu đường trở thành người dược sĩ tương lai Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới gia đình, tới anh, chị, em, bạn bè bên cạnh quan tâm, động viên, giúp đỡ q trình học tập sống Tơi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 19 tháng 06 năm 2020 Sinh viên Nguyễn Văn Khang MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan verapamil hydroclorid 1.1.1 Công thức hóa học 1.1.2 Tính chất lý hóa 1.1.3 Độ ổn định 1.1.4 Dược động học 1.1.5 Tác dụng dược lý 1.1.6 Chỉ định cách dùng 1.1.7 Chống định 1.1.8 Các chế phẩm thị trường 1.2 Thuốc giải phóng kéo dài 1.2.1 Khái niệm thuốc giải phóng kéo dài 1.2.2 Một số hệ thuốc giải phóng kéo dài chế giải phóng dược chất 1.2.3 Ưu nhược điểm thuốc giải phóng kéo dài 1.2.4 Sơ lược hệ cốt thân nước giải phóng kéo dài 1.2.5 Một số tá dược thường sử dụng hệ cốt thân nước giải phóng kéo dài 1.2.6 Một số nghiên cứu dạng viên nén giải phóng kéo dài chứa verapamil hydroclorid 12 CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 2.1 Nguyên liệu, thiết bị 16 2.1.1 Nguyên liệu 16 2.1.2 Thiết bị 16 2.2 Nội dung nghiên cứu 17 2.3 Phương pháp nghiên cứu 17 2.3.1 Phương pháp bào chế viên nén verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước 17 2.3.2 Phương pháp đánh giá chất lượng 18 2.3.3 Phương pháp quy hoạch thực nghiệm tối ưu hóa cơng thức bào chế viên nén verapamil hydroclorid 120 mg GPKD 22 2.3.4 Phương pháp xử lý số liệu 22 CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 23 3.1 Thẩm định lại số tiêu chí phương pháp định lượng dược chất viên nén verapamil hydroclorid GPKD với môi trường đệm pH 1,2 pH 6,8 23 3.1.1 Qt phổ tìm bước sóng hấp thụ cực đại 23 3.1.2 Kết kiểm tra độ đặc hiệu phương pháp quang phổ UV-VIS để định lượng dược chất dạng bào chế 23 3.1.3 Xây dựng đường chuẩn VRH môi trường đệm pH 1,2 đệm pH 6,8 23 3.2 Khảo sát số yếu tố thuộc công thức ảnh hưởng đến khả giải phóng dược chất từ viên thực nghiệm 25 3.2.1 Khảo sát ảnh hưởng loại HPMC đến khả kiểm sốt giải phóng dược chất 25 3.2.2 Khảo sát ảnh hưởng lượng HPMC K4M cơng thức đến khả kiểm sốt giải phóng dược chất 27 3.2.3 Khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ HPMC K4M HPMC E15LV cơng thức đến khả kiểm sốt giải phóng dược chất 28 3.2.4 Khảo sát ảnh hưởng tá dược natri alginat phối hợp với HPMC đến khả kiểm soát giải phóng dược chất 30 3.2.5 Khảo sát ảnh hưởng PVP K30 đến khả kiểm sốt giải phóng dược chất 34 3.2.6 Khảo sát ảnh hưởng tá dược độn đến khả kiểm sốt giải phóng dược chất 35 3.3 Quy hoạch thực nghiệm tối ưu hóa cơng thức bào chế 37 3.3.1 Quy hoạch thực nghiệm 37 3.3.2 Mối quan hệ biến đầu vào biến đầu 39 3.3.3 Không gian thiết kế (Design space) 42 3.3.4 Bào chế đánh giá công thức tối ưu (CT R) 43 3.3.5 Đề xuất số tiêu chất lượng cho viên nén verapamil hydroclorid 120 mg GPKD 44 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 46 Kết luận 46 Kiến nghị 46 TÀI LIỆU THAM KHẢO 47 PHỤ LỤC 50 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT CAP : Cellulose acetat phthalat Da : Đơn vị khối lượng nguyên tử Dalton FDA : Cơ quan dược phẩm thực phẩm Hoa Kỳ (Food and Drug Administration) HEC : Hydroxyethyl cellulose HPC : Hydroxypropyl cellulose HPMC : Hydroxypropyl methylcellulose IPA : Isopropanol IVIVC : Tương quan in vitro – in vivo (in vitro – in vivo correlation) MCC : Cellulose vi tinh thể (microcrystalline cellulose) MgSt : Magnesi stearat NaCMC : Natri carboxymethylcellulose PEO : Polyethylen oxyd PVP : Polyvinyl pyrrolidon SD : Độ lệch chuẩn TEC : Triethyl citrat USP : Dược điển Mỹ (United States Pharmacopeia) VRH : Verapamil hydroclorid ĐHT : Độ hòa tan CT : Công thức DĐVN V : Dược điển Việt Nam V GPDC : Giải phóng dược chất GPKD : Giải phóng kéo dài kl/tt : Khối lượng thể tích KSGP : Kiểm sốt giải phóng STT : Số thứ tự TB : Trung bình TKHH : Tinh khiết hóa học TCNSX : Tiêu chuẩn nhà sản xuất Vđ : Vừa đủ DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Một số chế phẩm chứa verapamil thị trường Bảng 2.1 Nguyên liệu hóa chất sử dụng nghiên cứu 16 Bảng 2.2 Thiết bị sử dụng nghiên cứu 16 Bảng 2.3 Thành phần dự kiến viên nén VRH 120 mg GPKD 17 Bảng 2.5 Tương quan số Carr độ trơn chảy hạt/bột 18 Bảng 2.4 Yêu cầu tỷ lệ VRH hòa tan thời điểm (USP 41) 21 Bảng 3.1 Độ hấp thụ VRH môi trường đệm pH 1,2 23 Bảng 3.2 Độ hấp thụ VRH môi trường đệm pH 6,8 24 Bảng 3.3 Công thức viên chứa loại polyme khác 25 Bảng 3.4 Tỷ lệ VRH giải phóng từ mẫu viên với loại polyme khác (%) 26 Bảng 3.5 Công thức viên chứa HPMC K4M với tỷ lệ khác 27 Bảng 3.6 Tỷ lệ VRH giải phóng từ mẫu viên chứa HPMC K4M với tỷ lệ khác (%) 27 Bảng 3.7 Công thức viên chứa HPMC K4M HPMC E15 LV với tỷ lệ khác 29 Bảng 3.8 Tỷ lệ VRH giải phóng từ mẫu viên chứa HPMC K4M HPMC E15LV với tỷ lệ khác (%) 29 Bảng 3.9 Công thức viên chứa natri alginat với tỷ lệ khác (với tỷ lệ HPMC K4M:HPMC E15LV 2:3) 31 Bảng 3.10 Tỷ lệ VRH giải phóng từ mẫu viên chứa natri alginat với tỷ lệ khác (với tỷ lệ HPMC K4M:HPMC E15LV 2:3) (%) 31 Bảng 3.11 Công thức viên chứa natri alginat với tỷ lệ khác (với tỷ lệ HPMC K4M:HPMC E15LV 1:3) 32 Bảng 3.12 Tỷ lệ VRH giải phóng từ mẫu viên chứa natri alginat với tỷ lệ khác (với tỷ lệ HPMC K4M:HPMC E15LV 1:3) (%) 32 Bảng 3.13 Công thức viên chứa PVP K30 với tỷ lệ khác 34 Bảng 3.14 Tỷ lệ VRH giải phóng từ viên chứa tỷ lệ PVP K30 khác (%) 34 Bảng 3.15 Công thức viên chứa tá dược độn khác 35 Bảng 3.16 Tỷ lệ VRH giải phóng từ viên chứa tá dược độn khác (%) 36 Bảng 3.17 Các biến đầu vào khoảng biến thiên 37 Bảng 3.18 Các biến đầu khoảng yêu cầu 38 Bảng 3.19 Các công thức thực nghiệm 38 Bảng 3.20 Tỷ lệ VRH giải phóng từ viên nén VRH GPKD bào chế theo công thức thực nghiệm (n=3, XTB±SD) (%) 39 Bảng 3.21 Kết phân tích phương sai phương trình hồi quy tìm 39 Bảng 3.22 Các hệ số phương trình hồi quy tìm 40 Bảng 3.23 Kết đánh giá số tiêu chất lượng ( XTB ±SD) 43 Bảng 3.24 Tỷ lệ VRH giải phóng từ cơng thức tối ưu (CT R) (n=3, XTB± SD) (%) 44 Bảng 3.25 Đề xuất số tiêu chất lượng cho viên nén verapamil hydroclorid 120 mg GPKD 45 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cơng thức hóa học verapamil hydroclorid Hình 1.2 Đồ thị biểu diễn biến thiên nồng độ dược chất máu theo thời gian số dạng thuốc uống Hình 1.3 Quá trình xâm nhập mơi trường hịa tan vào bên hệ cốt thân nước Hình 1.4 Cấu tạo phân tử HPMC Hình 1.5 Cấu tạo phân tử natri alginat 10 Hình 2.1 Dụng cụ chứa viên q trình thử hịa tan 20 Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quan độ hấp thụ nồng độ VRH môi trường đệm pH 1,2 24 Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn mối tương quan độ hấp thụ nồng độ VRH môi trường đệm pH 6,8 24 Hình 3.3 Đồ thị biểu diễn độ hịa tan VRH từ viên với loại polyme khác 26 Hình 3.4 Đồ thị biểu diễn độ hịa tan VRH từ viên có tỷ lệ HPMC K4M khác 28 Hình 3.5 Đồ thị biểu diễn độ hịa tan VRH từ viên có tỷ lệ HPMC K4M HPMC E15 LV khác 29 Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan VRH từ viên có tỷ lệ natri alginat khác (với tỷ lệ HPMC K4M:HPMC E15LV 2:3) 31 Hình 3.7 Đồ thị biểu diễn độ hịa tan VRH từ viên có tỷ lệ natri alginat khác (với tỷ lệ HPMC K4M:HPMC E15LV 1:3) 33 Hình 3.8 Đồ thị biểu diễn độ hịa tan VRH từ viên có tỷ lệ PVP K30 khác 35 Hình 3.9 Đồ thị biểu diễn độ hịa tan VRH từ viên có loại tỷ lệ tá dược độn khác 36 Hình 3.10 Ảnh hưởng hỗn hợp HPMC natri alginat đến Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 41 Hình 3.11 Vùng thiết kế viên verapamil hydroclorid GPKD 42 để đảm bảo đặc tính vật lý hình thức, độ bền học khối lượng viên ban đầu đề 400 mg việc thêm tá dược độn vào viên cần thiết Để cân lượng Avicel PH-101 lactose công thức cho Avicel không ảnh hưởng nhiều đến cấu trúc hệ cốt, chọn CT 19 với lượng Avicel PH-101 (15 mg) lactose (28 mg) 3.3 Quy hoạch thực nghiệm tối ưu hóa cơng thức bào chế Dựa kết khảo sát sàng lọc, công thức viên nén VRH 120 mg GPKD gồm: Verapamil hydroclorid 120 mg HPMC K4M:HPMC E15LV (tỷ lệ 1:3) 100 mg Natri alginat 100 mg PVP K30 26 mg Isopropanol Vừa đủ (ml) Aerosil mg MgSt mg Avicel PH-101 15 mg Lactose monohydrat 28 mg 3.3.1 Quy hoạch thực nghiệm Lựa chọn biến đầu vào: Căn vào công thức bào chế bản, để đánh giá chi tiết ảnh hưởng tá dược có vai trị kiểm sốt giải phóng đến khả giải phóng dược chất, tiến hành lựa chọn biến đầu vào gồm: Khối lượng hỗn hợp HPMC (tỷ lệ HPMC K4M:HPMC E15LV=1:3), khối lượng natri alginat Các mức khoảng biến thiên lựa chọn dựa công thức sàng lọc trình bày bảng 3.17 Bảng 3.17 Các biến đầu vào khoảng biến thiên Biến đầu vào Khối lượng hỗn hợp HPMC Khối lượng natri alginat Mức biến thiên Mức Mức Mức Khoảng biến (+1) sở (-1) thiên (0) Loại biến Đơn vị Kí hiệu Định lượng mg X1 82 100 118 18 Định lượng mg X2 90 100 110 10 Lựa chọn biến đầu ra: Các công thức thực nghiệm thiết kế với mục đích tối ưu hóa việc lựa chọn khối lượng tá dược KSGP công thức bào chế bản, 37 mục tiêu bào chế viên nén VRH GPKD đạt tiêu chuẩn độ hòa tan dựa chuyên luận viên nén verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài USP 41, mục tiêu ĐHT cụ thể thời điểm đề xuất bảng 3.18 Do vậy, lựa chọn biến đầu tỷ lệ % dược chất giải phóng thời điểm 1; 2; 3,5; 5; Bảng 3.18 Các biến đầu khoảng yêu cầu Biến đầu Tỷ lệ VRH giải phóng sau 1h Tỷ lệ VRH giải phóng sau 2h Tỷ lệ VRH giải phóng sau 3,5h Tỷ lệ VRH giải phóng sau 5h Tỷ lệ VRH giải phóng sau 8h Kí hiệu Y1 Y2 Y3 Y4 Y5 Yêu cầu (%) 10-21 18-33 35-60 50-82 85-100 Mục tiêu (%) 15,5 25,5 47,5 66,0 92,5 Thiết kế tiến hành thí nghiệm: Sử dụng phầm mềm MODDE 12.1 đưa cơng thức thực nghiệm theo mơ hình hợp tâm diện (Central Composite Face-Central Design) Kết đưa 11 CT trình bày bảng 3.19 Bảng 3.19 Các cơng thức thực nghiệm Thành phần (mg/viên) Công thức VRH HPMC * Natri alginat N1 N2 N3 N4 N5 N6 N7 N8 N9 N10 N11 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 82 118 82 118 82 118 100 10 100 100 100 90 90 110 110 100 100 90 110 100 100 100 PVP Avicel K30 PH 101 26 26 26 26 26 26 26 26 26 26 26 Lactose monohydrat MgSt Aerosil 56 20 36 46 10 38 18 28 28 28 8 8 8 8 8 3 3 3 3 3 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15 Chú thích (*): Trong tỷ lệ HPMC K4M:HPMC E15LV =1:3 tổng khối lượng hỗn hợp HPMC Tiến hành bào chế công thức quy hoạch thực nghiệm theo phương pháp trình bày mục 2.3.3 đánh giá độ hịa tan theo phương pháp trình bày mục 2.3.2.2 Kết thu được trình bày bảng 3.20 38 Bảng 3.20 Tỷ lệ VRH giải phóng từ viên nén VRH GPKD bào chế theo công thức thực nghiệm (n=3, XTB±SD) (%) Tỷ lệ VRH giải phóng theo thời gian (n=3, XTB±SD) 3,5 N1 19,37±0,70 31,15±0,93 49,44±0,73 67,64±1,33 94,72±2,32 N2 18,34±0,58 29,54±0,85 41,94±1,09 55,61±1,39 75,80±1,74 N3 19,18±0,15 30,74±0,13 47,89±1,19 64,25±3,66 92,99±4,55 N4 17,77±0,44 27,95±2,58 40,86±1,36 52,56±1,50 77,34±2,86 N5 20,41±0,09 34,87±0,11 50,52±1,25 66,27±3,36 98.35±3,37 N6 18,90±0,55 31,52±0,09 42,91±0,96 52,45±1,89 75,12±3,85 N7 19,28±0,05 30,78±0,35 48,46±1,39 64,01±2,67 88,95±3,78 N8 19,19±0,41 29,67±0,33 45,42±0,28 60,44±1,30 86,89±2,00 N9 19,69±0,42 31,31±0,49 46,11±0,25 62,69±4,34 90,20±7,64 N10 18,85±0,34 30,15±0,30 47,02±0,45 61,70±1,43 88,21±4,17 N11 18,59±0,28 29,33±1,42 45,95±3,51 62,43±4,94 87,22±3,56 3.3.2 Mối quan hệ biến đầu vào biến đầu Công thức Phần mềm MODDE 12.1 giúp xây dựng phương trình hồi quy mơ tả mối quan hệ biến đầu vào biến đầu Kết phân tích phương sai phương trình hồi quy tóm tắt bảng 3.21 Bảng 3.21 Kết phân tích phương sai phương trình hồi quy tìm Phương trình Biến đầu p hồi quy P khuyết R2 hiệu chỉnh Q2 P1 Y1 0,226 0,551 0,343 -0,590 P2 Y2 0,192 0,300 0,392 -0,786 P3 Y3 0,003 0,196 0,897 0,646 P4 Y4 0.000 0,342 0,984 0,937 P5 Y5 0,001 0,355 0,939 0,749 Trong phương trình hồi quy xây dựng được, phương trình P3, P4, P5 có ý nghĩa thống kê (p hồi quy < 0,05), mô tả tốt kết thực (R2 hiệu chỉnh > 0,8), sai số thí nghiệm đồng (p khuyết > 0,05) Phương trình P4 P5 có hệ số Q2 > 0,7 có khả cho kết dự đoán với độ xác cao, phương trình P3 có hệ số Q2 > 0,6 có khả cho kết dự đốn với độ xác cao Các phương trình P1 P2 khơng có ý nghĩa thống kê, mơ tả chưa tốt kết thực hiện, sai số thí nghiệm khơng đồng khả dự đốn khơng cao Các hệ số phương trình hồi quy trình bày bảng 3.22 39 Bảng 3.22 Các hệ số phương trình hồi quy tìm Hệ số biến đầu vào X1 X2 X1*X1 X2*X2 X1*X2 Hằng số P1 -0,6583* -0,1417 -0,0103 -0,4302 -0,0950 19,2921* Phương trình P2 P3 P4 -1,2917 -3,69* -6,2567* -0,5183 -0,9450 -1,6683* 1,1887 -0,8358 -2,5432* -1,7813 -0,6108 0,3218 -0,2950 0,1175 0,085 30,9605* 46,8363* 62,1253* P5 -9,6333* -0,3750 -2,2816 -1,0966 0,8175 88,7326* Chú thích (*): Các hệ số có ý nghĩa thống kê (p< 0,05) Các phương trình hồi quy tương ứng tìm sau: Y1= 19,2921 - 0,6583 X1 Y2= 30,9605 Y3= 46,8363 - 3,6900 X1 Y4= 62,1253 - 6,2567 X1 - 1,6683 X2 - 2,5432 X12 Y5= 88,7326 - 9,6333 X1 Biến Y1, Y3, Y5 tương ứng với ĐHT VRH thời điểm 1; 3,5; chịu ảnh hưởng có ý nghĩa X1 (lượng hỗn hợp HPMC công thức) Như HPMC có ảnh hưởng rõ nét đến khả giải phóng dược chất, hỗn hợp HPMC có ảnh hưởng nghịch biến tới Y1, Y3, Y5 Biến Y4 (ĐHT thời điểm giờ) bị ảnh hưởng có ý nghĩa X1 (lượng hỗn hợp HPMC) X2 (lượng natri alginat) Biến Y2 (ĐHT thời điểm giờ) khơng bị ảnh hưởng có ý nghĩa biến đầu vào Ngoài biến đổi giá trị biến đầu theo biến đầu vào thể qua đường đồng mức hình 3.10 40 (a) (b) (c) (d) (e) Hình 3.10 Ảnh hưởng hỗn hợp HPMC natri alginat đến Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 Chú thích : Y1 (hình a) ; Y2 (hình b) ; Y3 (hình c) ; Y4 (hình d) ; Y5 (hình e) 41 Với khoảng khảo sát hỗn hợp HPMC natri alginat ĐHT thời điểm nằm giới hạn (10% ≤ Y1 ≤ 21%) Khi tăng tỷ lệ HPMC cơng thức natri alginat có thay đổi mức (90 đến 110 mg), ĐHT thời điểm ln giảm Lý HPMC hút nước, trương nở tạo thành lớp gel, tỷ lệ hỗn hợp HPMC tăng khiến lớp gel dày bền làm giảm lượng nước thấm vào bên giảm lượng dược chất hịa tan khuếch tan ngồi mơi trường Khi cố định lượng hỗn hợp HPMC, thay đổi lượng natri alginat không làm thay đổi rõ nét ĐHT thời điểm 1; 2; 3,5; giờ, rõ nét thời điểm (tăng lượng natri alginat làm giảm ĐHT dược chất) Như vậy, trái ngược với dự kiến ban đầu natri alginat có ảnh hưởng đến độ hịa tan dược chất đầu pH 1,2 Nguyên nhân khoảng biến thiên lượng natri alginat nhỏ, nên ảnh hưởng natri alginat lên ĐHT dược chất thời điểm không rõ ràng Điều phù hợp với phương trình hồi quy mơ tả ảnh hưởng biến đầu vào đến biến đầu tìm tìm phần 3.3.3 Không gian thiết kế (Design space) Sử dụng phần mềm MODDE 12.1 tìm vùng thiết kế Như ngồi cơng thức cịn có vùng thiết kế cơng thức cho kết độ hịa tan thời điểm đạt yêu cầu (kèm theo khả thất bại tương ứng) Hình 3.11 Vùng thiết kế viên verapamil hydroclorid GPKD 42 Với mục tiêu độ hòa tan VRH thời điểm trình bày bảng 3.18 Tiến hành tối ưu hóa, điểm tối ưu “optimizer setpoint R” vùng thiết kế tương ứng với lượng HPMC 96,4 mg natri alginat 106 mg điểm vững nhất, % thất bại nhỏ 1%, bị ảnh hưởng yếu tố khách quan Do chọn công thức R làm công thức tối ưu cuối (CT R) 3.3.4 Bào chế đánh giá công thức tối ưu (CT R) Thành phần công thức: Verapamil hydroclorid : 120,0 mg HPMC E15LV : 72,3 mg HPMC K4M : 24,1 mg Natri alginat : 106,0 mg PVP K30 : 26,0 mg IPA : Vđ MgSt : 8,0 mg Aerosil : 3,0 mg Lactose monohydrat : 25,6 mg Avicel PH-101 : 15,0 mg Tiến hành bào chế mẻ theo phương pháp mục 2.3.1, mẻ 50 viên Kết đánh giá số tiêu chất lượng trình bày bảng 3.23 Bảng 3.23 Kết đánh giá số tiêu chất lượng ( XTB ±SD) Chỉ tiêu chất lượng 1.Chỉ tiêu hạt/cốm Hàm ẩm hạt/cốm (%) Tỷ trọng biểu kiến (g/ml) Tỷ trọng thô (g/ml) Chỉ số Carr 2.Chỉ tiêu viên Hình thức Khối lượng trung bình viên (mg) (n=20) Lực gây vỡ viên (kP) (n=6) Đồng khối lượng Hàm lượng dược chất viên (%) Mẻ Mẻ Mẻ 3,81±0,18 3,67±0,27 3,52±0,14 0,4180±0,0026 0,4195±0,0097 0,4206±0,0102 0,3447±0,0052 0,3358±0,0064 0,3379±0,0077 17,54±1,53 19,95±0,71 19,67±0,67 Viên hình trụ, màu trắng ngà, bề mặt bóng đẹp, khơng bị bong mặt, sứt cạnh 402,89 ± 6,51 404,48 ± 3,85 399,35± 5,07 8,15±0,70 7,04±0,63 7,73±0,49 Đạt tiêu chuẩn DĐVN V 104,26±1,47 43 102,85±0,35 102,24±0,58 Chú thích: Với tiêu hạt/cốm (hàm ẩm, tỷ trọng biểu kiến, tỷ trọng thô) làm lặp lại lần Đánh giá độ hòa tan CT R theo phương pháp trình bày phần 2.3.2.2, thu kết bảng 3.24 Giả sử coi tập hợp độ hòa tan thời điểm mục tiêu đề đồ thị hòa tan So sánh đồ thị hòa tan CT R thử mẻ khác với đồ thị hòa tan mục tiêu đề dựa giá trị f2 Bảng 3.24 Tỷ lệ VRH giải phóng từ cơng thức tối ưu (CT R) (n=3, XTB± SD) (%) Tỷ lệ VRH giải phóng theo thời gian (%) Mục tiêu Kết Dự đoán Mẻ Mẻ Mẻ (MODDE 12.1) 15,5 19,19 20,08±0,69 19,77±0,39 19,94±0,76 25,5 30,35 30,68±0,65 31,50±0,89 31,27±0,81 3,5 47,5 46,74 47,08±1,93 47,05±2,37 48,24±1,14 66,0 62,38 61,38±2,43 62,74±4,11 63,23±2,15 92,5 89,85 88,04±2,98 92,24±3,69 88,77±4,21 f2 68,20 71,52 69,88 Nhận xét: Công thức R làm mẻ khác nhau, độ hịa tan trung bình Thời gian (h) mẻ đạt yêu cầu Hệ số f2 so sánh độ hòa tan thời điểm thực tế mẻ so với độ hòa tan mục tiêu lớn 60, đồ thị hòa tan coi tương đồng Do điều kiện thời gian, nên lần thử hòa tan mẫu viên mẻ 1, mẻ 2, mẻ thực đơn vị Tại thời điểm mơi trường pH 1,2, giá trị độ hịa tan trung bình lớn 19% (sát với cận yêu cầu) Do vậy, mẻ nguy có viên có độ hịa tan dao động ngồi khoảng u cầu (10-21%) Đây điểm hạn chế lớn công thức chưa hạn chế tối đa lượng dược chất giải phóng đầu 3.3.5 Đề xuất số tiêu chất lượng cho viên nén verapamil hydroclorid 120 mg GPKD Căn vào kết thu được, đề xuất số tiêu chất lượng cho viên nén VRH 120 mg GPKD, cụ thể trình bày bảng 3.25 44 Bảng 3.25 Đề xuất số tiêu chất lượng cho viên nén verapamil hydroclorid 120 mg GPKD STT Tiêu chuẩn Hình thức Lực gây vỡ viên Độ đồng khối lượng Định lượng Độ hòa tan Yêu cầu Viên có hình trụ lồi, màu trắng ngà, bề mặt bóng đẹp, không bị bong mặt, sứt cạnh 7-9 kP 100 ± 5% 90 – 110 % 1h: 10 – 21 % 2h: 18 – 33 % 3,5h: 35 – 60 % 5h: 50 – 82 % 8h: 85 – 100 % 45 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận Nghiên cứu đạt mục tiêu đề ban đầu, cụ thể sau: 1/ Nghiên cứu tiến hành sàng lọc đánh giá ảnh hưởng số yếu tố thuộc công thức đến khả KSGP dược chất bao gồm: Loại HPMC, natri alginat, lượng tá dược dính PVP K30, tá dược độn lactose Avicel PH-101 2/ Đã tiến hành quy hoạch thực nghiệm tìm cơng thức tối ưu cho viên nén verapamil hydroclorid 120 mg GPKD đạt tiêu chuẩn ĐHT chuyên luận viên nén verapamil hydroclorid GPKD (USP 41) Với thành phần công thức/1viên: Verapamil hydroclorid : 120,0 mg HPMC E15LV : 72,3 mg HPMC K4M : 24,1 mg Natri alginat : 106,0 mg PVP K30 : 26,0 mg Isopropanol : Vđ Magnesi stearat : 8,0 mg Aerosil : 3,0 mg Lactose monohydrat : 25,6 mg Avicel PH-101 : 15,0 mg Đề xuất số tiêu chất lượng cho viên nén verapamil hydroclorid 120 mg GPKD bào chế được: Hình thức viên, lực gây vỡ viên, độ đồng khối lượng, định lượng, độ hòa tan Kiến nghị Vì thời gian nghiên cứu có hạn, nên đề tài bước đầu khảo sát số yếu tố thuộc công thức viên nén verapamil hydroclorid 120 mg GPKD Để nghiên cứu hồn thiện mang lại lợi ích thực tiễn, xin đề xuất: Khảo sát thêm yếu tố khác thuộc cơng thức quy trình bào chế (tá dược KSGP dược chất khác, tá dược dính khác, dung môi nhào ẩm, lực dập…) đến khả KSGP dược chất Nâng cấp quy trình sản xuất lên quy mô lớn 46 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Bộ môn bào chế - Trường Đại học Dược Hà Nội (2005), Một số chuyên đề bào chế đại, tr 132-154 Bộ Y tế (2017), Dược điển Việt Nam tập 1, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 973-974 Bộ Y tế (2018), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 1465-1467 Kim Như Ngân, Phan Bá Hậu, Lê Thị Thu Vân (2015), "Nghiên cứu sử dụng hydroxypropyl methyl cellulose bào chế viên nén verapamil hydroclorid 240 mg giải phóng kéo dài", Tạp chí Dược học, (476), tr 23-49 Tiếng Anh Bashir I (2014), "Formulation and in vitro bioequivalence evaluation of verapamil hydroclorid matrix tablets with Calan R", International Current Pharmaceutical Journal, 3(6), pp 286-290 Bhagwat D A., Kawtikwar P S., Sakarkar D M (2008), "Sustained release matrices of verapamil hydroclorid using glyceryl monosterate and stearic acid", Research Journal of Pharmacy and Technology, 1(4), pp 405-409 Colorcon cop (2009), "Physico-mechanical characterization of POLYOX for tablet manufacture ", Application data sheet, pp 1-7 Costa P., Lobo J M S (2001), "Modeling and comparison of dissolution profiles", European Journal of Pharmaceutical Sciences 13, pp 123-133 Ghimire M., Hodges L A., Band J., et al (2010), "In vitro and in vivo erosion profiles of hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) matrix tablets", Journal Control Release, 147(1), pp 70-75 10 Ghori M U., Conway B R., Ghori M U (2015), "Hydrophilic matrices for oral control drug delivery", American Journal of Pharmacological Sciences, 3, pp 103-109 11 Marina L., Abhijit G., Rajabi-Siahboomi A (2006), "Application of a modelling system in the formulation of extended release hydrophilic matrices", Pharmaceutical Technology Europe, 18(7), pp 20-26 12 Nahar K., Hossain M K., Khan T A (2017), "Alginate and its versatile application in drug delivery", Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 9(5), pp 606-617 13 New Jersey The Squibb Institute for Medical Research New Brunswick (1988), 17, pp 644-674 (1988), Analytical Profiles of Drug Substances, 17, pp 644-674 14 Patel A., Modasiya M., Shah D., et al (2009), "Development and in vivo floating behavior of verapamil hydroclorid intragastric floating tablets", AAPS PharmSciTech, 10(1), pp 310-315 15 Phadtare D., Ganesh P., Nilesh B (2014), "Hypromellose - a choice of polymer in extended release tablet formulation", World Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 3(9), pp 551-566 16 Raymond C Rowe, Sheskey Paul J, Quinn Marian E (2009), Handbook of Pharmaceutical Excipients, Pharmaceutical Press, London, pp 94-96, 326-329 17 Reddy K R., Rathnam G., I Kiran S R., et al (2014), "Formulation development and evaluation of sustained release matrix tablets of verapamil hydrocloride", International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 5(5), pp 20662073 18 Sachan N K., Pushkar S., Jha A., et al (2009), "Sodium alginate: the wonder polymer for controlled drug delivery", Journal of Pharmacy Research, 2(8), pp 1191-1199 19 Sahoo J, Murthy PN, Biswal S, et al (2009), "Formulation of sustained-release dosage form of verapamil hydrochloride by solid dispersion technique using Eudragit RLPO or Kollidon SR.", Pharm Sci Tech, 10(1), pp 27-33 20 Shaik I., Harish, Kumar B P., et al (2014), "Preparation and evaluation of osmotic controlled release verapamil (180 mg) tablets", Indian Journal of Research in Pharmacy and Biotechnology, 2(6), pp 1465-1469 21 Srikanth P., Raju N., Raja S W., et al (2013), "A review on oral controlled drug delivery", International Journal of Advanced Pharmaceutics, 3(1), pp 51-58 22 Tajarobi F., Abrahmsen-Alami S., Hansen M (2009), "The impact of dose and solubility of additives on the release from HPMC matrix tablets-identifying critical conditions", Pharm Res, 26(6), pp 1496-1503 23 Tamsin K (2011), Monograph: Verapamil hydroclorid, Clarke’s analysis of drugs and poisons, Pharmaceutical Press, England, 2, pp 2223-2225 24 Timmins P., Pygall S R., Melia C D (2014), Hydrophilic matrix tablets for oral controlled release, American Association of Pharmaceutical Scientists, United States, pp 100-103 25 Tiwari S B., James D., Ali R.-S (2011), Drug–Polymer Matrices for Extended Release, pp 131-159 26 Tiwari S B., Siahboomi A R R (2008), "Extended-release oral drug delivery technologies: monolithic matrix systems", Methods Mol Biol, 437, pp 217-243 27 Tubic-Grozdanis M., Bolger M B., Langguth P (2008), "Application of gastrointestinal simulation for extensions for biowaivers of highly permeable compounds", The AAPS Journal, 10(1), pp 213-226 28 United States Pharmacopeial Convention (2018), Verapamil hydrocloride extended release tablets-The United States Pharmacopeia 41, 3, pp 4307-4311 29 Wen H., Park K (2010), Oral controlled release formulation design and drug delivery, United States, 5, pp 71-79 30 Wilson C G., J.Crowley P (2011), Controlled release in oral drug delivery, Springer US, United States, 7, pp 131-137 Website 31 World Health Organization, Cardiovascular diseases (2016), https://www.who.int/health-topics/cardiovascular-diseases PHỤ LỤC Phụ lục Kiểm tra độ đặc hiệu phương pháp quang phổ UV- VIS để định lượng dược chất viên nén verapamil hydroclorid GPKD Độ đặc hiệu Dung dịch dược chất gốc: Cân lượng VRH xác khoảng 50 mg chuyển vào bình định mức 50 ml Thêm khoảng 30 ml methanol, siêu âm vòng 15 phút Thêm methanol đến đủ thể tích, lắc thu dung dịch dược chất gốc Dung dịch dược chất C: Hút xác ml dung dịch dược chất gốc cho vào bình định mức 100 ml, thêm dung dịch đệm pH 1,2 đến vạch lắc (nồng độ VRH xác khoảng 30 µg/ml) Dung dịch tá dược gốc: Cân tá dược cơng thức lượng xác khoảng 0,1500 g chuyển vào bình định mức 50 ml Thêm khoảng 30 ml methanol, siêu âm khoảng 15 phút để thành phần tan hết phân tán Thêm methanol đến vạch lắc thu dung dịch tá dược gốc Dung dịch tá dược P: Hút xác ml dung dịch tá dược gốc cho vào bình định mức 100 ml, thêm dung dịch đệm pH 1,2 đến vạch lắc Dung dịch thử T: Hút xác ml dung dịch dược chất gốc 1ml dung dịch tá dược gốc cho vào bình định mức 100 ml, thêm dung dịch đệm pH 1,2 đến vạch, lắc (nồng độ VRH xác khoảng 30 µg/ml) Mẫu trắng O: Dung dịch đệm pH 1,2 Tiến hành đo độ hấp thụ dung dịch C, P, T bước sóng 278 nm với mẫu trắng O Tá dược coi không ảnh hưởng đến độ hấp thụ dược chất giá trị độ hấp thụ dung dịch P giá trị độ hấp thụ dung dịch T dung dịch C Phụ lục Kết kiểm tra độ đặc hiệu phương pháp quang phổ UV – VIS để định lượng VRH viên nén verapamil hydroclorid GPKD Mẫu Dung dịch P đo lần Dung dịch P đo lần Dung dịch P đo lần Trung bình Dung dịch C đo lần Dung dịch C đo lần Dung dịch C đo lần Trung bình Dung dịch T đo lần Độ hấp thụ 0,000 0,000 0,000 0,000 ± 0,000 0,353 0,353 0,352 0,350 ± 0,000 0,353 Dung dịch T đo lần Dung dịch T đo lần Trung bình p so sánh mẫu thử mẫu chuẩn 0,353 0,353 0,353±0,000 0,1161 Phụ lục Phổ hấp thụ verapamil hydroclorid môi trường đệm pH 1,2 đệm pH 6,8 Phổ hấp thụ VRH môi trường Phổ hấp thụ VRH môi trường đệm pH 1,2 đệm pH 6,8 Phụ lục Cách pha môi trường đệm pH 1,2 đệm pH 6,8 Mơi trường đệm pH 1,2: Hịa tan g NaCl vào lít nước tinh khiết, thêm dung dịch HCl đặc điều chỉnh đến pH 1,2 Mơi trường đệm pH 6,8: Hịa tan 6,8 g KH2PO4 0,616 g NaOH vào lít nước tinh khiết, điều chỉnh dung dịch NaOH đến pH 6,8 Phụ lục Cách pha dung dịch VRH chuẩn môi trường đệm pH 1,2 đệm pH 6,8 Dung dịch VRH chuẩn mơi trường pH 1,2: Cân xác khoảng 50 mg VRH cho vào bình định mức 50 ml, thêm 30 ml đệm pH 1,2, siêu âm 15 phút, bổ sung đệm vừa đủ lắc Hút xác ml, pha lỗng vào bình định mức 100 ml, bổ sung đệm pH 1,2 vừa đủ lắc Dung dịch VRH chuẩn môi trường pH 6,8: Cân xác khoảng 50 mg VRH cho vào bình định mức 50 ml, thêm 30 ml đệm pH 6,8, siêu âm 15 phút, bổ sung đệm vừa đủ lắc Hút xác ml, pha lỗng vào bình định mức 100 ml, bổ sung đệm pH 6,8 vừa đủ lắc ... vào viên [25] 1.2.6 Một số nghiên cứu dạng viên nén giải phóng kéo dài chứa verapamil hydroclorid - Viên nén verapamil hydroclorid GPKD dạng cốt hòa tan Kim Như Ngân cộng (2015) nghiên cứu bào chế. .. gainesville LLC Remedica, Ltd 1.2 Thuốc giải phóng kéo dài 1.2.1 Khái niệm thuốc giải phóng kéo dài Thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) chế phẩm có khả kéo dài q trình giải phóng hấp thu dược chất từ dạng... tài ? ?Nghiên cứu bào chế viên nén verapamil hydroclorid 120 mg giải phóng kéo dài? ?? thực với mục tiêu sau: Khảo sát ảnh hưởng số yếu tố thuộc công thức đến khả kiểm sốt giải phóng dược chất từ viên