nghiên cứu bào chế viên nén albendazol 200 mg

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BÙI THÀNH DƯƠNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN ALBENDAZOL 200 MG LUẬN VĂN T HẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI - 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BÙI THÀNH DƯƠNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN ALBENDAZOL 200 MG LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾTHUỐC MÃ SỐ: 8720202 Người hướng dẫn: PGS.TS Nguyễn Thị Thanh Duyên HÀ NỘI 2018 LỜI CẢM ƠN Trong suốt trình nghiên cứu thực luận văn tơi nhận giúp đỡ tận tình thầy hướng dẫn, giảng viên, kỹ thuật viên môn cơng nghiệp dược Với tất lòng kính trọng biết ơn sâu sắc, xin bày tỏ lời cảm ơn chân thành tới cô giáo PGS.TS Nguyễn Thị Thanh Duyên Là người trực tiếp hướng dẫn bảo tận tình, tạo điều kiện thuận lợi động viên tơi suốt q trình thực luận văn Cảm ơn thầy cô, kỹ thuật viên môn công nghiệp dược giúp đỡ tạo điều kiện để tơi hồn thành luận văn Tơi xin cảm ơn quan tâm ban giám hiệu, phòng đào tạo sau đại học, thầy cô trường Đại học Dược Hà Nội truyền đạt kiến thức cho suốt thời gian học tập thực luận văn Tôi xin chân thành cảm ơn ban giám hiệu, môn dược trường Cao Đẳng Y Tế Sơn La nơi công tác quan tâm tạo điều kiện thuận lợi cho tơi suốt q trình học tập thực đề tài Cuối xin bày tỏ lòng cảm ơn sâu sắc tới người thân gia đình bạn bè, người ln động viên giúp đỡ sống học tập Hà Nội, Ngày 29 tháng năm 2018 Học viên Bùi Thành Dương MỤC LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN 1.1 Đại cương albendazol 1.1.1 Công thức cấu tạo tên khoa học 1.1.2 Tính chất lý hóa 1.1.3 Dược động học 1.1.4 Tác dụng, chế tác dụng 1.1.5 Tác dụng không mong muốn 1.1.6 Chỉ định, chống định 1.1.7 Cách dùng, liều lượng 1.1.8 Một số dạng bào chế 1.2 Một số kỹ thuật làm tăng độ hòa tan dược chất từ viên nén 1.2.1 Làm giảm thời gian rã viên nén 1.2.2 Sử dụng chất diện hoạt 1.2.3 Sử dụng tá dược dính 1.2.4 Làm giảm kích thước tiểu phân dược chất 1.2.5 Tạo phức chất với Beta cyclodextrin 10 1.2.6 Tạo hạt nóng chảy 11 1.3 Một số nghiên cứu bào chế albendazol 12 1.3.1 Nghiên cứu viên nén albendazol 12 1.3.2 Nghiên cứu dạng bào chế khác chứa albendazol 13 1.4 Sơ lược thẩm định 14 1.4.1 Khái niệm 14 1.4.2 Các loại thẩm định 15 1.4.3 Nâng cấp qui trình sản xuất 15 1.4.4 Thẩm định qui trình viên nén theo phương pháp tạo hạt ướt 16 Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị nghiên cứu 17 2.1.1 Nguyên liệu 17 2.1.2 Thiết bị nghiên cứu 17 2.1.3 Viên đối chiếu Zentel 200 mg 18 2.2 Nội dung nghiên cứu 18 2.3 Phương pháp nghiên cứu 18 2.3.1 Phương pháp bào chế viên nén albendazol 18 2.3.2 Phương pháp đánh giá tiêu chất lượng 19 2.3.3 Phương pháp khảo sát tính ổn định qui trình bào chế 23 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 25 3.1 Xây dựng đường chuẩn albendazol dung dịch HCl 0,1M 25 3.2 Nghiên cứu làm tăng độ hòa tan albendazol từ viên nén 26 3.2.1 Nghiên cứu ảnh hưởng tá dược dính 26 3.2.2 Nghiên cứu ảnh hưởng chất diện hoạt 27 3.2.3 Nghiên cứu ảnh hưởng lượng polyethylen glycol 4000 30 3.2.4 Nghiên cứu ảnh hưởng loại tá dược siêu rã 32 3.2.5 Nghiên cứu ảnh hưởng tá dược độn 33 3.2.6 Nghiên cứu ảnh hưởng tá dược trơn 35 3.2.7 Lựa chọn công thức 36 3.3 Đề xuất qui trình bào chế viên nén albendazol 200 mg qui mô 1000 viên 37 3.4 Xác định yếu tố trọng yếu qui trình 38 3.5 Xây dựng qui trình bào chế viên nén albendazol 200 mg 39 3.5.1 Công thức viên nén albendazol 200 mg qui mô 1000 viên 39 3.5.2 Khảo sát thơng số qui trình bào chế viên nén albendazol 200 mg 39 3.5.3 Đánh giá qui trình bào chế viên nén albendazol 200 mg qui mô 1000 viên/ lô 43 Chương BÀN LUẬN 51 4.1 Về nghiên cứu làm tăng độ hòa tan albendazol từ viên nén 51 4.2 Về xây dựng qui trình bào chế viên nén albendazol 200 mg qui mô 1000 viên 53 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 55 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT ABZ Albendazol β – CD Beta cyclodextrin CDH Chất diện hoạt DĐVN V Dược điển Việt Nam V GPDC Giải phóng dược chất KTTP Kích thước tiểu phân PVP K30 Polyvinylpyrolidon k30 PEG 4000 Polyethylen glycol 4000 NaCMC Natri carboxymethyl cellulose SKD Sinh khả dụng TCNSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất TDSR Tá dược siêu rã TT Thuốc thử DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1.Một số dạng bào chế albendazol Bảng 2.1 Nguyên liệu hóa chất 17 Bảng 2.2 Thiết bị nghiên cứu 17 Bảng 2.3 Tương quan số carr tính chất trơn chảy bột 20 Bảng 3.1 Hiệu số hấp thụ dãy dung dịch albendazol tương ứng 25 Bảng 3.2 Cơng thức viên nén chứa loại tá dược dính khác 26 Bảng 3.3 Độ hòa tan, độ rã viên nén thay đổi tá dược dính 26 Bảng 3.4 Cơng thức viên nén chứa chất diện hoạt khác 27 Bảng 3.5 Độ hòa tan, độ rã, độ cứng viên nén thay đổi chất diện hoạt 28 Bảng 3.6.Công thức viên nén chứa natri lauryl sulfat Gelucire 29 Bảng 3.7 Độ hòa tan, độ rã độ cứng viên nén phối hợpnatri lauryl sulfat Gelucire 29 Bảng 3.8 Công thức viên nén chứa lượng PEG 4000 khác 30 Bảng 3.9 Độ hòa tan, độ rã, độ cứng viên nén với lượng PEG 4000 khác 31 Bảng 3.10 Công thứcviên nén chứa tá dược siêu rã khác 32 Bảng 3.11 Độ hòa tan, độ rã, độ cứng viên nén chứa tá dược siêu rã khác 32 Bảng 3.12 Công thức viên nén chứa loại tá độn khác 33 Bảng 3.13 Độ hòa tan, độ rã, độ cứng viên nén chứa tá dược độn khác 34 Bảng 3.14 Công thức viên nén chứa tá dược trơn khác 35 Bảng 3.15 Độ hòa tan, độ rã, độ cứng viên nén chứa tá dược trơn khác 35 Bảng 3.16 Một số nguy gây ổn định quy trình 38 Bảng 3.17 Các thông số cần đánh giá 39 Bảng 3.18.Công thức viên nén albendazol qui mô 1000 viên/ lô 39 Bảng 3.19 Hàm lượng albendazol khối bột kép 40 Bảng 3.20 Khảo sát thời gian sấy hạt 41 Bảng 3.21 Hàm lượng albendazol khối bột bán thành phẩm 41 Bảng 3.22 Tỷ trọng hạt số Carr bột thành phẩm 42 Bảng 3.23 Khối lượng trung bình, độ cứng viên với tốc độ dập khác 43 Bảng 3.24 Hàm lượng albendazol khối bột kép lô 1, lô 2, lô 43 Bảng 3.25.Kết sấy hạt lô 1, lô 2, lô 50 0C, thời gian 80 phút 44 Bảng 3.26 Hàm lượng albendazol khối bột bán thành phẩm lô 1, lô 2, lô 344 Bảng 3.27.Tỷ trọng hạt số Carr bột thành phẩm lô 1, lơ 45 Bảng 3.28 % giải phóng dược chất từ mẫu viên lô viên Zentel 48 Bảng 3.29 Thơng số qui trình bào chế viên nén albendazol 200 mg qui mô 1000 viên/ lô49 Bảng 3.30 Đánh giá chất lượng viên nén albendazol 200mg qui mô 1000 viên/ lô 49 Bảng 3.31 Kết độ ổn định viên nén albendazol 200 mg 50 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Sơ đồ q trình hòa tan hấp thu dược chất từ viên nén Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quan hiệu số độ hấp thụ 25 Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan mẫu viên với tá dược dính khác 27 Hình 3.3 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan mẫu viên với chất diện hoạt khác 28 Hình 3.4 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan mẫu viên phối hợp natri lauryl sulfat Gelucire 30 Hình 3.5 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan mẫu viên với lượng PEG 4000 khác 31 Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan mẫu viên với tá dược siêu rã khác 33 Hình 3.7 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan mẫu viên tá dược độn khác 34 Hình 3.8 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan mẫu viên tá dược trơn khác 35 Hình 3.9 Sơ đồ qui trình bào chế viên nén albendazol 200 mg 37 Hình 3.10 Biểu đồ Shewhart 𝑿 lơ 46 Hình 3.11 Biểu đồ Shewhart 𝑿 lô2 46 Hình 3.12 Biểu đồ Shewhart 𝑿 lô3 46 Hình 3.13.Biểu đồ Shewhart R lơ 47 Hình 3.14.Biểu đồ Shewhart R lô 47 Hình 3.15 Biểu đồ Shewhart R lô 47 Hình 3.16 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan giải phóng dược chất lơ 1,2,3 Zentel 48 ta phối hợp với lactose monohydrat ta viên vừa có khả chịu nén tốt lại có khả trương nở tốt có nhiều vi mao quản làm viên rã nhanh đồng thời tăng độ hòa tan dược chất viên [6] * Về ảnh hưởng tá dược trơn Sử dụng tá dược trơn Aerosil talc để khảo sát ảnh hưởng đến độ hòa tan dược chất Khi dùng lượng Aerosil talc nhiều độ rã độ hòa tan giảm, tạo thành màng bao ngồi tiểu phân làm giảm tính thấm nước, nghiên cứu sử dụng tỷ lệ tá dược trơn thấp nên ảnh hưởng không đáng kể [6] 4.2 Về xây dựng qui trình bào chế viên nén albendazol 200 mg qui mô 1000 viên Trên sở khảo sát ảnh hưởng yếu tố thuộc công thức lựa chọn mẫu viên đạt yêu cầu chất lượng, nhóm nghiên cứu ứng dụng xây dựng qui trình với qui mô 1000 viên/ lô Giai đoạn trộn bột kép: ảnh hưởng trực tiếp đến độ phân tán hàm lượng dược chất, nên khảo sát lựa chọn thời gian tốc độ trộn 15 phút tốc độ 300 vòng/ phút đầu máy (tương đương 25 vòng/ phút thiết bị lập phương) Với thời gian tốc độ trộn chọn độ phân tán hàm lượng lơ nhỏ %.Còn thời gian trộn thấp độ phân tán hàm lượng dược chất không nguyên nhân dẫn đến không hàm lượng dược chất viên Giai đoạn sấy hạt: độ ẩm ảnh hưởng đến khối lượng viên, thời gian sấy dài gây phân hủy dược chất tốn lượng nhóm nghiên cứu khảo sát thời gian sấy lô thử nghiệm chọn thời gian sấy 80 phút, với thời gian sấy đánh giá lơ có độ ẩm % đạt yêu cầu hàm ẩm Giai đoạn trộn trơn: ảnh hưởng trực tiếp tới độ trơn chảy, độ cứng độ phân tán hàm lượng dược chất khối bột dập viên, với giai đoạn thời 53 gian trộn cần đủ để tá dược trơn bao phủ bên hạt, để phát huy vai trò chống dính giảm ma sát điều hòa chảy chúng Nếu thời gian trộn lâu dẫn đến làm tách tá dược trơn khỏi tiểu phân hạt ban đầu, ảnh hưởng trực tiếp tới khả trơn chảy, độ cứng độ phân tán hàm lượng dược chất khối bột Qua khảo sát thời gian lựa chọn thời gian tốc độ trộn thiết bị trộn lập phương với đầu máy KALWEKA, phút 300 vòng/ phút đầu máy (tương đương với 25 vòng/ phút thiết bị), đảm bảo độ trơn chảy hạt độ phân tán hàm lượng dược chất cho lô nhỏ %, đạt yêu cầu đồng Giai đoạn dập viên: thực máy dập viên quay tròn chày sử dụng chày cối để dập viên vị trí không lắp chày trên, yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất qui trình tốc độ dập viên lực dập viên Tốc độ dập viên nhanh viên không đảm bảo độ cứng, dễ bị bở viên kèm theo phân phối hạt không dẫn đến không đồng khối lượng hàm lượng dược chất viên.Với tốc độ vòng/ phút đáp ứng yêu cầu đề phù hợp với qui mô đề tài * Nhận xét khả triển khai qui mô pilot Khi nâng cấp qui mô 1000 viên/ lơ, đưa hoạt động tự động vào q trình trộn bột, dập viên với thông số lựa chọn, viên nén albendazol 200 mg thu đạt tiêu độ cứng, độ rã, độ đồng khối lượng độ hòa tan bào chế qui mơ phòng thí nghiệm Điều cho thấy, cơng thức bào chế thơng số qui trình ổn định, phù hợp với qui mô lớn 54 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT Kết luận Đã nghiên cứu ảnh hưởng số tá dược đến độ hòa tan viên nén albendazol 200 mg, lựa chọn tá dược lactose monohydrat, tinh bột sắn, PEG 4000, natri cross carmelose, PVP K30, gelucire, aerosil, talc Viên bào chế có độ hòa tan sau 30 phút đạt 96,2 %, đạt tiêu chuẩn DĐVN V Đã xây dựng cơng thức viên nén albendazol 200 mg có thành phần Albendazol : 200 mg PVP K30 : 15 mg Lactose monohydrat : 275 mg Gelucire : 6,7 mg Tinh bột sắn : 125 mg Aerosil : 4,6 mg PEG 4000 : 20 mg Talc : 10 mg Dung môi : vừa đủ Natri cross carmellose : 13,4 mg Đã lựa chọn thông số phù hợp cho giai đoạn trộn bột kép, tạo khối ẩm, sấy hạt, trộn tá dược trơn, dập viên Viên nén albendazol 200 mg bào chế lô cho chất lượng đạt tiêu chuẩn DĐVN V, ổn định đồng lơ Đề xuất Để hồn thiện nghiên cứu, chúng tơi xin đề xuất Tiếp tục nghiên cứu độ ổn định viên Nâng cấp qui trình bào chế viên nén albendazol 200 mg qui mô pilot 55 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tên tài liệu tiếng Việt Bộ Y tế (2009), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất y học, tr 134-136 Bộ mơn Hóa Dược (2007), Hóa dược tập II, Trường Đại học Dược Hà Nội, tr 201-202 Bộ Y tế (2008), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc tập 2, Nhà xuất Y học tr 152-194 Bộ Y Tế (2018), Dược điển Việt Nam V, Nhà xuất y học Bộ Y Tế (2013), Công nghệ bào chế dược phẩm, Nhà xuất giáo dục Việt Nam, tr 169-207 Bộ môn bào chế (2009), Sinh dược học bào chế, Trường Đại học Dược Hà Nội Trần Minh Đức (2013), Nghiên cứu biện pháp cải thiện độ hòa tan paracetamol Ibuprofen viên nén phối hợp, Luận văn thạc sỹ dược học,Trường Đại học Dược Hà Nội Nguyễn Đăng Hòa (2009), Nghiên cứu bào chế viên nén paracetamol giải phóng nhanh, Báo cáo đề tài cấp Bộ Cao Thị Thu Hương (2008), Nghiên cứu bào chế viên nén clopheniramin rã nhanh, Khóa luận tốt nghiệp dược sỹ khóa 2003-2008, Trường Đại học Dược Hà Nội 10 Nguyễn Vũ Hiền Lương (2012), Hoàn thiện cơng thức quy trình sản xuất viên nén albendazol 400 mg, Luận văn tốt nghiệp dược sỹ chuyên khoa cấp I, Trường Đại học Dược Hà Nội 11 Phan Thị Phượng (2016), Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn andrographolid để cải thiện độ hòa tan viên nén, Luận văn thạc sỹ dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội Tên tài liệu tiếng Anh 12 Anusha V et al (2012), “Formulation and characterization of albendazole chewabletablets”,Der pharmacia sinia, 3(2), p 211-216 13 Andries F M Mingma S and Melgardt M.D (2003), “Effect of compression force humidity and disintergrantion concentration on the disintergration and dissolution of direct compressed furosemide tablets using croscarmellose sodium as disintergrant”, Tropical Pharmaceutical Journal Research, p 125-135 14 Augsburger L.L et al (2007),“Super disintegrants: characterization and function”, Encyclopedia of pharmaceutical technology, 20, p 269-290 15 Auloton M.E (2013) “Aulton’s pharmaceutics: the design and manufacture of medicines”, Elesrvier Health Sciences, p 504-550 16 Anupama K.,Myur P (2011),“Solid dispersion: An approach to wonrds enhancing dissolution rate”, International Journal of Pharmacy and pharmaceutical sciences, 3(4), p 9-19 17 Asean Guidelines on Process Validation (2007): Guideline on Submission of Manufacturing Process Validation Data for Drug Registration 18 Barrera M.G et al (2010), “In vivo evaluation of albendazole microspheres for the treatment of Toxocara canis larva migrans”, European Journal of pharmaceutics and Biopharmaceutics,75(3), p 451-454 19 Brewster M, E., Loftsson E (2007) “Cyclodextrins as phamaceutical solubilizers” Advanced Drug Delivery Peviews, 59, p 645-666 20 EvrardB, ChiapP (2002)“Oralbioavailabilityin sheepof albendazolefroma suspensionandfroma solutioncontaininghydroxypropyl-E-cyclodextrin", Pubmed journals, p 45-50 21 GhanbarzadehSaeed (2016), “Dramatic improvement in dissolution rate of albendazole by a simple, one-step, industrially scalable technique”, Pharmaceutical sciences 22 Ibrahim M.A and Al-Anazi F.K (2013), “Enhancement of the dissolution of albendazol from pellets using MTR technique”, Saudi Pharmaceutical Journal, 21(2), p.215-223 23 Jena S et al., (2010), “Industrial process validation of solid dosage form – an overview”, International Journal of Pharmaceutics Sciences Review and Research, 4(2), p.145-154 24 Kang B.- S et al (2017), "Enhancing the in vitro anticancer activity of albendazole incorporated into chitosan-coated PLGA nanoparticles”, Carbohydrate Polymers, 159,p.39-47 25 Kansaga Hetal, Bhagat Shreel and Sudarshan S (2013) “Development of colon delivery tablets of albendazol using pH – dependent polymers”, International Journal of Pharmaceutical Sciences and Nanotechnology, Vol 6, p 266-270 26 Leon Shargel and Andrew Yu “Bioavailability and Bioquivalene”, Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetic, 4th edition, p 2641-2679 27 Loftsson T., Jarho P., Masson M., et al (2005), “Cyclodextrins in drug delivery”, Expert opinion on drug delivery, 2(2), p 335-331 28 Lindenberg M., Kopp S and Dressman J.B (2004), “Classification of orally administered drugs on the World Health Organization Model list of Essential Medicines according to the biopharmaceutics classification system”, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 58(2), p 265-278 29 Mahesh et al (2012), “An overview of Pharmaceutical Process Validation and Process Control Variables of Tablets Manufacturing Process in Industry”, International journal of pharmaceutics Sciences and research, 3(9), pp 3007-3022 30 Moriwaki.C (2008), “Enhancement of solubility of albendazole by complexation with β - cyclodextrin”, Brazilian Journal of Chemical Engineering,p 1678-4338 31 Park S.- H and Choi H.-K (2006), “The effects of surfactants on the dissolution profiles of poorly water-soluble acidic drugs”, International journal of pharmaceutics, 321(1), p 35-41 32 Pramod S Jagtap (2012), “Hot melt extrusion technology, approach of solubility enhancement: A brief review”, Der Pharmacia Lettre, 4(1), p.42-53 33 Pensel P.E et al (2015), “Cystic echinococcosis therapy: albendazoleloaded lipid nanocapsules enhance the oral bioavailabity and efficacy in experimentally infected mice”, Acta tropica, 152, p 185-194 34 Rane D.R et al (2012), “Formulationandevaluationoffastdissolvingtabletof albendazole”, International Current PharmaceuticalJournal,1(10), p 311-316 35 Robert A Nash and Alfred H Wachter (2003), pharmaceutical Process Validation, 3rdedition, pharmaceutical press, USA 36 Sharma Kuchi Shishir Chandra, Kumar Y.K and Reddy K.R (2014), “Effect of drug release on albendazole chewable tablets by using different formulation techniques”,International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 5(10), p 4543 37 Sussan D Eastburn and Bernard Y Tao (1994), “Applications of modified cyclodextrins”, Biotechnology advances, 12(2), p 325-339 38 Srinivasan Shanmugam (2015), “Granulation techniques and technologies: recent progresses”, bioimpacts tabriz University of Medical Sciences 39 Takatsuka S et al (2007),“Absorption enhancement of poorly absorbed hydrophilic compounds from various mucosal sites by combination of mucolytic agent and non-ionic surfactant”, International journal of pharmaceutics, 338(1), p 87-93 40 The Food and drug Administration (2011), “Process Validation: General Principles and Pracetices”, Guidance for Industry 41.Torrado S et all (1996), “Preparation, dissolution andcharacterization of albendazol solid dispersions”, International journal of pharmaceutics, 140(2), p 247-250 42 USP 38 – NF 33 (2015).Power Flow, p 2066 PHỤ LỤC Kiểm sốt khối lượng viên q trình dập viên nén qui mô 1000 viên / lô Lô phút viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên 10 TB SD RSD 0,660 0,691 0,694 0,693 0,682 0,673 0,674 0,670 0,654 0,649 0.67 0.016 2,39 10 0,681 0,670 0,680 0,690 0,691 0,681 0,662 0,692 0,655 0,676 0.68 0,012 1,82 20 0,680 0,680 0,670 0,680 0,690 0,699 0,670 0,680 0,675 0,669 0.68 0,009 1,39 30 0,664 0,659 0,663 0,690 0,651 0,700 0,675 0,667 0,678 0,682 0.67 0,015 2,22 40 0,667 0,700 0,670 0,670 0,657 0,681 0,668 0,70 0,687 0,646 0.67 0,017 2,59 50 0,700 0,680 0,663 0,682 0,647 0,665 0,682 0,669 0,657 0,671 0.67 0,015 2,23 60 0,658 0,680 0,688 0,690 0,690 0,658 0,680 0,679 0,687 0,662 0.68 0,013 1,92 70 0,657 0,678 0,680 0,642 0,690 0,671 0,688 0,656 0,655 0,659 0.67 0,016 2,40 80 0,680 0,650 0,665 0,657 0,689 0,690 0,700 0,690 0,659 0,673 0.68 0,017 2,51 90 0,689 0,690 0,656 0,678 0,680 0,700 0,657 0,670 0,677 0,686 0.68 0,014 2,09 Kiểm soát khối lượng viên q trình dập viên nén qui mơ 1000 viên / lô Lô phút Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên 10 TB SD RSD 0,672 0,68 0,689 0,65 0,69 0,692 0,689 0,684 0,673 0,652 0,677 0,015 2,27 10 0,66 0,685 0,7 0,685 0,69 0,669 0,65 0,69 0,671 0,685 0,678 0,015 2,28 20 0,698 0,671 0,687 0,695 0,697 0,669 0,665 0,67 0,673 0,689 0,681 0,013 1,90 30 0,673 0,666 0,689 0,7 0,675 0,667 0,691 0,688 0,651 0,677 0,677 0,014 2,15 40 0,675 0,69 0,67 0,67 0,677 0,681 0,673 0,675 0,645 0,653 0,670 0,013 1,95 50 0,675 0,69 0,663 0,682 0,677 0,665 0,655 0,689 0,669 0,656 0,672 0,012 1,87 60 0,68 0,688 0,69 0,69 0,658 0,679 0,687 0,683 0,687 0,653 0,679 0,013 1,95 70 0,664 0,665 0,672 0,657 0,689 0,69 0,69 0,691 0,649 0,675 0,674 0,015 2,27 80 0,676 0,67 0,67 0,678 0,69 0,7 0,69 0,687 0,678 0,654 0,679 0,013 1,92 90 0,69 0,669 0,7 0,69 0,689 0,681 0,686 0,674 0,672 0,673 0,682 0,010 1,49 Kiểm soát khối lượng viên trình dập viên nén qui mô 1000 viên / lô Lô phút Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên 10 TB SD RSD 0,675 0,697 0,687 0,684 0,673 0,671 0,679 0,69 0,656 0,655 0,676 0,013 2,000 10 0,683 0,674 0,681 0,69 0,691 0,689 0,672 0,687 0,678 0,675 0,682 0,007 1,036 20 0,687 0,675 0,687 0,692 0,691 0,684 0,682 0,685 0,651 0,681 0,681 0,011 1,731 30 0,665 0,672 0,671 0,691 0,699 0,692 0,699 0,692 0,649 0,672 0,680 0,016 2,462 40 0,667 0,673 0,675 0,682 0,669 0,687 0,689 0,694 0,655 0,679 0,677 0,011 1,726 50 0,691 0,655 0,687 0,681 0,655 0,673 0,678 0,69 0,653 0,682 0,645 0,015 2,212 60 0,685 0,687 0,691 0,69 0,655 0,683 0,688 0,687 0,671 0,683 0,682 0,011 1,615 70 0,672 0,675 0,687 0,683 0,676 0,67 0,691 0,689 0,672 0,68 0,679 0,007 1,125 80 0,683 0,68 0,659 0,689 0,672 0,666 0,678 0,679 0,683 0,674 0,676 0,008 1,307 90 0,688 0,678 0,687 0,699 0,698 0,675 0,667 0,694 0,658 0,654 0,679 0,016 2,377 PHỤ LỤC Khảo sát độ cứng viên nén albendazol 200 mg qui mô 1000 viên/ lô (KP) ST T 10 TB SD Đầu 7,9 7,3 7,0 6,8 7,1 8,2 7,1 7,6 9,0 10 7,8 1,019 Lô Giữa 7,3 8,5 8,5 7,3 7,3 9,0 7,9 8,6 7,6 8,3 8,03 0,630 Cuối 8,6 7,2 7,9 7,4 7,6 8,5 8,8 9,0 7,9 8,4 8,13 0,616 Đầu 7,7 7,8 7,0 8,0 9,0 9,3 7,5 8,2 8,8 8,13 0,713 Lô Giữa 7,3 9,0 7,9 8,6 8,7 9,0 8,9 8,8 7,8 8,7 8,47 0,588 Cuối 8,6 7,2 9,0 10 7,6 9,2 8,8 9,9 9,1 8,9 8,83 0,880 Đầu 7,1 7,6 7,4 7,9 7,8 8,0 8,2 9,2 7,9 8,0 7,91 0,556 Lô Giữa 9,9 8,7 8,3 9,5 9,0 8,0 8,4 8,6 9,3 8,7 8,84 0,585 Cuối 10,9 9,4 11 10 8,9 9,0 8,8 10,9 9,9 10,1 9,98 0,851 PHỤ LỤC Các cách pha dung dịch Dung dịch acid hydrocloric 0,1 M: pha loãng 8,5 ml acid hydrocloric đặc với nước cất vừa đủ 1000 ml Dung dịch natri hydroxyd 0,1 M: hòa tan 4,0 g natri hydroxyd vào 1000 ml nước cất Dung dịch methanol acid: lấy 50 ml methanol (TT) cho vào bình định mức 100 ml, thêm ml acid hydrocloric (TT), pha loãng vừa đủ với methanol (TT) đến vạch Dung dịch acid hydrocloric 0,1 M methanol: pha loãng 8,5 ml acid hydrocloric đặc với methanol vừa đủ 1000 ml Dung dịch chuẩn Cc: cân xác khoảng 0,1 g albendazol cho vào bình định mức 250 ml, hòa tan với khoảng 150 ml dung dịch acid hydrocloric 0,1 M methanol, lắc cho tan hoàn toàn Sau thêm dung dịch acid hydrocloric 0,1 M methanol vừa đủ đến vạch Hút xác 5,0 ml dịch cho vào bình định mức 250 ml, pha lỗng vừa đủ với dung dịch natri hydroxyd 0,1 M lắc (CC = µg/ ml) Phương pháp xây dựng đường chuẩn Pha dung dịch chứa dược chất với nồng độ 400 µg/ ml (dung dịch A): cân xác 20,0 g albendazol vào bình định mức 50 ml, thêm ml dung dịch methanol/ acid lắc tan sung vừa đủ dung dịch acid hydrocloric 0,1 M Từ dung dịch A pha dãy dung dịch có nồng độ ; ; ; ; 10 ; 12 µg/ ml với dung mơi pha lỗng dung dịch natri hy droxyd 0,1 M Đo mật độ quang dãy dung dịch pha bước sóng 308 350 nm, mẫu trắng dung dịch natri hydroxyd 0,1 M Xây dựng phương trình hồi quy thực nghiệm, vẽ đồ thị tương quan mật độ quang nồng độ dược chất PHỤ LỤC Kế hoạch lấy mẫu xây dựng qui trình bào chế viên nén albendazol 200 mg Giai đoạn Trộn bột kép Sấy hạt Trộn trơn Dập viên Số lượng mẫu Thông số đánh giá 1g x mẫu (5 vị trí) Phân tán hàm lượng dược chất 1g x mẫu (3 vị trí ngẫu nhiên) Hàm ẩm 1g x mẫu (5 vị trí) Phân tán hàm lượng dược chất 50 g x mẫu (3 vị trí ngẫu nhiên) Chỉ số Carr 10 viên x lần/ lô Độ cứng 10 viên x 10 lần/ lô Độ đồng khối lượng viên x lần/ lô Độ rã viên x lần/ lơ Độ hòa tan Vị trí lấy mẫu giai đoạn trộn bột kép trộn trơn lấy mẫu điểm, điểm góc điểm thiết bị PHỤ LỤC Phổ hấp thụ UV Albendazol mAU 800 0.133/ 1.00 700 500 199 206 214 221 600 400 295 300 276 200 368 100 200 250 300 350 nm ... Viên nén nhai Viên nén Viên nén Viên nén bao phim Viên nén bao phim Viên nén Viên nén Viên nén bao phim Viên nén bao phim Viên nén nhai Viên nén Viên nén bao phim Bột pha hỗn dịch Viên bao phim Viên. .. Pymepharco GlaxoSmithKline 400 mg 400 mg 400 mg 400 mg 400 mg 400 mg 400 mg 200 mg 400 mg 400 mg 400 mg 400 mg 400 mg 400 mg 200 mg 400 mg 200 mg 400 mg 400 mg 400 mg 200 mg 1.2 Một số kỹ thuật làm... qui trình bào chế viên nén albendazol 200 mg 39 3.5.1 Công thức viên nén albendazol 200 mg qui mô 1000 viên 39 3.5.2 Khảo sát thơng số qui trình bào chế viên nén albendazol 200 mg 39 3.5.3