Nghiên cứu bào chế viên nén acid 5 aminosalicylic dạng cốt giải phóng kéo dài

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ HOÀN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN ACID 5-AMINOSALICYLIC DẠNG CỐT GIẢI PHÓNG KÉO DÀI LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC HÀ NỘI, 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ HOÀN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN ACID 5-AMINOSALICYLIC DẠNG CỐT GIẢI PHÓNG KÉO DÀI LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ: 8720202 Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Thạch Tùng HÀ NỘI, 2018 LỜI CẢM ƠN Tôi xin trân trọng bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến TS Nguyễn Thạch Tùng, người thầy tận tình hướng dẫn, động viên, ủng hộ tơi suốt q trình thực đề tài Tôi xin chân thành cảm ơn thầy, cô anh chị kỹ thuật viên môn Bào chế môn Công nghiệp dƣợc nhiệt tình giúp đỡ tơi suốt q trình thực đề tài Tơi xin chân thành cảm ơn thầy Ban giám hiệu Phòng đào tạo sau đại học trƣờng đại học Dƣợc Hà Nội Trƣờng cao đẳng Y tế Bắc Ninh tạo điều kiện để rèn luyện học tập tốt thời gian học cao học Tôi xin chân thành cảm ơn sinh viên Nguyễn Mạnh Cường em sinh viên nghiên cứu môn Bào chế nhiệt tình giúp đỡ tơi q trình thực đề tài Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn chân thành đến gia đình, bạn bè, người thân thiết động viên trình hồn thành luận văn Học viên Ds Nguyễn Thị Hoàn MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG TỔNG QUAN .2 1.1 Đại cương acid 5- aminosalicylic .2 1.1.1 Công thức 1.1.2 Tính chất lý hóa 1.1.2 Đặc điểm dược động học 1.1.3 Tác dụng 1.1.4 Chỉ định 1.1.5 Chống định 1.1.6 Liều lượng 1.1.7 Một số chế phẩm dùng đường uống 5-ASA thị trường 1.2 Độ ổn định dược chất nghiên cứu độ ổn định acid amino salicylic 1.1.2 Các đường giáng hóa yếu tố ảnh hưởng 1.2.2 Các nghiên cứu độ ổn định 5-ASA .8 1.3 Tổng quan viên nén dạng cốt giải phóng kéo dài chứa 5-ASA 11 1.3.1 Sơ lược thuốc giải phóng kéo dài hệ cốt 11 1.3.1 Các nghiên cứu viên nén 5-ASA giải phóng kéo dài 13 CHƢƠNG NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 2.1 Nguyên liệu, thiết bị .16 2.1.1 Nguyên liệu 16 2.1.1 Thiết bị 17 2.2 Nội dung nghiên cứu 17 2.2.1 Nghiên cứu độ ổn định nguyên liệu 18 2.2.2 Nghiên cứu bào chế viên nén giải phóng kéo dài 18 2.3 Phương pháp nghiên cứu .18 2.3.1 Phương pháp nghiên cứu độ ổn định nguyên liệu 18 2.3.2 Phương pháp bào chế .19 2.3.3 Phương pháp đánh giá 21 2.4 Phương pháp xử lý số liệu .24 CHƢƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 25 3.1 Xây dựng thẩm định phương pháp định lượng 5-ASA 25 3.1.1 Định lượng 5-ASA phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao (HPLC) .25 3.1.2 Định lượng phương pháp đo quang phổ tử ngoại - khả kiến (UVVIS) 27 3.2 Kết nghiên cứu độ ổn định 29 3.2.1 Nghiên cứu độ ổn định 5-ASA dung môi khác .29 3.2.2 Nghiên cứu tương tác dược chất – tá dược 30 3.3 Nghiên cứu bào chế viên nén giải phóng kéo dài 32 3.3.1 Đánh giá viên đối chiếu 32 3.3.2 Khảo sát quy trình bào chế viên nén GPKD 33 3.3.3 Khảo sát ảnh hưởng loại tá dược công thức GPKD .34 3.3.4 Khảo sát ảnh hưởng lượng tá dược công thức 40 3.3.5 Khảo sát ảnh hưởng độ cứng đến giải phóng dược chất 50 3.3.6 Ảnh hưởng môi trường hòa tan đến giải phóng dược chất 51 CHƢƠNG BÀN LUẬN .55 4.1 Về nghiên cứu độ ổn định 55 4.2 Về nghiên cứu bào chế viên nén 5-ASA dạng cốt giải phóng kéo dài 58 4.2.1 Về lựa chọn phương pháp bào chế 58 4.2.2 Về lựa chọn tá dược công thức .60 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 61 TÀI LIỆU THAM KHẢO 74 PHỤ LỤC 78 CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT 5-ASA HPLC Acid 5- aminosalicylic, mesalamin High-performance liquid chromatography Sắc ký lỏng hiệu cao UV-VIS Đo quang vùng tử ngoại - khả kiến GPKD Giải phóng kéo dài IPA Isopropyl acol, alcol isopropylic HPMC Hydroxypropyl methylcellulose EC Ethyl cellulose PVP Polyvinyl pyrolidon EDTA Ethylendiamintetraacetic acid AES Aerosil MAG Magnesi stearat EtOH Ethanol KLV Khối lượng viên DD Dung dịch DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Một số sản phẩm thương mại 5-ASA thị trường [18] Bảng 1.2 Những biện pháp đơn giản để cải thiện độ ổn định dược chất sản xuất [2], [3] Bảng 1.3 Dữ liệu động học phân hủy 5-ASA Bảng 1.4 Độ ổn định 5-ASA điều kiện khác nhau[10] 11 Bảng 1.5 Thành phần công thức viên nén 5-ASA 400mg [23] 14 Bảng 2.1 Nguyên liệu hóa chất nghiên cứu 16 Bảng 2.2 Thành phần công thức dự kiến 19 Bảng 2.3 Tiêu chuẩn giải phóng dược chất viên giải phóng kéo dài theo dược điển Mỹ 40 23 Bảng 3.1 Diện tích pic thời gian lưu mẫu chuẩn có nồng độ 35µg/ml 26 Bảng 3.2 Diện tích pic thời gian lưu mẫu chuẩn bị tiến hành sắc ký ngày 26 Bảng 3.3 Nồng độ độ hấp thụ quang dãy dung dịch 5-ASA môi trường pH khác 28 Bảng 3.4 Hàm lượng 5-ASA lại mẫu dung dịch 5-ASA pha dung môi khác (đơn vị %) 29 Bảng 3.5 Hàm lượng 5-ASA mẫu để giáng hóa nhiệt độ 40 ± 2oC độ ẩm tương đối 75 ± 5% trộn 5-ASA với tá dược khác 30 Bảng 3.6 Thành phần công thức viên nén 5-ASA 33 Bảng 3.7 Đặc điểm viên thu theo quy trình bào chế khác 33 Bảng 3.8 Bảng thiết kế thí nghiệm khảo sát ảnh hưởng loại tá dược kiểm sốt giải phóng 35 Bảng 3.9.Công thức viên nén 5-ASA với loại tá dược dính khác 37 Bảng 3.10 Công thức viên nén dạng cốt 5-ASA với loại dung dịch nhào ẩm khác 38 Bảng 3.11 Công thức viên nén 5-ASA với lượng dung dịch nhào ẩm khác 40 Bảng 3.12 Công thức viên nén 5-ASA với loại polyme độ nhớt thấp phối hợp với HPMC K4M với tỉ lệ 1: 42 Bảng 3.13 Công thức viên nén 5-ASA với tỷ lệ polyme thay đổi 43 Bảng 3.14 Công thức viên nén 5-ASA dạng cốt với tỉ lệ polyme thay đổi 45 Bảng 3.15 Công thức viên nén 5-ASA với lượng tá dược dính khác 46 Bảng 3.16 Công thức viên nén 5-ASA với thay đổi lượng tá dược trơn 48 Bảng 3.17 Công thức viên nén 5-ASA với lượng tá dược độn thay đổi 49 Bảng 3.18 Tóm tắt động học giải phóng viên nén bào chế theo cơng thức F28 viên Pentasa® mơi trường pH 7,5 53 Bảng 3.19 Tóm tắt động học giải phóng viên nén thực nghiệm bào chế theo công thức F28 viên Pentasa® pH 4,5 pH 1,2 53 DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Đồ thị biểu diễn log (hàm lượng 5-ASA lại) theo thời gian nhiệt độ khác Hình 3.1 Đường chuẩn biểu diễn tương quan nồng độ dung dịch 5-ASA diện tích pic 25 Hình 3.2 Đường chuẩn biểu diễn tương quan nồng độ 5-ASA độ hấp thụ quang pH 7,5 28 Hình 3.3 Đồ thị biểu diễn suy giảm hàm lượng 5-ASA mẫu dung dịch 5-ASA theo thời gian nhiệt độ 60oC 29 Hình 3.4 Hàm lượng 5-ASA mẫu để giáng hóa nhiệt độ 40 ± 2oC 75 ± 5% trộn 5-ASA với tá dược khác với tỉ lệ 1:1 31 Hình 3.5 Đồ thị hòa tan viên nén Pentasa mơi trường pH khác 32 Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn % 5-ASA giải phóng từ viên thực nghiệm với phương pháp bào chế khác 34 Hình 3.7 Đồ thị giải phóng 5-ASA từ viên thực nghiệm với loại HPMC độ nhớt thấp 35 Hình 3.8 Đồ thị giải phóng 5-ASA từ viên thực nghiệm với loại HPMC có độ nhớt cao 36 Hình 3.9 Đồ thị biểu diễn % giải phóng 5-ASA từ viên thực nghiệm với loại dung dịch nhào ẩm khác 37 Hình 3.10 Đồ thị biểu diễn % giải phóng 5-ASA từ viên thực nghiệm với loại dung dịch nhào ẩm khác 39 Hình 3.11 Đồ thị biểu diễn % 5-ASA giải phóng từ viên thực nghiệm với lượng dung dịch nhào ẩm khác 41 Hình 3.12 Đồ thị hòa tan từ viên thực nghiệm với loại polyme độ nhớt thấp phối hợp với HPMC K4M với tỉ lệ 1: 42 Hình 3.13 Đồ thị hòa tan viên nén thực nghiệm với tỉ lệ polyme công thức khác 44 Hình 3.14 Đồ thị hòa tan viên nén thực nghiệm với tỉ lệ loại polyme khác 45 Hình 3.15 Đồ thị hòa tan viên thực nghiệm với công thức viên nén thay đổi lượng tá dược dính 47 Hình 3.16 Đồ thị hòa tan viên thực nghiệm với công thức viên nén thay đổi lượng tá dược trơn 48 Hình 3.17 Đồ thị hòa tan viên thực nghiệm với cơng thức viên nén thay đổi lượng tá dược độn 50 Hình 3.18 Đồ thị biểu diễn % 5-ASA giải phóng từ viên thực nghiệm với độ cứng khác 51 Hình 3.19 Ảnh hưởng mơi trường hòa tan đến giải phóng dược chất cơng thức viên F28 viên Pentasa® 52 Hình 4.1 Q trình oxy hóa 5-ASA số sản phẩm oxy hóa 56 Hình 4.2 Công thức cấu tạo 5-ASA sản phẩm phân hủy 57 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Bộ Y tế (2012), Dược thư Quốc gia Việt Nam, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 772 - 773 Bùng Phạm Ngọc (2005), "Độ ổn định thuốc", Một số chuyên đề bào chế đại, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 210 - 238 Long Nguyễn Văn (2005), "Nghiên cứu tính chất nguyên liệu trước xây dựng công thức dạng thuốc", Một số chuyên đề bào chế đại, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 18-39 Võ Xuân Minh (2006), "Thuốc viên", Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tập 2, tr 192-193 Võ Xuân Minh (2005), "Thuốc tác dụng kéo dài dùng qua đường tiêu hóa", Một số chuyên đề bào chế đại, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 132157 Lê Văn Lâm (2016), Nghiên cứu bào chế viên nén Venlafaxin dạng cốt giải phóng kéo dài 24 giờ, Trường đại học Dược Hà Nội, Hà Nội Hoàng Tùng (2015), Nghiên cứu bào chế vi hạt che vị Azithromycin, Trường đại học Dược Hà Nội, Hà Nội Tiếng Anh Attwood David, Florence Alexander T (2008), Physical pharmacy, Pharmaceutical Press, UK, pp 29-40 Bruce L Diane, Shah Navnit H, Malick A Waseem, et al (2005), "Properties of hot-melt extruded tablet formulations for the colonic delivery of 5aminosalicylic acid", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 59(1), pp 85-97 10 Cendrowska I, Drewnowska M, Grzeszkiewicz A, et al (1990), "Investigation of the stability of 5-aminosalicylic acid in tablets and suppositories by high-performance liquid chromatography", Journal of Chromatography A, 509(1), pp 195-199 11 Chuong Monica C, Christensen J Mark, Ayres James W (2009), "Sustained delivery of intact drug to the colon: mesalamine formulation and temporal gastrointestinal transit analysis", Pharm Dev Technol, 14(1), pp 119-128 12 Costa Paulo, Lobo Jose Manuel Sousa (2001), "Modeling and comparison of dissolution profiles", European journal of pharmaceutical sciences, 13(2), pp 123-133 13 Feuerstein Joseph D, Cheifetz Adam S (2017), Crohn disease: epidemiology, diagnosis, and management, Mayo Clinic Proceedings, Elsevier, pp 10881103 14 Garud S (2009), "Ulcerative Colitis: Current Treatment Strategies and Future", 2(2), pp 99-108 15 Gatkal Saroj H, Chopade Vitthal V, Mhatre Priti R, et al (2013), "Kinetic Study of the Degradation of Mesalamine by Dry Heat Using UV-VIS Spectrophotometric Method", International Journal Of Pharmaceutical And Chemical Sciences, 2(2), pp 978-981 16 Jensen Joan, Cornett Claus, Olsen Carl Erik, et al (1992), "Identification of major degradation products of 5-aminosalicylic acid formed in aqueous solutions and in pharmaceuticals", International Journal of Pharmaceutics, 88(1-3), pp 177-187 17 Jepsen Svenn Klüver (2014) Method for the preparation of a pharmaceutical composition comprising 5-aminosalicylic acid for use in treatment of ulcerative colitis and Crohn's disease, Google Patents 18 Kadiyala Irina, Jacobs Dylan (2014), "The study of marketed and experimental formulation approaches enabling site-specific delivery of mesalamine in patients with inflammatory bowel disease", Recent patents on drug delivery & formulation, 8(1), pp 3-11 19 Kamm Michael A, Sandborn William J, Gassull Miguel, et al (2007), "Once-daily, high-concentration MMX mesalamine in active ulcerative colitis", Gastroenterology, 132(1), pp 66-75 20 Kappelman Michael D., Moore Kristen R., Allen Jeffery K., et al (2013), "Recent Trends in the Prevalence of Crohn’s Disease and Ulcerative Colitis in a Commercially Insured US Population", Digestive Diseases and Sciences, 58(2), pp 519-525 21 Kostić M., Djakovic L., Šujić R., et al (2017), "Inflammatory Bowel Diseases (Crohn´s Disease and Ulcerative Colitis): Cost of Treatment in Serbia and the Implications", Appl Health Econ Health Policy, 15(1), pp 8593 22 Mayberry John (2013), "The history of 5-ASA compounds and their use in ulcerative colitis-trailblazing discoveries in gastroenterology", J Gastrointestin Liver Dis, 22(4), pp 375-377 23 Newton AMJ, Lakshmanan Prabakaran (2014), "Effect of HPMC-E15 LV premium Polymer on Release Profile and Compression Characteristics of Chitosan/Pectin Colon Targeted Mesalamine Matrix Tablets and in vitro Study on Effect of pH Impact on the Drug Release Profile", Recent patents on drug delivery & formulation, 8(1), pp 46-62 24 Nguyen Chien, Christensen J Mark, Ayres James W (2012), "Novel mesalamine-loaded beads in tablets for delayed release of drug to the colon", Pharm Dev Technol, 17(1), pp 73-83 25 Palsmeier R K., Radzik D M., Lunte C E (1992), "Investigation of the degradation mechanism of 5-aminosalicylic acid in aqueous solution", Pharm Res, 9(7), pp 933-938 26 Pharmacopeia US (2017), "USP 40 NF 35", pp 3817-3819 27 Rao K Hanumantha, Rao A Lakshmana, Sekhar CKB (2013), "Validated rphplc method for the estimation of mesalamine in bulk and tablet dosage form", International Journal of Research in Pharmacy and Chemistry, 3(2), pp 472-476 28 Sathurappan Balaji, Sankarnarayanan Anand, Gore Subhash Pandurang, et al (2008), Pharmaceutical compositions comprising mesalamine Google Patents 29 Sumie Yoshioka, Stella Valentino J (2002), Stability of Drugs and Dosage Forms, Kluwer Academic Publishers, United States of America, pp 22-30 30 Sweetman Sean C, Blake PS (2009), "Martindale", The Complete Drug Reference, London, pp 1745-1747 PHỤ LỤC Phụ lục I Hình ảnh sắc kí đồ hình ảnh qt phổ UV Hình 1: Sắc kí đồ mẫu dung dịch 5-ASA 48µg/ml Hình Sắc ký đồ dung dịch 5-ASA dung dịch pH 1,2 nhiệt độ 60oC sau 14 ngày Hình Sắc ký đồ dung dịch 5-ASA dung dịch đệm phosphat pH 6,8 nhiệt độ 60oC sau 14 ngày Hình Sắc ký đồ dung dịch 5-ASA dung dịch đệm phosphat pH 7,5 nhiệt độ 60oC sau 14 ngày Hình Sắc ký đồ dung dịch 5-ASA dung môi nước nhiệt độ 60oC sau 14 ngày Hình Sắc ký đồ dung dịch 5-ASA dung môi isopropanol nhiệt độ 60oC sau 14 ngày 1,0,000 ABS λmax = 330 nm ,0,000 200 300 λ (nm) 400 Hình Phổ UV-VIS dung dịch 5-ASA đệm phosphat pH 7,5 1,0,000 ABS λmax = 297nm ,0,000 200 300 400 500 λ (nm) Hình Phổ UV-VIS dung dịch 5-ASA đệm phosphat pH 4,5 ABS 1,0,000 λmax = 302nm ,0,000 200 300 λ (nm) 400 Hình Phổ hấp thụ UV-VIS dung dịch 5-ASA pH 1,2 0,8 y = 0,0214x - 0,0062 R² = 0,9975 Độ hấp thụ 0,6 0,4 0,2 0 10 20 30 Nồng độ (µg/ml) 40 Hình 10 Đường chuẩn biểu diễn tương quan nồng độ 5-ASA dung dịch pH 4,5 độ hấp thụ quang đo bước sóng 297nm ,800 y = 0,0216x - 0,032 R² = 0,9999 Độ hấp thụ ,600 ,400 ,200 ,00 ,00 10,00 20,00 30,00 Nồng độ (µg/ml) 40,00 Hình 11 Đường chuẩn biểu diễn tương quan nồng độ 5-ASA dung dịch pH 1,2 độ hấp thụ quang đo bước sóng 302nm Phụ lục II Số liệu thử hòa tan Bảng 1: Số liệu thử hòa tan viên Pentasa® Thời gian (giờ) pH 7,5 pH 1,2 pH 4,5 26,5 ± 1,7 36,8 ± 0,7 10,2 ± 0,8 43,0 ± 2,7 57,2 ± 1,4 15,9 ± 1,0 50,0 ± 0,9 72,7 ± 1,7 20,6 ± 1,1 59,8 ± 0,8 86,0 ± 1,7 23,7 ± 0,9 69,5 ± 1,1 93,0 ± 0,9 26,0 ± 1,6 77,2 ± 1,2 94,0 ± 1,2 28,6 ± 0,7 80,8 ± 1,9 96,3 ± 3,8 32,1 ± 1,5 84,9 ± 3,2 96,3 ± 0,9 32,1 ± 3,6 Bảng 2: Phần trăm giải phóng 5-ASA từ viên thực nghiệm với loại HPMC tạo cốt khác Thời gian (giờ) F1 F2 F3 F4 F5 F6 32,4 ± 3,6 20,5 ± 7,9 19,1 ± 3,6 21,7 ± 1,1 49,6 ± 4,7 50,8 ± 5,3 42,6 ± 6,3 25,1 ± 8,1 26,1 ± 4,2 27,6 ± 1,6 68,9 ± 4,7 73,2 ± 5,2 50,4 ± 4,2 28,5 ± 8,0 31,4 ± 4,3 31,0 ± 2,3 85,3 ± 6,8 87,0 ± 0,9 51,7 ± 57,4 ± 66,5 ± 71,0 ± 71,0 ± 5,7 9,5 9,0 9,9 11,7 31,2 ± 34,5 ± 36,9 ± 39,4 ± 39,4 ± 8,2 8,0 8,7 8,9 8,8 35,9 ± 42,3 ± 44,4 ± 48,8 ± 48,8 ± 5,0 4,6 4,2 3,7 3,1 34,1 ± 36,9 ± 38,2 ± 40,8 ± 40,8 ± 3,8 3,2 3,3 4,8 5,0 90,7 ± 97,0 ± 97,2 ± 96,7 ± 99,6 ± 4,4 4,5 2,4 1,3 0,1 98,4 ± 102,8 ± 103,2 ± 102,0 ± 104,0 ± 0,2 0,7 2,1 0,5 0,6 Bảng 3: Phần trăm giải phóng 5-ASA từ viên thực nghiệm với loại HPMC phối hợp với HPMC K4M (tỉ lệ 1:1) Thời gian (giờ) F23 F22 F21 15,2 ± 0,2 15,1 ± 2,6 14,7 ± 0,4 29,7 ± 1,8 28,0 ± 4,8 28,2 ± 0,2 40,5 ± 1,1 40,3 ± 5,4 41,2 ± 0,7 50,7 ± 1,5 51,1 ± 6,2 52,1 ± 0,5 58,0 ± 1,7 59,5 ± 7,7 61,3 ± 1,4 66,2 ± 0,7 66,3 ± 7,9 70,0 ± 0,9 69,9 ± 1,1 72,8 ± 7,2 75,6 ± 0,1 75,9 ± 1,0 79,1 ± 7,5 81,2 ± 1,0 Bảng Phần trăm giải phóng 5-ASA từ viên thực nghiệm với tỉ lệ polyme khác Thời gian (giờ) F25 F24 F21 23,7 ± 2,8 18,7 ± 2,6 14,7 ± 0,4 39,4 ± 2,5 31,9 ± 2,2 28,2 ± 0,2 53,6 ± 2,7 43,9 ± 1,8 41,2 ± 0,7 64,3 ± 3,5 55,0 ± 1,6 52,1 ± 0,5 74,6 ± 2,3 64,2 ± 2,0 61,3 ± 1,4 81,5 ± 2,2 70,8 ± 1,2 70,0 ± 0,9 87,5 ± 0,6 76,8 ± 0,5 75,6 ± 0,1 92,0 ± 2,2 83,2 ± 1,1 81,2 ± 1,0 Bảng Phần trăm giải phóng 5-ASA từ viên thực nghiệm với tỉ lệ HPMC K4M HPMC E6 khác Thời gian (giờ) F26 F25 F28 18,7 ± 1,2 23,7 ± 2,8 22,2 ± 1,0 32,1 ± 2,3 39,4 ± 2,5 37,1 ± 1,5 44,2 ± 3,5 53,6 ± 2,7 50,4 ± 1,7 56,2 ± 3,9 64,3 ± 3,5 61,3 ± 1,8 64,8 ± 4,5 74,6 ± 2,3 70,3 ± 3,1 72,1 ± 3,9 81,5 ± 2,2 76,9 ± 0,8 77,2 ± 4,1 87,5 ± 0,6 82,5 ± 1,0 83,1 ± 2,9 92,0 ± 2,2 87,6 ± 1,5 Bảng Phần trăm giải phóng 5-ASA từ viên thực nghiệm với loại dung dịch nhào ẩm khác Thời gian (giờ) F9 F10 F11 F12 F13 F14 8,4 ± 0,2 8,2 ± 0,5 14,7 ± 0,2 16,6 ± 2,4 9,9 ± 0,2 12,5 ± 1,7 15,2 ± 0,6 15,0 ± 0,1 23,0 ± 0,4 26,8 ± 1,3 16,4 ± 0,2 19,7 ± 2,7 23,1 ± 0,1 24,6 ± 1,0 32,1 ± 0,3 35,4 ± 0,2 22,4 ± 1,0 26,9 ± 3,5 29,9 ± 1,0 31,1 ± 0,2 39,0 ± 0,2 44,1 ± 1,0 28,9 ± 2,0 30,9 ± 5,7 35,1 ± 1,3 37,6 ± 0,3 46,3 ± 0,0 51,0 ± 2,4 36,4 ± 1,8 38,3 ± 4,9 40,6 ± 1,6 42,9 ± 0,0 52,2 ± 0,2 57,7 ± 4,2 42,6 ± 1,8 44,7 ± 5,6 46,0 ± 1,9 48,6 ± 0,2 58,3 ± 0,1 65,8 ± 3,7 49,0 ± 1,8 51,8 ± 7,0 50,9 ± 1,7 54,0 ± 0,1 64,1 ± 0,9 69,6 ± 4,4 54,6 ± 1,9 56,3 ± 7,0 Bảng Phần trăm giải phóng 5-ASA từ viên thực nghiệm với lượng dung dịch nhào ẩm khác Thời gian (giờ) F16 F11 F17 F18 8,0 ± 0,1 8,5 ± 0,4 12,2 ± 1,8 10,0 ± 2,4 16,0 ± 0,4 16,6 ± 0,7 22,8 ± 1,3 16,3 ± 1,3 22,9 ± 0,9 26,4 ± 1,7 32,9 ± 0,2 21,4 ± 0,2 30,0 ± 0,8 39,7 ± 2,1 45,2 ± 1,0 30,4 ± 1,0 35,2 ± 1,0 50,8 ± 0,9 54,1 ± 2,4 37,3 ± 2,4 41,9 ± 1,1 64,0 ± 0,4 65,1 ± 2,5 45,6 ± 4,2 46,7 ± 0,2 71,2 ± 0,8 72,0 ± 3,1 53,1 ± 3,7 55,9 ± 0,5 78,7 ± 0,5 77,5 ± 2,2 58,4 ± 4,4 Bảng Phần trăm giải phóng 5-ASA từ viên thực nghiệm với loại tá dược dính khác Thời gian (giờ) F12 F19 F20 10,5 ± 2,3 13,5 ± 3,5 15,6 ± 1,5 27,6 ± 39,4 ± 3,5 4,2 23,0 ± 31,5 ± 5,8 7,4 27,3 ± 37,7 ± 2,5 3,9 49,8 ± 2,0 39,1 ± 8,8 47,9 ± 4,5 60,2 ± 3,2 45,7 ± 9,2 56,5 ± 5,0 68,2 ± 5,0 53,8 ± 11,5 64,0 ± 4,2 73,0 ± 4,1 58,9 ± 11,1 72,3 ± 4,6 77,8 ± 2,9 63,5 ± 11,4 77,5 ± 2,8 Bảng Phần trăm giải phóng 5-ASA từ viên thực nghiệm với lượng dung dịch tá dược dính khác Thời gian (giờ) F29 F30 F28 16,5 ± 1,0 21,3 ± 0,4 22,2 ± 1,0 29,7 ± 0,3 37,7 ± 0,2 37,1 ± 1,5 42,4 ± 0,5 53,4 ± 1,9 50,4 ± 1,7 52,1 ± 1,5 64,7 ± 2,0 61,3 ± 1,8 62,2 ± 3,5 73,9 ± 2,0 70,3 ± 3,1 68,8 ± 3,6 81,8 ± 1,4 76,9 ± 0,8 77,2 ± 4,1 88,5 ± 2,0 82,5 ± 1,0 81,7 ± 4,9 92,4 ± 2,9 87,6 ± 1,5 Bảng 10 Phần trăm giải phóng 5-ASA từ viên thực nghiệm với tá dược trơn khác Thời gian (giờ) F31 F32 F33 F28 16,1 ± 0,3 20,3 ± 4,1 21,2 ± 3,0 22,2 ± 1,0 29,8 ± 0,4 34,2 ± 3,6 37,7 ± 3,7 37,1 ± 1,5 43,7 ± 0,1 47,8 ± 4,2 51,2 ± 3,8 50,4 ± 1,7 56,3 ± 0,6 60,5 ± 2,3 64,5 ± 4,9 61,3 ± 1,8 64,9 ± 1,0 67,5 ± 3,9 73,3 ± 2,5 70,3 ± 3,1 73,4 ± 0,4 74,3 ± 2,4 80,1 ± 2,2 76,9 ± 0,8 77,9 ± 2,0 81,3 ± 2,4 87,0 ± 0,7 82,5 ± 1,0 83,6 ± 1,9 85,5 ± 2,0 90,0 ± 1,5 87,6 ± 1,5 Bảng 11 Phần trăm giải phóng 5-ASA từ viên thực nghiệm lượng tá dược độn khác Thời gian (giờ) F34 F35 F28 18,5 ± 2,0 17,3 ± 0,8 22,2 ± 1,0 32,9 ± 3,4 30,1 ± 0,6 37,1 ± 1,5 44,0 ± 0,5 43,7 ± 1,2 50,4 ± 1,7 54,1 ± 1,1 55,7 ± 1,4 61,3 ± 1,8 63,7 ± 1,6 65,8 ± 2,0 70,3 ± 3,1 69,9 ± 1,3 72,3 ± 1,7 76,9 ± 0,8 77,0 ± 1,2 80,5 ± 2,2 82,5 ± 1,0 81,3 ± 1,4 84,0 ± 1,1 87,6 ± 1,5 Bảng 12 Kết thử hòa tan mơi trường pH 7,5 viên nén thực nghiệm bào chế phương pháp khác Thời gian (giờ) F11.1 F11.2 10,5 ± 2,3 32,4 ± 3,6 27,4 ± 3,5 42,6 ± 6,3 39,0 ± 4,2 50,4 ± 4,2 48,1 ± 4,3 51,7 ± 5,7 58,8 ± 4,4 57,4 ± 9,5 67,9 ± 4,1 66,5 ± 9,0 71,9 ± 4,2 71,0 ± 9,9 75,6 ± 4,7 71,0 ± 11,7 Bảng 13 Kết thử hòa tan từ viên thực nghiệm với độ cứng khác Thời gian (giờ) F28.1 F28.3 F28.4 F28.2 21,0 ± 2,8 22,1 ± 3,4 21,7 ± 1,4 22,2 ± 1,0 36,7 ± 5,4 39,7 ± 5,5 38,3 ± 0,1 37,1 ± 1,5 50,4 ± 6,5 53,6 ± 5,7 54,4 ± 1,4 50,4 ± 1,7 64,7 ± 7,7 65,0 ± 5,4 66,6 ± 1,7 61,3 ± 1,8 71,4 ± 9,3 75,2 ± 6,0 75,9 ± 2,1 70,3 ± 3,1 76,3 ± 7,4 81,8 ± 4,7 82,8 ± 3,0 76,9 ± 0,8 84,2 ± 4,0 88,9 ± 3,9 90,5 ± 3,5 82,5 ± 1,0 88,5 ± 2,4 91,1 ± 4,0 93,0 ± 2,2 87,6 ± 1,5 Bảng 14 Kết thử hòa tan từ viên F28 môi trường pH khác Thời gian (giờ) F28 - pH 1,2 F28 - pH 4,5 32,4 ± 1,2 18,3 ± 0,2 54,2 ± 3,4 31,6 ± 1,6 69,0 ± 3,2 43,0 ± 2,8 79,0 ± 2,4 53,3 ± 3,3 88,4 ± 0,9 62,8 ± 4,0 92,0 ± 0,5 69,7 ± 4,8 94,7 ± 1,1 77,6 ± 5,1 94,5 ± 1,3 83,5 ± 6,4 ... chế viên nén GPKD Trong đó, Việt Nam chưa có nghiên cứu viên nén 5- ASA dạng cốt giải phóng kéo dài Vì vậy, nhóm nghiên cứu tiến hành nghiên cứu đề tài: Nghiên cứu bào chế viên nén acid 5aminosalicylic. .. 0 ,5 72 95 Nước 1.3 Tổng quan viên nén dạng cốt giải phóng kéo dài chứa 5- ASA 1.3.1 Sơ lược thuốc giải phóng kéo dài hệ cốt Thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) chế phẩm có khả kéo dài trình giải phóng. .. Các nghiên cứu độ ổn định 5- ASA .8 1.3 Tổng quan viên nén dạng cốt giải phóng kéo dài chứa 5- ASA 11 1.3.1 Sơ lược thuốc giải phóng kéo dài hệ cốt 11 1.3.1 Các nghiên cứu viên nén 5- ASA