Nghiên cứu bào chế viên nén alfuzosin hydroclorid 10 mg phóng thích kéo dài

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN THỊ THÙY TRANG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN ALFUZOSIN HYDROCLORID 10 MG PHĨNG THÍCH KÉO DÀI LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2022 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN THỊ THÙY TRANG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN ALFUZOSIN HYDROCLORID 10 MG PHĨNG THÍCH KÉO DÀI NGÀNH: CƠNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ: 8720202 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS TRẦN VĂN THÀNH THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2022 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi, kết nghiên cứu trình bày luận văn trung thực, khách quan Tác giả luận văn Nguyễn Thị Thùy Trang LUẬN VĂN THẠC SĨ (KHĨA 2020 – 2022) Chun ngành: Cơng nghệ dược phẩm bào chế thuốc Mã số: 8720202 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN ALFUZOSIN HYDROCLORID 10 MG PHĨNG THÍCH KÉO DÀI Nguyễn Thị Thùy Trang Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Trần Văn Thành Mở đầu Alfuzosin hydroclorid (AH) thuốc định điều trị triệu chứng phì đại lành tính tuyến tiền liệt chứng minh hiệu Dạng thuốc phóng thích kéo dài dùng lần/ ngày mang lại nhiều ưu điểm so với dạng phóng thích tức thời, bao gồm bệnh nhân tn thủ tốt hơn, giảm dao động nồng độ thuốc huyết tương giảm độc tính Do đó, mục tiêu đề tài bào chế viên nén alfuzosin hydroclorid 10 mg phóng thích kéo dài (PTKD) đạt tiêu chuẩn chất lượng theo tiêu chuẩn sở tương đương độ hịa tan với thuốc đối chiếu Xatral® XL 10 mg Đối tượng phương pháp nghiên cứu Đối tượng Viên Xatral® XL 10 mg (Sanofi Winthrop Industrie, Pháp) viên nén alfuzosin hydroclorid 10 mg phóng thích kéo dài Phương pháp nghiên cứu Phương pháp kiểm nghiệm (định lượng AH chế phẩm mơi trường hịa tan; định lượng tạp chất liên quan AH chế phẩm) xây dựng dựa chuyên luận USP 2022 thẩm định theo ICH Khảo sát độ hòa tan thuốc đối chiếu môi trường HCl 0,01 N, pH 1,2; pH 4,5 pH 6,8; lấy mẫu thời điểm 1, 2, 3, 6, 9, 12, 24 xác định mơ hình động học phóng thích dược chất để dự kiến tiêu độ hòa tan cho chế phẩm làm sở định hướng thiết kế cho viên nghiên cứu Sàng lọc tá dược tương thích với AH để sử dụng cho nghiên cứu Viên nén AH 10 mg PTKD có cấu trúc khung matrix dập thẳng với tá dược kiểm soát tốc độ phóng thích (HPMC K15M HPMC K100M) tỷ lệ khác Thực nghiên cứu ảnh hưởng tá dược độn (lactose monohydrat, mannitol, dicalci phosphat khan MCC 112) tỷ lệ tá dược trơn bóng lên tốc độ phóng thích dược chất (PTDC) HPMC tỷ lệ tối ưu khảo sát Xây dựng tiêu chuẩn sở cho viên nghiên cứu Tiến hành nâng cấp cỡ lô 10.000 viên, đánh giá chất lượng theo tiêu chuẩn xây dựng So sánh biểu đồ hòa tan in vitro thuốc nghiên cứu thuốc đối chiếu môi trường HCl 0,01 N, pH 1,2; pH 4,5 pH 6,8 xác định động học phóng thích thuốc nghiên cứu Sơ đánh giá độ ổn định sản phẩm điều kiện dài hạn điều kiện cấp tốc thời điểm 0, 1, tháng Kết Phương pháp định lượng alfuzosin chế phẩm mơi trường hịa tan; định lượng tạp chất liên quan alfuzosin hydroclorid chế phẩm xây dựng thẩm định đạt yêu cầu Xây dựng thành công viên nén alfuzosin hydroclorid 10 mg phóng thích kéo dài phương pháp dập thẳng với tá dược tạo khung matrix HPMC K100M với tỷ lệ 40%, tá dược độn hỗn hợp MCC 112 lactose monohydrat (2:1, kl/kl) tá dược trơn bóng magnesi stearat Cơng thức quy trình bào chế cho thấy có ổn định lặp lại quy mô từ 1.000 đến 10.000 viên Viên đạt tiêu chuẩn sở xây dựng, tương đương độ hòa tan với thuốc đối chiếu tn theo động học phóng thích Korsmeyer-Peppas môi trường (HCl 0,01 N; pH 1,2; pH 4,5 pH 6,8) tương tự thuốc đối chiếu Viên ổn định sau tháng bảo quản vỉ Alu/Alu điều kiện lão hóa cấp tốc điều kiện dài hạn Kết luận Bào chế thành công viên nén alfuzosin hydroclorid 10 mg phóng thích kéo dài cỡ lô 10.000 viên đạt tiêu chuẩn xây dựng tương đương độ hòa tan với thuốc đối chiếu Quy trình sản xuất có tính lặp lại, sản xuất cỡ lô công nghiệp FINAL THESIS FOR THE MASTER DEGREE ACADEMIC YEAR: 2020 – 2022 Speciality: Pharmaceutical technology and Pharmaceutics Code: 8720202 FORMULATION OF ALFUZOSIN HYDROCHLORIDE 10 MG PROLONGED RELEASE TABLETS Nguyen Thi Thuy Trang Supervisor: Assoc Prof PhD Tran Van Thanh Introduction Alfuzosin hydrochloride is indicated for the symptomatic treatment of benign prostatic hypertrophy The once-daily prolonged-release form offers several advantages over the immediate-release form, including better patient compliance, reduced fluctuation in plasma (drug) concentration, and reduced toxicity Therefore the aim of the study was to prepare the alfuzosin hydrochloride 10 mg prolonged release tablets satisfying quality standards and in vitro equivalence with the reference drug Xatral® XL 10 mg Materials and methods Materials Xatral® XL 10 mg tablets (Sanofi Winthrop Industrie, France) and alfuzosin hydrochloride 10 mg prolonged-release tablets Methods The test method (quantification of AH in the preparation and dissolution media; quantification of related impurities of AH in the preparation) was developed based on the USP 2022 monograph and validated according to ICH Investigated the dissolution of the reference drug in dissolution media of 0.01 N HCl, pH 1.2; pH 4.5 and pH 6.8; sampled at 1, 2, 3, 6, 9, 12, 24 hours and determined the kinetics of drug release to give the expected dissolution standard for the preparation and serve as a basis for study orientation Screening for AH-compatible excipients for study use The alfuzosin hydrochloride 10 mg prolonged-release tablets were prepared by direct compression method by using controlling agent (HPMC K15M and HPMC K100M) in different concentration Carried out studies on the effect of fillers (lactose monohydrate, mannitol, dicalcium phosphate anhydrous and MCC 112) and the concentration of lubricant on the drug release rate on the HPMC matrix at the optimized concentration investigated Developed in-house specification for the finished product Scaled up the batch size of 10,000 tablets Compared of dissolution profile of the test drug and the reference drug in media of 0.01 N HCl, pH 1.2; pH 4.5 and pH 6.8 and determined the release kinetics of study drug Preliminary study of product stability under long-term and accelerated conditions at 0, 1, and months Results Quantitative procedure of alfuzosin in preparation and dissolution medium; quantitative procedure of related impurities of alfuzosin hydrochloride in the preparation was devoloped and validated Successfully developed alfuzosin hydrochloride 10 mg prolonged-release tablets by direct compression method with controlling agent of HPMC K100M in concentration of 40%, filler of MCC 112 and lactose monohydrate (2:1, w/w) and the lubricant of magnesium stearate Formulation and manufacturing process show repeatability in batch size of 10,000 tablets The tablets met the established specification The dissolution profiles of the product was equivalent to the reference product The drug release kinetics followed KorsmeyerPeppas release kinetics in dissolution media (HCl 0.01 N; pH 1.2; pH 4.5 and pH 6.8) The final products packed in Alu/Alu blisters were stable for months under long term and accelerated storage conditions Conclusion The alfuzosin hydrochloride 10 mg prolonged release tablets were successfully prepared in the batch size of 10,000 tablets that met the established standards and were equivalent in dissolution to the reference drug The production process is repeatable, can be produced in industrial batch size i MỤC LỤC Mục lục i Danh mục chữ viết tắt iii Danh mục bảng v Danh mục hình ix MỞ ĐẦU Chương TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan hoạt chất alfuzosin hydroclorid .3 1.2 Hệ thống phóng thích kéo dài dạng khung thân nước 1.3 Các chế phẩm có chứa alfuzosin hydroclorid 10 mg phóng thích kéo dài thị trường 12 1.4 Thuốc đối chiếu Xatral® XL 10 mg 13 1.5 Các nghiên cứu viên nén alfuzosin hydroclorid 10 mg phóng thích kéo dài 14 1.6 Phương pháp kiểm nghiệm viên nén alfuzosin hydroclorid 10 mg phóng thích kéo dài .15 Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .16 2.1 Đối tượng nghiên cứu 16 2.2 Nguyên liệu, hóa chất trang thiết bị 16 2.3 Phương pháp nghiên cứu 18 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 42 3.1 Xây dựng thẩm định phương pháp phân tích cho viên nén alfuzosin hydroclorid 10 mg phóng thích kéo dài .42 3.2 Xây dựng cơng thức quy trình bào chế viên nén alfuzosin hydroclorid 10 mg phóng thích kéo dài 55 3.3 Xây dựng tiêu chuẩn sở 72 3.4 Nâng cấp cỡ lô quy mô 10.000 viên 80 3.5 Đánh giá tương đương độ hòa tan 88 3.6 Sơ khảo sát độ ổn định chế phẩm 91 ii Chương BÀN LUẬN 95 4.1 Xây dựng thẩm định phương pháp phân tích cho viên nén alfuzosin hydroclorid 10 mg phóng thích kéo dài 95 4.2 Xây dựng công thức quy trình bào chế viên nén alfuzosin hydroclorid 10 mg phóng thích kéo dài 96 4.3 Xây dựng tiêu chuẩn sở cho viên nén alfuzosin hydroclorid 10 mg phóng thích kéo dài .99 4.4 Nâng cấp cỡ lô quy mô 10.000 viên 99 4.5 Đánh giá tương đương độ hòa tan thuốc nghiên cứu chứa alfuzosin hydroclorid 10 mg phóng thích kéo dài với thuốc đối chiếu Xatral® XL 10 mg 100 4.6 Sơ khảo sát độ ổn định chế phẩm 100 KẾT LUẬN 101 KIẾN NGHỊ 102 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC iii DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Nghĩa tiếng Việt Từ viết tắt Từ nguyên ACN Acetonitril AH Alfuzosin hydroclorid AS Hệ số kéo đuôi AUC Area under the curve Diện tích đường cong BCS Biopharmaceutical classification system Hệ thống phân loại sinh dược học BP British Pharmacopoeia Dược điển Anh BPH Benign prostatic hyperplasia Phì đại tuyến tiền liệt lành tính C Concentration Nồng độ CA Cellulose Acetate Cmax Maximum concentration cP CentiPoise CT Công thức CYP3A4 Cytochrome P450 3A4 DĐVN Dược điển Việt Nam TĐC Thuốc đối chiếu ĐĐĐKL Độ đồng khối lượng EP European Pharmacopoeia HCl Acid hydrocloric HPMC Hydroxypropyl methylcellulose HPLC High performance liquid chromatography Sắc ký lỏng hiệu cao ICH The International Conference on Harmonisation Hiệp hội đồng thuận quốc tế KL Khối lượng KNV Kiểm nghiệm viên KSPT Kiểm sốt phóng thích LOD Limit of detection Giới hạn phát LOQ Limit of quantitation Giới hạn định lượng Nồng độ tối đa Dược điển Châu Âu