nghiên cứu bào chế viên nén albendazol 200 mg

Vì vậy việc nghiên cứu làm tăng tốc độ và mức độ hòa tan dược chất từ viên nén đang được nghiên cứu nhiều Với những lý do trên để đạt hiệu quả cao và thuận tiện khi sử dụng thuốc chúng t

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LỜI CẢM ƠN

Trong suốt quá trình nghiên cứu thực hiện luận văn tôi đã nhận được sự giúp đỡ tận tình của thầy cô hướng dẫn, các giảng viên, kỹ thuật viên của bộ môn công nghiệp dược

Với tất cả lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin được bày tỏ lời

cảm ơn chân thành tới cô giáo

PGS.TS Nguy ễn Thị Thanh Duyên

Là người đã trực tiếp hướng dẫn chỉ bảo tận tình, tạo mọi điều kiện thuận lợi và động viên tôi trong suốt quá trình thực hiện luận văn

Cảm ơn thầy cô, kỹ thuật viên bộ môn công nghiệp dược đã giúp đỡ và

tạo điều kiện để tôi hoàn thành luận văn này

Tôi xin cảm ơn sự quan tâm của ban giám hiệu, phòng đào tạo sau đại

học, các thầy cô trường Đại học Dược Hà Nội đã truyền đạt kiến thức cho tôi trong suốt thời gian học tập và thực hiện luận văn

Tôi xin chân thành cảm ơn ban giám hiệu, bộ môn dược trường Cao Đẳng Y Tế Sơn La nơi tôi công tác đã quan tâm tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài

Cuối cùng xin bày tỏ lòng cảm ơn sâu sắc tới những người thân trong gia đình và bạn bè, những người luôn động viên giúp đỡ tôi trong cuộc sống

và học tập

Hà Nội, Ngày 29 tháng 9 năm 2018

Học viên

Bùi Thành Dương

MỤC LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 TỔNG QUAN 2

1.1 Đại cương về albendazol 2

1.1.1 Công thức cấu tạo và tên khoa học 2

1.1.2 Tính chất lý hóa 2

1.1.3 Dược động học 2

1.1.4 Tác dụng, cơ chế tác dụng 3

1.1.5 Tác dụng không mong muốn 4

1.1.6 Chỉ định, chống chỉ định 4

1.1.7 Cách dùng, liều lượng 5

1.1.8 Một số dạng bào chế 5

1.2 Một số kỹ thuật làm tăng độ hòa tan dược chất từ viên nén 6

1.2.1 Làm giảm thời gian rã của viên nén 6

1.2.2 Sử dụng chất diện hoạt 9

1.2.3 Sử dụng tá dược dính 9

1.2.4 Làm giảm kích thước tiểu phân dược chất 9

1.2.5 Tạo phức chất với Beta cyclodextrin 10

1.2.6 Tạo hạt nóng chảy 11

1.3 Một số nghiên cứu về bào chế albendazol 12

1.3.1 Nghiên cứu về viên nén albendazol 12

1.3.2 Nghiên cứu dạng bào chế khác chứa albendazol 13

1.4 Sơ lược về thẩm định 14

1.4.1 Khái niệm 14

1.4.2 Các loại thẩm định 15

1.4.3 Nâng cấp qui trình sản xuất 15

1.4.4 Thẩm định qui trình viên nén theo phương pháp tạo hạt ướt 16

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17

2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị nghiên cứu 17

2.1.1 Nguyên liệu 17

2.1.2 Thiết bị nghiên cứu 17

2.1.3 Viên đối chiếu Zentel 200 mg 18

2.2 Nội dung nghiên cứu 18

2.3 Phương pháp nghiên cứu 18

2.3.1 Phương pháp bào chế viên nén albendazol 18

2.3.2 Phương pháp đánh giá chỉ tiêu chất lượng 19

2.3.3 Phương pháp khảo sát tính ổn định qui trình bào chế 23

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 25

3.1 Xây dựng đường chuẩn của albendazol trong dung dịch HCl 0,1M 25

3.2 Nghiên cứu làm tăng độ hòa tan albendazol từ viên nén 26

3.2.1 Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược dính 26

3.2.2 Nghiên cứu ảnh hưởng của chất diện hoạt 27

3.2.3 Nghiên cứu ảnh hưởng của lượng polyethylen glycol 4000 30

3.2.4 Nghiên cứu ảnh hưởng của các loại tá dược siêu rã 32

3.2.5 Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược độn 33

3.2.6 Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược trơn 35

3.2.7 Lựa chọn công thức 36

3.3 Đề xuất qui trình bào chế viên nén albendazol 200 mg qui mô 1000 viên 37 3.4 Xác định các yếu tố trọng yếu của qui trình 38

3.5 Xây dựng qui trình bào chế viên nén albendazol 200 mg 39

3.5.1 Công thức viên nén albendazol 200 mg qui mô 1000 viên 39 3.5.2 Khảo sát thông số của qui trình bào chế viên nén albendazol 200 mg 39

3.5.3 Đánh giá qui trình bào chế viên nén albendazol 200 mg qui mô 1000 viên/ lô 43 Chương 4 BÀN LUẬN 51 4.1 Về nghiên cứu làm tăng độ hòa tan albendazol từ viên nén 51 4.2 Về xây dựng qui trình bào chế viên nén albendazol 200 mg ở qui mô

1000 viên 53

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 55

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

PEG 4000 Polyethylen glycol 4000

NaCMC Natri carboxymethyl cellulose

SKD Sinh kh ả dụng

TCNSX Tiêu chu ẩn nhà sản xuất

TDSR Tá dược siêu rã

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1.Một số dạng bào chế của albendazol 5

B ảng 2.1 Nguyên liệu và hóa chất 17

B ảng 2.2 Thiết bị nghiên cứu 17

B ảng 2.3 Tương quan giữa chỉ số carr và tính chất trơn chảy của bột 20

B ảng 3.1 Hiệu số hấp thụ của dãy dung dịch albendazol tương ứng 25

Bảng 3.2 Công thức viên nén chứa các loại tá dược dính khác nhau 26

B ảng 3.3 Độ hòa tan, độ rã của viên nén khi thay đổi tá dược dính 26

B ảng 3.4 Công thức viên nén chứa chất diện hoạt khác nhau 27

B ảng 3.5 Độ hòa tan, độ rã, độ cứng của viên nén khi thay đổi chất diện hoạt 28

B ảng 3.6.Công thức viên nén chứa natri lauryl sulfat và Gelucire 29

Bảng 3.7 Độ hòa tan, độ rã và độ cứng của viên nén khi phối hợpnatri lauryl sulfat và Gelucire 29

B ảng 3.8 Công thức viên nén chứa lượng PEG 4000 khác nhau 30

B ảng 3.9 Độ hòa tan, độ rã, độ cứng của viên nén với lượng PEG 4000 khác nhau 31 Bảng 3.10 Công thứcviên nén chứa các tá dược siêu rã khác nhau 32

B ảng 3.11 Độ hòa tan, độ rã, độ cứng của viên nén chứa tá dược siêu rã khác nhau 32

B ảng 3.12 Công thức viên nén chứa các loại tá độn khác nhau 33

B ảng 3.13 Độ hòa tan, độ rã, độ cứng của viên nén chứa tá dược độn khác nhau 34

B ảng 3.14 Công thức viên nén chứa các tá dược trơn khác nhau 35

Bảng 3.15 Độ hòa tan, độ rã, độ cứng của viên nén chứa tá dược trơn khác nhau 35

B ảng 3.16 Một số nguy cơ gây mất ổn định trong quy trình 38

B ảng 3.17 Các thông số cần đánh giá 39

B ảng 3.18.Công thức viên nén albendazol qui mô 1000 viên/ lô 39

Bảng 3.19 Hàm lượng albendazol trong khối bột kép 40

B ảng 3.20 Khảo sát thời gian sấy hạt 41

B ảng 3.21 Hàm lượng albendazol trong khối bột bán thành phẩm 41

B ảng 3.22 Tỷ trọng hạt và chỉ số Carr của bột thành phẩm 42

B ảng 3.23 Khối lượng trung bình, độ cứng của viên với tốc độ dập khác nhau 43

B ảng 3.24 Hàm lượng albendazol trong khối bột kép của lô 1, lô 2, lô 3 43

B ảng 3.25.Kết quả sấy hạt lô 1, lô 2, lô 3 ở 50 0

C, th ời gian 80 phút 44

B ảng 3.26 Hàm lượng albendazol trong khối bột bán thành phẩm của lô 1, lô 2, lô 344

B ảng 3.27.Tỷ trọng hạt và chỉ số Carr của bột thành phẩm lô 1, 2 và lô 3 45

B ảng 3.28 % giải phóng dược chất từ các mẫu viên ở 3 lô và viên Zentel 48

B ảng 3.29 Thông số qui trình bào chế viên nén albendazol 200 mg qui mô 1000 viên/ lô49

B ảng 3.30 Đánh giá chất lượng viên nén albendazol 200mg qui mô 1000 viên/ lô 49

B ảng 3.31 Kết quả độ ổn định viên nén albendazol 200 mg 50

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 1.1 Sơ đồ quá trình hòa tan và hấp thu dược chất từ viên nén 6

Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa hiệu số độ hấp thụ 25

Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan mẫu viên với tá dược dính khác nhau 27 Hình 3.3 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan các mẫu viên với chất diện hoạt khác nhau 28

Hình 3.4 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan các mẫu viên khi phối hợp natri lauryl sulfat và Gelucire 30

Hình 3.5 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan các mẫu viên với lượng PEG 4000 khác nhau 31 Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan mẫu viên với tá dược siêu rã khác nhau 33

Hình 3.7 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan các mẫu viên tá dược độn khác nhau 34

Hình 3.8 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan các mẫu viên tá dược trơn khác nhau 35

Hình 3.9 Sơ đồ qui trình bào chế viên nén albendazol 200 mg 37

Hình 3.10 Bi ểu đồ Shewhart 𝑿 lô 1 46

Hình 3.11 Bi ểu đồ Shewhart 𝑿 lô2 46

Hình 3.12 Bi ểu đồ Shewhart 𝑿 lô3 46

Hình 3.13.Bi ểu đồ Shewhart R lô 1 47

Hình 3.14.Bi ểu đồ Shewhart R lô 2 47

Hình 3.15 Bi ểu đồ Shewhart R lô 3 47 Hình 3.16 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan giải phóng dược chất của lô 1,2,3 và Zentel 48

ĐẶT VẤN ĐỀ

Albendazol là dược chất thuộc nhóm benzimidazol có hoạt tính phổ

rộng trên các loại giun sán Tuy nhiên albendazol hầu như không tan trong nước, theo bảng phân loại sinh dược học (biopharmaceutical clasification system), albendazol thuộc nhóm có tính thấm và độ tan thấp [28]

Trên thế giới albendazol có nhiều dạng bào chế như hệ tiểu phân nano, pellet, viên nén, viên nhai, hệ phân tán rắn với mục đích tăng độ tan của albendazol nhằm đạt hiệu quả cao khi sử dụng [18], [22], [33] Ở Việt Nam các công ty sản xuất albendazol chủ yểu ở dạng viên nhai nên việc sử dụng thuốc phức tạp

Thuốc viên nén albendazol được Việt Nam sử dụng nhiều trong điều trị nhưng độ hòa tan kém do dược chất ít tan Vì vậy việc nghiên cứu làm tăng

tốc độ và mức độ hòa tan dược chất từ viên nén đang được nghiên cứu nhiều

Với những lý do trên để đạt hiệu quả cao và thuận tiện khi sử dụng thuốc chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén albendazol”

với mục tiêu:

1 Nghiên cứu làm tăng độ hòa tan albendazol từ viên nén

2 Xây dựng công thức và qui trình bào chế viên nén albendazol 200

mg ở qui mô phòng thí nghiệm

1

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Đại cương về albendazol

1.1.1 Công th ức cấu tạo và tên khoa học

Albendazol có công thức phân tử là C12H15N3O2S và công thức cấu tạo như sau:

Tên khoa học: methyl [5-(propylsulfanyl)-1H-benzimidazol-2-yl] carbamat

Khối lượng phân tử: 265,3 [1], [4]

1.1.2 Tính ch ất lý hóa

Lý tính: Albendazol là một dẫn chất benzimidazol carbamat, có tính base tồn

tại dưới dạng bột màu trắng hay hơi vàng, dễ tan trong acid formic khan và dimethylfornamid, hơi tan trong methanol và cloroform, rất khó tan trong methylen chlorid, thực tế không tan trong nước và ethanol ABZ nóng chảy ở

Hấp thu: Albendazol được hấp thu kém từ đường tiêu hóa (< 5%) [20] Sau

khi uống albendazol ở người được hấp thu rất kém Hầu hết tác dụng chống giun sán xảy ra ở ruột, để có tác dụng ở mô phải dùng liều cao kéo dài Do chuyển hóa bước một rất mạnh lên không thấy albendazol hoặc có thấy ở

2

dạng vết trong huyết tương Sau khi uống một liều duy nhất 400 mg albendazol nồng độ đỉnh của chất chuyển hóa sulfoxid đạt được trong huyết tương khoảng 0,04 - 0,55 microgam/ ml sau 1 - 4 giờ Khi dùng với thức ăn nhiều chất mỡ nồng độ huyết tương tăng lên 2 - 4 lần Có sự khác nhau lớn

giữa cá thể và nồng độ albendazol sulfoxid trong huyết tương Đó có thể là

do sự hấp thu thất thường và do sự khác nhau về chuyển hóa thuốc [1]

Phân bố: Albendazol sulfoxid liên kết với protein huyết tương tới 70 % Khi

dùng lâu dài trong điều trị nang sán, nồng độ albendazol sulfoxid trong dịch nang sán có thể đạt mức khoảng 20 % nồng độ trong huyết tương Albendazol sulfoxid qua được hàng rào máu não và nồng độ dịch não tủy bằng khoảng 1/

3 nồng độ trong huyết tương [1]

Chuyển hóa: Albendazol bị oxy hóa nhanh và hoàn toàn, thành chất chuyển

hóa vẫn còn tác dụng là albendazol sulfoxid, sau đó lại chuyển hóa tiếp thành

hợp chất không còn tác dụng là albendazol sulfon

Th ải trừ: Albendazol có nửa đời thải trừ khỏi huyết tương khoảng 9 giờ Chất

chuyển hóa sulfoxid được thải trừ qua thận cùng với chất chuyển hóa sulfon

và các chất chuyển hóa khác Một lượng chất không đáng kể chất chuyển hóa

sulfoxid được thải trừ qua mật [1]

1.1.4 Tác dụng, cơ chế tác dụng

Tác d ụng: Albendazol là một dẫn chất của benzimidazol carbamat, về cấu

trúc có liên quan với mebendazol Thuốc có phổ hoạt tính rộng trên các giun

đường ruột như giun móc (Ancylostoma duodenale), giun mỏ (Necator

america-nus), giun đũa (Ascaris lumbricoides),giun kim (Entero-bius

vermicularis ), giun lươn (Strongyloides stercoralis), giun tóc (Trichuris

trichiura), giun capillaria (Capillaria philippinensis), giun xo ắn (Trichinella

spiralis) và thể ấu trùng di trú ở cơ và da, các loại sán dây và ấu trùng sán ở

mô như (Echinococcus granulosus, E multilocularis và E

neurocysticercosis)

3

Albendazol có hoạt tính trên cả giai đoạn trưởng thành và giai đoạn ấu trùng

của các giun đường ruột và diệt được trứng của giun đũa và giun tóc Dạng chuyển hóa chủ yếu của albendazol là albendazol sulfoxid vẫn còn tác dụng

và giữ vị trí quan trọng về tác dụng dược lý của thuốc

Cơ chế tác dụng: Albendazol cũng tương tự như các benzimidazol khác

Thuốc liên kết với các tiểu quản của ký sinh trùng, qua đó ức chế sự trùng

hợp các tiểu quản thành các vi tiểu quản của bào tương là những bào quan cần thiết cho hoạt động bình thường của tế bào ký sinh trùng [1]

1.1.5 Tác dụng không mong muốn

Khi điều trị thời gian không quá 3 ngày có thể thấy vài trường hợp bị khó chịu ở đường tiêu hóa đau vùng thượng vị, ỉa chảy, nhức đầu Trong điều

trị nang sán hoặc bệnh ấu trùng sán lợn có tổn thương não (neurocysticercosis)

là những trường hợp phải dùng liều cao và dài ngày, tác dụng có hại thường

gặp nhiều hơn và nặng hơn Thần kinh trung ương nhức đầu, chóng mặt, biểu

hiện ở não, tăng áp suất trong não Máu giảm bạch cầu hạt, giảm huyết cầu nói chung, mất bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu [1]

1.1.6 Ch ỉ định, chống chỉ định

Ch ỉ định: nhiễm một hoặc nhiều loại ký sinh trùng đường ruột như giun đũa,

giun kim, giun móc, giun mỏ, giun tóc, giun lươn, sán hạt dưa (Hymenolepis

nana), sán l ợn (Toenia slium), sán bò (T saginata), sán lá gan loại

Opisthorchis viverrini và O sinensis Albendazol cũng có hiệu quả trên ấu trùng di trú ở da.Thuốc còn có tác dụng với bệnh ấu trùng sán lợn có tổn

thương não (neurocysticercosis) Được lựa chọn để điều trị các trường hợp

bệnh nang sán không phẫu thuật được

Chống chỉ định: mẫn cảm với hợp chất loại benzimidazol hoặc các thành

phần nào đó của thuốc Người có bệnh tiền sử với nhiễm độc tủy xương, phụ

nữ mang thai [1]

4

1.1.7 Cách dùng, liều lượng

Cách dùng: viên có thể nhai nuốt hoặc nghiền trộn với thức ăn, không cần

phải nhịn đói

Li ều lượng: giun đũa, giun kim, giun móc, giun tóc

Người lớn và trẻ em trên 2 tuổi: liều giống nhau 400 mg uống 1 liều duy nhất

Trẻ em cho tới 2 tuổi: 200 mg 1 liều duy nhất uống trong 1 ngày

Ấu trùng di trú ở da người lớn uống 400 mg, ngày uống 1 lần, uống 3 ngày,

trẻem uống 5 mg/ kg/ ngày, uống 3 ngày

Sán dây, giun lươn người lớn trẻ em trên 2 tuổi uống 400 mg/ ngày/ lần trong

3 ngày.Trẻ em cho tới 2 tuổi uống 200mg/ ngày/ lần trong 3 ngày [1]

1.1.8 M ột số dạng bào chế

Bảng 1.1.Một số dạng bào chế của albendazol

Tên bi ệt dược D ạng bào chế Hãng s ản xuất Hàm lượng ABZ tablet Viên nén nhai Indoco Remedies 400 mg

Al – 400 Viên nén Radicura Pharma 400 mg Albendazol 400mg Viên nén bao phim Danaphar 400 mg Albendazol Stada Viên nén bao phim Stada – VN JV 400 mg

Clibenzol Viên nén bao phim Korea Prime Pharma 400 mg Daewha Albendazol Viên nén Dea Hwa Pharm 400 mg Daewoong albendazol Viên nén Daewoong 400 mg DID alben Viên nén bao phim Austrapharm 400 mg

Etomol Viên nén nhai Delhi Pharma 400 mg

Medoten 400 Viên nén bao phim Medopharm 400 mg Mekozetel B ột pha hỗn dịch Mekophar 200 mg Mekozetel 400 Viên bao phim Mekophar 400 mg

Pyme ABZ 400 Viên bao phim Pymepharco 400 mg

5

1.2 Một số kỹ thuật làm tăng độ hòa tan dược chất từ viên nén

1.2.1 Làm gi ảm thời gian rã của viên nén

Theo Wagner quá trình hòa tan và hấp thu dược chất từ viên xảy ra như

sơ đồ hình 1.1 Sơ đồ cho thấy rã và hòa tan là hai quá trình liên quan chặt chẽ

với nhau Quá trình hòa tan, hấp thu dược chất phụ thuộc vào thời gian rã của viên nén, đặc tính lý hòa của dược chất và môi trường hòa tan

Rã l ần 1 Rã lần 2 Viên nén H ạt Tiểu phân

Hòa tan Hòa tan Hòa tan

r ất hạn chế hạn chế tốt

Dược chất hòa tan Dược chất trong máu

Rã là giai đoạn khởi đầu cho quá trình sinh dược học của viên nén sau khi

uống Tá dược rã làm cho viên rã nhanh và rã mịn, giải phóng tối đa bề mặt

tiếp xúc ban đầu của tiểu phân dược chất với môi trường hòa tan, tạo điều

kiện cho quá trình hấp thu dược chất Hiện nay khi bào chế viên nén người ta

rất quan tâm đến động học của quá trình giải phóng dược chất trong cơ thể trong đó tá dược rã đóng vai trò rất quan trọng Các nhà bào chế đã nghiên

cứu ứng dụng một số biện pháp mới trong bào chế nhằm giảm thời gian rã của viên nén dẫn đến tăng tốc độ và mức độ hòa tan dược chất Dưới đây là một

số kỹ thuật [6], [10]

S ử dụng tá dược siêu rã

Tá dược siêu rã được sử dụng trong viên nén giải phóng nhanh dựa vào

khả năng trương nở rất mạnh của chúng khi tiếp xúc với môi trường hòa tan, nhanh chóng phá vỡ cấu trúc viên Ưu điểm của kỹ thuật này là chi phí sản

xuất thấp, dễ thực hiện chỉ cần các trang thiết bị thông thường và độ bền

Hình 1.1 Sơ đồ quá trình hòa tan và hấp thu dược chất từ viên nén

6

cơ học cao Tỷ lệ các tá dược siêu rã trong viên thường rất thấp 1 – 8 % [10]

Cơ chế rã của viên, trước đây người ta thiên về giải thích do sự trương

nở của tá dược trong viên Gần đây theo quan điểm sinh dược học người ta

nhấn mạnh cơ chế vi mao quản, các tá dược rã có cấu trúc xốp, sau khi dập viên để lại hệ thống vi mao quản phân bố đều trong viên Khi tiếp xúc với

dịch tiêu hóa, hệ thống vi mao quản có tác dụng kéo nước vào lòng viên nhờ

lực mao dẫn Nước sẽ hòa tan và làm trương nở các thành phần của viên và phá vỡ cấu trúc viên [3], [6]

Tá dược siêu rã dùng rã trong hoặc rã ngoài, một số tá dược siêu rã thường dùng:

Natri starch glyconat (SSG) có 3 loại, type A và B natri liên kết chéo

với phần O - carboxymethyl của tinh bột khoai tây, có chứa từ 2,8 - 4,2 % và 2,0 - 3,4 % natri, type C natri liên kêt chéo bằng việc khử nước với phần O - carboxymethylat của tinh bột, có chứa 2,8 - 5,0 % natri Tiểu phân natri starch glyconat có hình oval hoặc hình cầu, khả năng trơn chảy và chịu nén tốt, thường được sử dụng làm tá dược rã trong viên nang và viên nén Có thể dùng

dập thẳng hoặc xát hạt ướt, nồng độ sử dụng 2 - 8 %, thường là 4 % Quá trình rã xảy ra nhanh bằng cơ chế vi mao quản và trương nở Có một số sản

phẩm thương mại như Primojel, Explotap… [14], [28]

Natri cross carmellose là polyme có liên kết chéo của natri carboxylmethyl cellulose (NaCMC) Tiểu phân dạng thô có cấu trúc sợi xoắn

với độ dài khác nhau, độ trơn chảy rất kém.Vì vậy trước khi sử dụng cần xay nghiền ở nhiệt độ thấp làm gãy các sợi polyme để cải thiện độ trơn chảy Một

số sản phẩm thương mại sẵn có như Ac-Di-Sol, Disolcel [7]

Crospovidon được tạo ra bởi liên kết chéo của các monome n - vinyl - 2

- pyrrolidon, tiểu phân có dạng hình cầu, có độ xốp cao, chịu nén tốt và khả năng trương nở mạnh Một vài sản phẩm thương mại là kollidon, polyplasdon

với nồng độ sử dụng 3 - 5 % [7], [28]

Các y ếu tố ảnh hưởng đến thời gian rã của tá dược siêu rã

7

Kích thước tiểu phân TDSR: tăng kích thước tiểu phân sẽ làm tăng hiệu

quả rã do làm tăng đường kính vi mao quản, tăng mức độ và tốc độ trương nở

Cấu trúc phân tử của TDSR: với natri starch glyconat khả năng trương nở

sẽ tỷ lệ nghịch với mức độ liên kết chéo và số nhóm carboxylmethyl, natri croscarmellose có phân tử lượng cao và số nhóm methyl thấp hơn natri starch glyconat

Lực nén khi dập viên liên quan đến độ xốp của viên, do đó ảnh hưởng

trực tiếp đến độ rã và khả năng giải phóng dược chất của viên, lực nén thấp làm viên xốp hút nước nhanh và rã nhanh khi lực nén cao thì hệ thống vi mao

quản giảm đi, việc mao dẫn nước vào trong lòng viên kém viên rã chậm Vì

vậy lực nén viên cần ở mức độ vừa phải phù hợp với từng loại tá dược Andries F và cộng sự đã nghiên cứu ảnh hưởng của các yếu tố lực nén, độ ẩm,

nồng độ natri starch glyconat ảnh hưởng đến thời gian rã và khả năng GPDC trong viên furosemid cho kết quả ở nồng độ natri starch glyconat ở dưới 0,65

% viên không rã với mọi lực dập, trên 0,65 % thời gian rã và % GPDC tỷ lệ thuận với nồng độ natri starch glyconat, tỷ lệ nghịch với lực dập [13]

Tỷ lệ TDSR: thông thường tăng tỷ lệ TDSR thì khả năng rã tăng lên do

khả năng trương nở hoặc tạo ra hệ thống mao quản nhiều hơn, tuy nhiên nếu tăng quá tỷ lệ TDSR thì khả năng rã không tăng mà còn giảm do sẽ tạo màng gel bao bọc bề mặt dược chất làm giảm thời gian rã của viên và giảm khả năng GPDC [14]

Cách phối hợp TDSR: có thể dùng làm tá dược rã trong hoặc tá dược

rã ngoài hoặc phối hợp cả dùng trong và dùng ngoài tùy từng loại dược chất

Với viên prednisolon việc phối hợp TDSR không ảnh hưởng đến khả năng rã

và hòa tan Đối với viên naproxen thì việc sử dụng Ac-Di-Sol toàn tá dược

rã trong cho kết quả rã tốt trong môi trường dạ dày, viên beta - aminobenzoic sử dụng TDSR ngoài cho kết quả tốt Ngược lại với viên paracetamol phối hợp cả 2 cách cho kết quả độ hòa tan tốt [8] Viên nén

8

clopheniramin maleat 4 mg rã nhanh khi sử dụng cả hai loại TDSR là natri starch glyconat 5 % rã trong và 1 % rã ngoài và natri croscarmellose 5 % rã trong và 1 % rã ngoài cho kết quả viên rã nhanh tốt [9]

thời giảm sự kết tập các tiểu phân dược chất, do đó làm tăng diện tích tiếp xúc

của tiểu phân dược chất với môi trường hòa tan [10] Các chất diện hoạt thường sử dụng trong bào chế được phân thành 4 nhóm theo cấu trúc phân tử

Chất diện hoạt anion: natri laurylsulfat…

Chất diện hoạt cation: benzalkonium clorid…

Chất diện hoạt lưỡng tĩnh: n - dodecyl betain, n - dimethyl betain…

Chất diện hoạt không ion hóa: polysorbat 80, Labrasol…[7]

Một số nghiên cứu cho thấy việc sử dụng chất diện hoạt cải thiện đáng kể độ hòa tan của dược chất ít tan và tăng hấp thu của các dược chất kém tan [31], [39]

1.2.3 Sử dụng tá dược dính

Bản chất là các tá dược keo thân nước, dễ hòa tan trong nước tạo dung

dịch có độ nhớt cao, cho nên có xu hướng kéo dài thời gian rã và làm chậm sự hòa tan dược chất Với dược chất sơ nước việc dùng tá dược dính lỏng để xát

hạt có thể làm tăng tốc độ hòa tan của dược chất, các tá dược này tạo thành

một màng thân nước do đó dễ hòa tan hơn Trong số các tá dược dính thì polyvinylpyrolidon (PVP) và hồ tinh bột ít ảnh hưởng đến độ tan của dược

chất, PVP thường được sử dụng ở nồng độ 0,5 - 5 % Xát hạt bằng PVP hạt nhanh khô và có khả năng nén tốt [6]

1.2.4 Làm giảm kích thước tiểu phân dược chất

Kích thước tiểu phân có ảnh hưởng lớn đến SKD và hiệu lực điều trị

9

của thuốc, đặc biệt là các dược chất có độ tan là giai đoạn giới hạn tốc độ hấp thu, các dược chất khó tan có thể được nghiền mịn đến dạng siêu mịn để làm tăng độ tan và cải thiện SKD Kỹ thuật điều chế viên nén cũng bị chi phối bởi kích thước tiểu phân, các viên có hàm lượng nhỏ cần phải sử dụng dược chất được nghiền thật mịn, tuy nhiên nghiền mịn quá nhỏ lại khó trộn do ảnh hưởng của lực hút tĩnh điện, một số dược chất không bền với điều kiện môi trường khi được nghiền quá nhỏ Do đó cần xác định khoảng kích thước tiểu phân tối ưu cho từng loại sản phẩm [5]

1.2.5 Tạo phức chất với Beta cyclodextrin

Dược chất được tạo phức theo nhiều cơ chế khác nhau như: tạo liên kết

với các chất vô cơ, tạo chelat, tạo phức lồng, tạo phức phân tử…[16], trong đó

cơ chế tạo phức lồng với β - cyclodextrin hay được áp dụng để tăng độ tan và

tốc độ hòa tan của chất ít tan Hiện nay β - cyclodextrin và dẫn chất được sử

dụng rộng rãi trong dược phẩm dưới nhiều dạng bào chế để cải thiện sinh khả

dụng của dược chất tăng gấp nhiều lần [19]

β - CD là các phân tử vòng có nguồn gốc tinh bột được mô tả đầu tiên năm 1891 bởi Villiers với một số tên thương mại như cyclomylose, cyclomaltol… phân tử β - cyclodextrin là oligosaccarid gồm 7 đơn vị α,D- glucopyranose được liên kết bởi liên kết α - 1,4 - glycosid Tùy vào số lượng các đơn vị đường mà có các loại cyclodextrin khác nhau (α - cyclodextrin có

6 đơn vị đường, β - CD có 7 đơn vị đường và ɣ- cyclodextrin có 8 đơn vị đường) Ngày nay đã tổng hợp được nhiều dẫn chất khác nhau có cyclodextrin

có những thuộc tính lý hóa và sinh học tốt hơn như các dẫn chất ethyl, methyl, hydroxypropyl [37]

Cơ chế tạo phức là đặc trưng quan trọng nhất của β - CD là khả năng

tạo thành phức chất lồng vào nhau ở trạng thái dung dịch và rắn,với một phạm

vi rất rộng của các chất thân dầu dạng rắn, lỏng, khí bằng hiện tượng tạo phức phân tử, phức được hình thành do có sự phù hợp giữa kích thước phân tử

10

khách và lỗ hổng của vòng β - CD Không có liên kết cộng hóa trị hay liên kết

mới nào được hình thành trong quá trình tạo phức [11], [27]

1.2.6 T ạo hạt nóng chảy

Tạo hạt nóng chảy là kỹ thuật tạo hạt sử dụng tá dược dính dễ nóng

chảy, có thể nóng chảy hoặc mềm đi ở nhiệt độ tương đối thấp (50 - 90 0

C) Quá trình tạo hạt kết thúc bằng việc làm lạnh khối bột giúp hóa rắn tá dược dính đã nóng chảy trước đó Các tá dược dính nóng chảy ở nhiệt độ thấp được thêm vào trong quá trình tạo hạt ở dạng hạt rắn, sau đó bị đun chảy trong suốt quá trình (phương pháp tạo melt-in) hoặc ở dạng dung dịch nóng chảy bao

gồm dược chất đã phân tán (phương pháp spray-on hoặc pump-on), dẫn đến

sự đa dạng về thuộc tính của dạng hạt cuối cùng Đặc biệt, quy trình tạo hạt nóng chảy còn bao gồm giai đoạn làm nóng hỗn hợp dược chất, tá dược dính

và các tá dược khác đến khoảng nhiệt độ nóng chảy của tá dược dính Ngược

lại, trong phương pháp spray- on, tá dược dính đã nóng chảy, có thể bao gồm

cả dược chất sẽ được phun vào khối bột đã được làm nóng

Tạo hạt nóng chảy là phương pháp thay thế cho các kĩ thuật tạo hạt ướt khác trong trường hợp nguyên liệu nhạy cảm với nước, so sánh với phương pháp tạo hạt ướt thông thường, nó có rất nhiều các ưu điểm Nhìn chung, trong kỹ thuật này không cần sử dụng dung môi hữu cơ hoặc nước, nên có thể tránh được các yêu cầu môi trường về việc xử lý và tái sử dụng dung môi hữu

cơ, trong khi đó việc không sử dụng nước sẽ loại bỏ việc làm ướt và làm khô,

tiết kiệm năng lượng thời gian cho cả quá trình Phương pháp tạo hạt nóng

chảy có thể được ứng dụng hiệu quả để tăng độ ổn định của thuốc nhạy cảm

với độ ẩm, cải thiện các đặc tính vật lý của thuốc Nhược điểm chính của phương pháp này cần có nhiệt độ cao trong suốt quá trình tạo hạt, nên dẫn đến

sựô xy hóa của các thành phần nhạy cảm với nhiệt độ (thermolabile drugs) Các tá dược dính được sử dụng trong quá trình có thể thân dầu hoặc thân nước là nhân tố quan trọng quyết định đến độ tan của thuốc Thiết bị sử dụng

11

để tạo hạt nóng chảy là máy trộn cắt tốc độ cao và máy tạo hạt tầng sôi Phương pháp tạo hạt nóng chảy đang dần được quan tâm nhiều trong những năm gần đây bởi rất nhiều những ưu điểm vượt trội so với phương pháp tạo

hạt ướt thông thường [32], [38]

1.3 Một số nghiên cứu về bào chế albendazol

1.3.1 Nghiên c ứu về viên nén albendazol

V.Anusha, S.Palanichamy và cộng sự năm (2012) đã nghiên cứu

công thức viên nén nhai albendazol 400 mg được bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt sử dụng tá dược natri croscarmelose và natri strarch glyconat.Viên nén khi dập được đánh giá qua các thông số đường kính viên, độ dày viên, độ

cứng viên và thời gian rã, hàm lượng thuốc có trong viên Kết quả cho thấy công thức có chứa tinh bột ngô 180 mg, lactose 102,9 mg, MMC 120 mg, natri croscarmellose 50 mg, natristarchglycolat 80 mg, sau thời gian 30 phút

% dược chất giải phóng là 80,03 %, điều này phù hợp với tiêu chuẩn của USP - 38 [12]

Kuchi Shishir ChandraSharma và cộng sự năm (2014) đã nghiên

cứu tác dụng của viên nén nhai albendazol 200 mg thông qua ba phương pháp bào chế phương pháp xát hạt ướt dung môi là nước và isopropanol, phương pháp xát hạt khô, phương pháp dập thẳng Viên nén được đánh giá thông số độ đồng đều khối lượng, độ cứng, độ rã, độ hòa tan, với môi trường hòa tan 900 ml HCl 0,1N, thiết bị cánh khuấy, tốc độ quay 50 vòng/ phút và

ở nhiệt độ 37 ± 0,5°C Kết quả phương pháp tạo hạt ướt bằng dung môi isopropanol cho kết quả tốt nhất giải phóng sau 30 phút đạt 100 % [36]

Devendra Revanand Ran e và cộng sự (2012) đã nghiên cứu viên nén

albendazol 200 mg hòa tan nhanh được bào chế bằng phương pháp dập thẳng Nghiên cứu khảo sát ảnh hưởng của các tá dược siêu rã nhận thấy công thức chứa crospovidone 5 % và cellulose vi tinh thể 20 % là công thức cho giải phóng dược chất tốt nhất, sau 40 phút cho 99,09 % dược chất giải phóng

12

trong môi trường pH 6,8, thiết bị cánh khuấy, tốc độ quay 50 vòng/ phút nhiệt

độ môi trường thử 37 ± 0,50

C [34]

Kansagara Hetal và cộng sự (2013) nghiên cứu bào chế viên nén

albendazol giải phóng tại đại tràng bằng phương pháp xát hạt ướt sử dụng tá dược độn lactose monohydrat và tinh bột sau đó bao màng cho viên với polyme và chất hóa dẻo Đánh giá viên nén về độ cứng, độ bở, định lượng và

thử nghiệm hòa tan, thiết bị cánh khuấy môi trường HCl 0,1 N trong 2 giờ ở nhiệt độ 37 ± 0,5 0C, sau đó đổi bằng đệm phosphat pH 6,8 trong 3 giờ lấy 2

ml dịch hòa tan đo quang ở bước sóng 261 nm Kết quả viên nén bao bằng 8

% Eudragit S100 cho kết quả tốt nhất để bảo vệ thuốc trong dạ dày và giải phóng 98,08 % dược chất trong 12 giờ [25]

Nguyễn Vũ Hiền Lương (2012) nghiên cứu bào chế viên nén

albendazol 400 mg sử dụng phương pháp tạo hạt ướt và xác định được vai trò tăng tính thấm của Tween 80 và natri lauryl sulfat trong công thức với tỷ lệ 0,4 %, và 1,0 % là thích hợp không ảnh hưởng đến tính chất lý hóa của viên Bước đầu đánh giá độ ổn định của viên ở điều kiện lão hóa cấp tốc và điều kiện thường trong thời gian 6 tháng, đáp ứng được yêu cầu [10]

1.3.2 Nghiên cứu dạng bào chế khác chứa albendazol

Saeed Ghanbarzadeh và cộng sự (2016) nghiên cứu làm tăng độ

hòa tan của albendazol sử dụng tá dược thân nước như đường (lactoza, sucrose và glucose), polyol (mannitol và sorbitol), chất diện hoạt ion (natri lauryl sunfat) và không ion (cremophor A25) đánh giá dạng thù hình của dược chất bằng phương pháp nhiễu xạ tia X Kết quả cho thấy độ hòa tan của ABZ tăng 1,8 - 2,6 bằng cách sử dụng kỹ thuật phun sấy sử dụng các loại tá dược ưa nước khác nhau Đánh giá độ tan được thử năm lần bằng dung dịch quá bão hòa Lượng dư (20 mg) ABZ nguyên chất và các công thức (có chứa một lượng tương đương 20 mg ABZ đã được hòa tan trong 2

ml acid hydroclorid 0,1 N để trong ống nghiệm bịt kín trong 3 ngày ở 37 ±

13

0,5°C Ly tâm trong 30 phút ở 14.000 vòng/ phút, lấy dịch ly tâm định lượng dược chất bằng phương pháp hấp thụ UV ở bước sóng 230 nm Kết quả cho thấy, phun sấy bản thân ABZ và phun sấy đồng với tất cả các tá dược có sự cải thiện hòa tan đáng kể tuy nhiên tăng độ hòa tan trong công thức chứa Cremophor A25 cao nhất [21].

C Moriwaki GL Costa và cộng sự (2008) nghiên cứu tăng độ hòa tan

của albendazol bằng cách tạo phức với β - cyclodextrin, nghiên cứu tỷ lệ mol giữa albendazol và β - cyclodextrin với tỷ lệ khác nhau như 1: 1, 1: 2, 1: 4, 1:6, 1: 8, 1: 10 cho thấy tỷ lệ 1: 1 cho độ hòa tan tốt nhất tăng nồng độ albendazol lên 53,4 lần so với nguyên liệu [30]

Susana Torrado và c ộng sự (1996) đã nghiên cứu biện pháp làm

tăng độ tan và độ hòa tan của albendazol bằng việc sử dụng hệ phân tán rắn

với phương pháp bốc hơi dung môi với chất mang là PVP K12 cùng được

hòa tan trong dung môi ethanol 95 % sau đó được bốc hơi ở nhiệt độ 50 0

C

Hệ phân tán rắn được đánh giá qua phổ nhiễu xạ tia X và thử nghiệm hòa tan

in vitro sử dụng thiết bị giỏ quay trong môi trường thử 1000 ml dung dịch

pH 1,2 (KCl/ HCl), tốc độ giỏ quay: 100 vòng/ phút, nhiệt độ: 24 0

C, thời gian lấy mẫu 1 h, 3 h, 8 h dịch thu được đem đo quang ở bước sóng 291 nm

Từ kết quả nghiên cứu các công thức cho thấy rằng khi sử dụng PVP K12 làm chất mang cho hệ phân tán rắn của albendazol đã làm tăng đáng kể tốc

độ và mức độ hòa tan của dược chất so với hỗn hợp vật lý của albendazol và PVP K12 Điều này chứng tỏ có thể sử dụng PVP K12 làm chất mang cho

hệ phân tán rắn của albendazol [41]

Theo FDA thẩm định qui trình sản xuất là việc tổng hợp và đánh giá dữ liệu

từ khâu thiết kế trong suốt quá trình sản xuất, trong đó thiết lập các bằng

chứng khoa học mà một qui trình có khả năng luôn cung cấp sản phẩm đạt

chất lượng [17], [23], [40]

1.4.2 Các loại thẩm định

Có các loại sau thẩm định tiên lượng, thẩm định đồng thời, thẩm định hồicứu

và thẩm định lại [29], [35] Trong đó nội dung của thẩm định tiên lượng gồm: xác định các giai đoạn trọng yếu trong qui trình sản xuất, phân tích các yếu tố ảnh hưởng và tiến hành thực nghiệm hay được áp dụng khi xây dựng qui trình bào chế mới, thay đổi qui mô sản xuất, thiết bị sản xuất nhằm thu được sản

phẩn có chất lượng ổn định

1.4.3 Nâng c ấp qui trình sản xuất

Để chương trình sản xuất thử nghiệm ở qui mô pilot thành công, thẩm định qui trình phải được tiến hành và hoàn thiện trong suốt quá trình nghiên cứu pháp triển và nâng cấp qui mô, chương trình thử nghiệm gồm các giai đoạn:

Bước đầu tiên trong nâng cấp là lựa chọn công thức sơ bộ phù hợp dựa trên thiết kế ban đầu hay tiêu chuẩn đã đề ra Tiến hành trong phòng thí nghiệm cỡ lô thường 3 – 10 kg chất rắn, 3 – 10 L chất lỏng hoặc 3000 - 10000 viên nén, nang

Sau khi lô phòng thí nghiệm đã ổn định về mặt lý hóa trong điều kiện lão hóa cấp tốc, bước tiếp theo nâng qui mô thử nghiệm lên 10 lần 30 – 100

kg chất rắn, 30 – 100 L chất lỏng hoặc 30.000 - 100.000 viên nén, nang Cỡ lô thay đổi theo yếu tố như thiết bị sẵn có, dược chất, giá nguyên liệu đầu vào, yêu cầu thử nghiệm lâm sàng, các thử nghiệm khác

Giai đoạn sản xuất thử nghiệm được tiến hành giữa phòng thí nghiệm

và bộ phận sản xuất tương ứng hoặc chia thành hai chức năng thiết kế và phát triển qui trình Sản xuất thử nghiệm là nâng qui mô sản xuất lên 10 lần phòng thí nghiệm khoảng 300 – 1000 kg chất rắn, 300 – 1000 L chất lỏng

15

hoặc 300.000 - 1.000.000 viên nén, nang Phần lớn qui trình sản xuất thuốc

hiện nay đều áp dụng ở cỡ lô này, nếu đầu ra sản xuất được mở rộng, có thể nâng cỡ lô lên [40]

1.4.4 Th ẩm định qui trình viên nén theo phương pháp tạo hạt ướt

* Th ẩm định các thành phần trong công thức

- Dược chất là thành phần khó kiểm soát do đặc tính vật lý (dạng thù hình, kích thước tiểu phân…) qui trình tổng hợp thay đổi

- Tá dược trước khi đưa vào sản xuất cũng rất quan trọng nó có thể chiếm từ 1

-99 % trong công thức, các yếu tố cần thẩm định nhóm tá dược, nhà sản xuất, kích thước dạng tiểu phân [35]

* Th ẩm định phương pháp phân tích và trang thiết bị

Trước khi thẩm định cần đánh giá được tính đúng, tính chính xác, độ đặc

hiệu, độ ổn định của phương pháp khi thời điểm và người thực hiện khác nhau.Thiết bị trong sản xuất phải được đánh giá toàn diện như thiết kế, lắp đặt, thao tác vận hành, hoạt động bảo dưỡng [35]

* Đánh giá lựa chọn các thông số trong qui trình

Giai đoạn trộn có thể được tiến hành một hay nhiều lần trong quá trình

sản xuất viên nén Đặc tính vật lý của nguyên liệu giống nhau thì dễ trộn đều, thông số cần thẩm định, thiết bị kỹ thuật trộn, độ đồng đều hàm lượng

Giai đoạn tạo hạt khối ẩm cần sử dụng bao nhiêu tá dược dính nếu

dùng nhiều làm cho khối bột quá ẩm kéo dài thời gian làm khô và thời gian nhào ẩm Xát hạt ướt các yếu tố cần quan tâm, công suất và dung tích thiết bị, kích thước lưới, tốc độ xát hạt, khi làm khô hạt cần quan tâm đến nhiệt độ đầu vào đầu ra, thời gian sấy, độ ẩm của hạt

Dập viên là bước quan trọng tùy thuộc vào loại máy dập viên cần quan

tâm các yếu tố sau: tốc độ dập, lực dập và lực giải nén Kiểm tra viên nén trong quá trình dập: hình thức, độ cứng, khối lượng, độ rã, độ đồng đều khối lượng, độ hòa tan [29], [35]

16

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Nguyên v ật liệu, thiết bị nghiên cứu

2.1.1 Nguyên li ệu

B ảng 2.1 Nguyên liệu và hóa chất

TT Nguyên li ệu, hóa chất Ngu ồn gốc Tiêu chu ẩn

1 Acid hydrocloric đặc Trung qu ốc Tinh khi ết phân tích

10 Natri hydroxyd Trung Qu ốc Tinh khi ết phân tích

11 Natri croscarmellose Brazil TCNSX

12 Natri lauryl sulfat Singapore USP 38

13 Natri starch glycolat Trung Qu ốc TCNSX

14 Nước tinh khiết Vi ệt Nam DĐVN IV

16 Poloxamer 407 Singapore USP 38

2.1.2 Thi ết bị nghiên cứu

B ảng 2.2 Thiết bị nghiên cứu

1 Cân k ỹ thuật SARTORIUS TE412 Đức

2 Cân phân tích SARTORIUS TE214S Đức

3 Cân xác định hàm ẩm Precisa XM60 Th ụy Điển

4 Máy d ập viên tâm sai PYE UNICAM Đức

5 Máy đo độ cứng Pharmatest PTB 511B Đức

6 Máy đo quang UV – VIS HITACHI U-1900 Nh ật bản

7 Máy siêu âm Wisecircu Fuzzy Control System Đức

8 Máy th ử độ hòa tan ERWEKA DT600 Đức

11 Máy d ập viên quay tròn 8 chày Rimek Đức

17

12 Máy tr ộn lập phương KALWEKA Ấn độ

13 T ủ vi khí hậu Contherm Global 5000 New zealand

2.1.3 Viên đối chiếu Zentel 200 mg

Dạng bào chế viên nén bao phim, tiêu chuẩn cơ sở

2.2 N ội dung nghiên cứu

* Đánh giá ảnh hưởng của một số tá dược tới độ hòa tan của viên nén albendazol 200 mg

* Xây dựng công thức và qui trình bào chế ở qui mô phòng thí nghiệm

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Phương pháp bào chế viên nén albendazol

* Bào ch ế theo phương pháp tạo hạt ướt với tá dược dính PVP K30

- Cân nguyên liệu trong công thức và rây albendazol, tá dược độn, TDSR qua

cỡ rây 250 µm và Aerosil, talc qua cỡ rây 125 µm

- Trộn bột kép gồm albendazol, tá dược độn theo nguyên tắc đồng lượng

- Tạo khối ẩm: hòa tan PVP K30, CDH trong ethanol 96 %, đun PEG 4000 trong nước 50 - 60 0

C tan hoàn toàn, phối hợp 2 dung dịch, cho dung dịch phân tán đều vào hỗn hợp bột kép

- Xát khối ẩm qua rây 1 mm

- Sấy ở nhiệt độ 50 0

C, sau 10 phút sửa hạt qua rây 1 mm rồi sấy tiếp ở nhiệt

độ 50 0C đến khi đạt hàm ẩm từ 2 – 4 %, thời gian sấy khoảng 1-2 h

- Sửa hạt khô qua rây 1 mm

- Trộn tá dược trơn trộn đều hạt đã sửa với Aerosil, talc và TDSR

- Dập viên máy dập viên tâm sai đường kính chày 12 mm, khối lượng trung

18

bình viên 670 mg, với độ cứng khoảng 7 - 11 kP

- Quy mô mẻ bào dập 40 viên/ mẻ khi nghiên cứu sàng lọc máy dập viên tâm sai, nâng cấp máy dập viên quay tròn 1000 viên/ lô

* Bào ch ế theo phương pháp tạo hạt ướt với tá dược dính nóng chảy

- Thay dung dịch tá dược dính bằng tá dược dính đun chảynhư PEG 4000, PEG 6000

- Các bước khác tiến hành như phương pháp tạo hạt ướt với tá dược dính PVP K30

2.3.2 Phương pháp đánh giá chỉ tiêu chất lượng

2.3.2.1 Phương pháp xây dựng đường chuẩn

- Đường chuẩn albendazol được xây dựng trong môi trường là NaOH 0,1M (dùng để định lượng albendazol trong viên)

- Pha dung dịch albendazol chuẩn có nồng độ 400 µg/ ml, cân chính xác khoảng 20,0 mg chất chuẩn albendazol cho vào bình định mức 50 ml, thêm 30

ml dung dịch acid hydroclorid 0,1 M trong methanol, lắc tan, thêm acid hydroclorid 0,1 M trong methanol vừa đủ, được dung dịch gốc Từ dung dịch gốc pha dãy các dung dịch có nồng độ 2; 4; 6; 8; 10; 12 µg/ ml với dung môi pha loãng là dung dịch natri hydroxyd 0,1 M

- Đo mật độ quang của dẫy dung dịch trên ở bước sóng 308 nm và 350 nm, mẫu trắng là dung dịch natri hydroxyd 0,1 M

- Xây dựng phương trình hồi qui thực nghiệm, vẽ đồ thị tương quan giữa mật

độ quang và nồng độ dược chất

2.3.2.2 X ác định độ trơn chảy

Phương pháp 1: cho hạt chảy qua phễu Duran có đường kính 10 mm, tính

khối lượng bột chảy qua trong một giây (g/ s)

Phương pháp 2: dùng máy gõ xác định tỷ trọng ERWEKA tính để tính tỷ

trọng biểu kiến dbk của khối bột ban đầu có tỷ trọng dthô, tính chỉ số carr theo công thức

19

Chỉ số Carr = (dbk - dthô) 100/ dbk

B ảng 2.3 Tương quan giữa chỉ số carr và tính chất trơn chảy của bột

Ch ỉ số Carr Độ trơn chảy

16 - 20 Khá t ốt 21- 25 Có th ể chảy được

Sử dụng máy đo độ cứng pharmatest PTB 511B

Nguyên tắc: tác động một lực qua đường kính của viên cho đến lúc viên bị vỡ Xác định lực gây vỡ viên, lực này phụ thuộc vào tốc độ tác động, vào đường kính viên

2.3.2.5 Độ đồng đều về khối lượng

Cân khối lượng của 20 viên bất kỳ tính khối lượng trung bình yêu cầu độ chênh lệch không quá 5 %, so với khối lượng trung bình viên

2.3.2.6 Độ rã

* Điều kiện thử : thiết bị máy thử độ rã, môi trường nước cất, nhiệt độ 37 ± 0,5 °C

* Tiến hành: cho 900 ml nước cất vào cốc thử để cho nhiệt độ trong cốc đạt

độ ổn định 37 ± 0,5 °C Cho 6 viên vào 6 cốc thử đậy đĩa chất dẻo vào từng ống Nhúng thiết bị vào môi trường, vận hành thiết bị đến khi quan sát thấy cả

6 viên rã hết Thời gian rã được tính trong vòng 15 phút kể từ khi vận hành thiết bị đến khi cả 6 viên rã hết không còn cặn [4]

2.3.2.7 Độ hòa tan

- Thiết bị cánh khuấy, môi trường hòa tan 900 ml dung dịch acid hydrocloric 0,1 M, tốc độ quay 50 vòng/ phút, nhiệt độ 37 ± 0,5 °C, thời gian lấy mẫu:

20

10, 20, 30 phút

- Dung dịch chuẩn cân chính xác khoảng 90,0 mg albendazol chuẩn cho vào bình định mức 250 ml, thêm 10 ml dung dịch methanol acid lắc để hòa tan Pha loãng với dung dịch acid hydrocloric 0,1 M (TT) vừa đủ đến vạch và lắc đều Hút 5,0 ml dung dịch này cho vào bình định mức 200 ml, pha loãng với dung dịch natri hydroxyd 0,1 M (TT) vừa đủ đến vạch, lắc đều

- Lấy 10 ml dung dịch môi trường hòa tan sau mỗi thời điểm, bổ sung 10 ml dung dịch acid hydrocloric 0,1 M (TT) Dịch đem lọc qua giấy lọc, bỏ 5 ml

dịch lọc đầu Hút 1 ml dịch lọc vào bình định mức 25 ml pha loãng bằng dung

dịch natri hydroxyd 0,1 M (TT) để thu được dung dịch có nồng độ tương đương với dung dịch chuẩn

- Đo độ hấp thụ của dung dịch này và dung dịch chuẩn ở bước sóng cực đại

308 nm và cực tiểu 350 nm, cốc đo dày 1 cm Dùng dung dịch natri hydroxyd 0,1 M (TT) làm mẫu trắng Tính lượng albendazol C12H15N3O2S, trong viên

đã hòa tan Trong 30 phút không được ít hơn 80 % albendazol C12H15N3O2S

so với hàm lượng ghi trên nhãn [4]

2.3.2.8 Xác định hàm lượng albendazol trong viên

- Cân 20 viên tính khối lượng trung bình của viên, nghiền thành bột mịn Cân chính xác một lượng bột tương ứng với khoảng 0,1 g albendazol vào bình định mức 250 ml, thêm 150 ml dung dịch acid hydrocloric 0,1 M trong methanol, lắc cho tan hoàn toàn Sau đó cho thêm dung dịch acid hydrocloric 0,1 M trong methanol vừa đủ đến vạch, lắc đều, lọc, loại bỏ dịch lọc đầu Lấy chính xác 5,0 ml dịch lọc cho vào bình định mức 250 ml, pha loãng với dung

dịch natri hydroxyd 0,1 M vừa đủ đến vạch, lắc đều

- Thực hiện đồng thời một dung dịch chuẩn có cùng nồng độ (dung dịch Cc)

Đo độ hấp thụ của dung dịch thử và dung dịch chuẩn ở bước sóng cực đại 308

nm và cực tiểu 350 nm, cốc đo dày 1cm Dung dịch natri hydroxyd 0,1 M làm

mẫu trắng Tính hàm lượng albendazol, C12H15N3O2S dựa theo hàm lượng

21

albendazol chuẩn và tỷ số của hiệu số hấp thụ ở 2 bước sóng cực đại và cực

tiểu của dụng dịch thử so với dung dịch chuẩn

Yêu cầu hàm lượng albendazol, C12H15N3O2S từ 92,5 đến 107,5% so với hàm lượng ghi trên nhãn

Hàm lượng albendazol trong viên nén được tính theo công thức

H = 𝐶𝑐×∆𝐷𝑡×mc×𝐾𝑝𝑙× 100 % mtb×∆D𝑐× 100Trong đó:

H: hàm lượng albendazol trong viên nén (%)

mc: khối lượng bột cân thực tế (mg)

mtb: khối lượng trung bình của bột (mg)

∆𝐷𝑡, ∆𝐷𝑐 : lần lượt là hiệu số đo hấp thụ UV của mẫu thử và mẫu

chuẩn tại 2 bước sóng 308 nm và 350 nm

Kpl: hệ số pha loãng

* Xác định hàm lượng albendazol bằng phương pháp HPLC

Pha động: hỗn hợp methanol: đệm phosphat 0,05 M (70: 30)

Cột C18 (150 x 4,6 mm, 5 µm), nhiệt độ cột 20 - 25 0

C, tốc độ dòng 1 mm/ phút, detector UV 254 nm

Dung dịch chuẩn gốc là dung dịch albendazol 500 µg/ ml pha trong dung dịch acid sulfuric 2 %

Chuẩn làm việc: từ dung dịch chuẩn gốc pha loãng với các nồng độ phù hợp

bằng dung môi pha động

Mẫu thử: lấy 20 viên cân khối lượng cân xác định khối lượng trung bình viên nghiền mịn Cân lượng bột tương ứng với khoảng 100 mg albendazol cho vào bình định mức 200 ml Bổ sung vừa đủ thể tích bằng dung dịch acid formic 1M/ methanol Lắc siêu âm đến tan hoàn toàn, để ổn định ở nhiệt độ phòng trong 10 phút Bổ sung vừa đủ thể tích nếu cần thiết Lọc qua màng lọc 0,22

µm Hút chính xác 1ml, pha loãng 10 lần bằng dung môi pha động Dung dịch

22

này tiêm vào hệ thống sắc ký để định lượng albendazol trong viên

2.3.3 Phương pháp khảo sát tính ổn định qui trình bào chế

Trên qui trình bào chế lựa chọn thiết kế công thức cho lô 1000 viên/ lô, làm 3 lô

- Chuẩn bị: soạn thảo các tài liệu, đề cương, phân tích thông số và lựa chọn thông số trọng yếu

- Tiến hành: bằng phương pháp thực nghiệm phân tích kết quả đánh giá tính

ổn định của qui trình bào chế, đánh giá các thông số trọng yếu theo các tiêu chí đã đưa ra

Qui trình bào chế viên nén qui mô 1000 viên/ lô được tiến hành đánh giá các giai đoạn sau:

Giai đoạn trộn bột kép: tiến hành trộn trên thiết bị lập phương đầu máy

KALWEKA, tốc độ 300 vòng/ phút hiện ở đầu máy (tương đương 25 vòng/ phút

ở thiết bị lập phương) Khảo sát thời gian trộn tại 10, 15, 20 phút, mỗi thời điểm

lấy 5 mẫu đánh giá độ đồng đều hàm lượng dược chất trong khối bột

Giai đoạn tạo khối ẩm: sử dụng thiết bị trộn chữ Z Erweka với đầu máy

KALWEKA, khảo sát tốc độ nhào 100 và 120 vòng/ phút hiện ở đầu máy (tương đương 15 và 20 vòng/ phút ở cánh nhào), thời gian nhào ầm 5, 10, 15 phút đánh giá cảm quan khối ẩm được hình thành

Giai đoạn tạo hạt và sấy hạt: tạo hạt ở rây 1mm và sấy ở tủ sấy

Menmert nhiệt độ 50 0

C, xác định hàm ẩm ở thời gian 0, 20, 40, 60, 80,

120, phút

Giai đoạn trộn tá dược trơn: tá dược trơn được trộn với hạt trong thiết bị

lập phương đầu máy KALWEKA, tốc độ 300 vòng/ phút hiện ở đầu máy (tương đương 25 vòng/ phút ở thiết bị lập phương) Khảo sát thời gian trộn, tiến hành đánh giá độ phân bố hàm lượng dược chất, độ trơn chảy của hạt sau trộn

Giai đoạn dập viên: đánh giá độ cứng, độ đồng đều khối lượng, độ hòa tan

2.3.4 Phương pháp nghiên cứu độ ổn định viên nén

23

Viên nén albendazol 200 mg sau khi bào chế được đóng gói trong túi nhôm hàn kín dán nhãn Các mẫu được lưu và bảo quản ở 2 điều kiện khác nhau để đánh giá độ ổn định:

- Bảo quản ở điều kiện thực (phòng thí nghiệm): nhiệt độ 25 - 35 0C, độ ẩm tương đối 55 - 85 %

- Bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc đặt trong tủ Contherm global 5000 nhiệt độ 40 0

C ± 2 0C, độ ẩm 75 ± 5 %

Các mẫu sau thời gian bảo quản 2 tháng được đánh giá các chỉ tiêu độ

rã, hàm lượng và độ hòa tan

24

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Xây d ựng đường chuẩn của albendazol trong dung dịch HCl 0,1M

Xây dựng đường chuẩn với mục đích đo độ hấp thụ quang của dung dịch dược chất có nồng độ thấp, ứng dụng trong quá trình tính toán độ hòa tan và định lượng dược chất Tiến hành theo phụ lục 3, kết quả được thể hiện ở bảng 3.1 và hình 3.1

Bảng 3.1 Hiệu số hấp thụ của dãy dung dịch albendazol tương ứng

(ƛ1 = 308 nm ƛ2 = 350 nm)

∆D 0,145 0,341 0,470 0,640 0,795 0,951

Nh ận xét: với hệ số R2

xấp xỉ bằng 1 nên đường biểu diễn hiệu số độ hấp thụ

∆D và nồng độ albendazol trong dung dịch HCl 0,1 M trong khoảng 2 µg/ ml đến 12 µg/ ml có mối quan hệ tuyến tính tốt Do đó có thể áp dụng phương pháp đo quang phổ ở bước sóng ƛ1 = 308 nm, ƛ2 = 350 nm để định lượng dược chất trong dịch hòa tan và trong định lượng viên

y = 0.079 x + 0.000 R² = 0.998

3.2 Nghiên cứu làm tăng độ hòa tan albendazol từ viên nén

3.2.1 Nghiên c ứu ảnh hưởng của tá dược dính

Tiến hành bào chế viên nén nghiên cứu ảnh hưởng tá dược dính đến khả năng GPDC trong viên để lựa chọn được tá dược dính thích thợp

B ảng 3.2 Công thức viên nén chứa các loại tá dược dính khác nhau

Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan mẫu viên với tá dược dính khác nhau Nhận xét: bảng 3.3 và hình 3.2 cho thấy dùng tá dược dính là NaCMC dược

chất giải phóng ở 30 phút rất thấp CT1: 1,25 %, CT2: 4,1 %, còn dùng tá dược dính là PVP K30 ở CT3 dược chất giải phóng ở 30 phút tăng lên 58,0

%, khi dùng kết hợp NaCMC với PVP K30 ở CT4 dược chất giải phóng ở 30 phút giảm còn 8,0 % Độ rã chỉ có mẫu viên CT3 đạt yêu cầu các mẫu viên còn lại không đạt yêu cầu Có thể khi dùng NaCMC làm tăng liên kết tiểu phân tăng độ bền cơ học kéo dài thời gian rã làm chậm hòa tan dược chất, PVP K30 làm tăng tính thấm giảm thời gian rã tăng độ hòa tan dược chất

Chọn CT3 để cho nghiên cứu tiếp

3.2.2 Nghiên c ứu ảnh hưởng của chất diện hoạt

CT3 cho kết quả GPDC ở 30 phút là 58,0 % chưa đạt yêu cầu so với DĐVN V, chúng tôi nghiên cứu ảnh hưởng của chất diện hoạt đến khả năng GPDC từ viên

B ảng 3.4 Công thức viên nén chứa chất diện hoạt khác nhau

Thành phần (mg) CT5 CT6 CT7 CT8 CT9 CT10 CT11 Natri lauryl sulfat 0 0 0 3,4 6,7 10,0 13,4

Tiến hành bào chế theo mục 2.3.1 Kết quả độ cứng, độ rã và độ hòa tan của viên được trình bày ở bảng 3.5

B ảng 3.5 Độ hòa tan, độ rã, độ cứng của viên nén khi thay đổi chất diện hoạt

81,00

± 1,10

86,00 ± 0,80

Hình 3.3 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan các mẫu viên với chất diện hoạt khác nhau

Nh ận xét: kết quả ở bảng 3.5 và hình 3.3 khi dùng chất diện hoạt khác nhau

với lượng khác nhau cho từng mẫu viên nhận thấy độ rã của các mẫu viên đều giảm nhiều so với viên không có chất diện hoạt khoảng 11 - 12 phút, độ

cứng viên đạt yêu cầu Độ hòa tan sau 30 phút có sự khác nhau giữa các mẫu viên, cụ thể khi dùng natri lauryl sulfat với lượng tăng dần ở CT8, CT9,

0 10