Nghiên cứu bào chế viên nén prednisolon 10 mg

Prednisolon được chỉ định trong trường hợp: viêm khớp dạngthấp, lupút ban đỏ toàn thân, một số thể viêm mạch; viêm động mạch thái dương vàviêm quanh động mạch nút, bệnh sarcoid, hen phế

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm là một quá trình tổng hợp chuỗi các phản ứng xảy ra tại một vùng nào đótrong cơ thể khi bị kích thích bởi các tác nhân gây viêm (vi khuẩn, virus, vi nấm,các tác nhân lý hóa khác, …) Quá trình này nhằm loại bỏ các tác nhân gây bệnhhoặc để sửa chữa lại các tế bào, tổ chức bị chấn thương Dấu hiệu chung của quátrình viêm là sưng, nóng, đỏ, đau và suy giảm chức năng hoạt động của vùng bị tổthương do viêm

Một cách tổng quát, viêm là phản ứng có lợi, bảo vệ cơ thể Tuy nhiên trong nhiềutrường hợp, viêm gây ra các bất tiện cho người bệnh, như gây đau đớn, thoái biếnkhớp, sụn, suy giảm chức năng hoạt động cơ quan, tổ chức bị viêm, … và trong đa

số các trường hợp viêm mạn tính rất khó điều trị

Prednisolon là một glucocorticoid có tác dụng rõ rệt chống viêm, chống dị ứng và

ức chế miễn dịch Prednisolon được chỉ định trong trường hợp: viêm khớp dạngthấp, lupút ban đỏ toàn thân, một số thể viêm mạch; viêm động mạch thái dương vàviêm quanh động mạch nút, bệnh sarcoid, hen phế quản, viêm loét đại tràng, thiếumáu tan huyết, giảm bạch cầu hạt, và những bệnh dị ứng nặng gồm cả phản vệ.Với mục tiêu tìm hiểu phương pháp bào chế viên nén prednisolon, chúng tôi thực

hiện “Nghiên cứu bào chế viên nén prednisolon 10 mg”

Chương I TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Tổng quan dạng thuốc viên nén [3]

1.1.1 Khái niệm dạng thuốc viên nén

Viên nén là dạng thuốc rắn, được điều chế bằng cách nén một hay nhiều loại dượcchất (có thêm hoặc không thêm tá dược) Mỗi viên là một đơn vị phân liều

1.1.2 Ưu điểm và nhược điểm của dạng thuốc viên nén

- Ưu điểm:

Đã được chia liều 1 lần tương đối chính xác

Thể tích gọn nhẹ, dễ vận chuyển, mang theo người

Dược chất ổn định, tuổi thọ dài hơn dạng thuốc lỏng

Dễ đầu tư sản xuất lớn, do đó giá thành giảm

Diện tích sử dụng: có thể để nuốt, nhai, ngậm, cấy, đặt, pha thành dung dịch, hỗndịch

Người bệnh dễ sử dụng, trên viên thường có chữ dễ nhận biết tên thuốc

- Nhược điểm:

Không phải tất cả các dược chất đều chế được thành viên nén

Sau khi dập thành viên, diện tích bề mặt tiếp xúc của dược chất với môi trường hòatan bị giảm đi rất nhiều, do đó với dược chất ít tan, nếu bào chế viên nén không tốt,sinh khả dụng của thuốc có thể bị giảm khá nhiều

Sinh khả dụng viên nén thay đổi thất thường do trong quá trình bào chế, có rất nhiềuyếu tố tác động đến độ ổn định của dược chất và khả năng giải phóng dược chất củaviên như: độ ẩm, nhiệt độ, tá dược, lực nén

1.1.3 Thành phần thuốc viên nén

1.1.3.1 Dược chất.

Có một số dược chất có cấu trúc tinh thể đều đặn có thể dập thành viên mà khôngcần cho thêm tá dược Tuy nhiên, số dược chất này không nhiều Với đa số dượcchất, muốn dập thành viên nén, người ta phải cho thêm tá dược

1.1.3.2 Các tá dược sử dụng trong thuốc viên nén.

- Tá dược độn (tá dược pha loãng): Được thêm vào viên để đảm bảo khối lượng cần

thiết của viên hoặc để cải thiện tính chất cơ lý của dược chất (tăng độ trơn chảy, độchịu nén,…), làm cho quá trình dập viên được dễ dàng hơn

Nhóm tan trong nước: các loại đường nhu lactose, saccharose, sorbitol, …

Nhóm không tan trong nước: tinh bột, tinh bột biến tính, nhóm cellulose và các dẫnchất của cellulose

Nhóm muối vô cơ: calci carbonat, magnesi carbonat, calci phosphat, …

- Tá dược dính.

Nhóm tá dược dính lỏng.

Tá dược dính lỏng dùng trong phương pháp xát hạt ướt có nhiều loại tá dược dínhlỏng có mức độ kết dính khác nhau

Ethanol: Ethanol dùng khi thành phần viên có các chất tan được trong ethanol (cao

mềm dược liệu, bột đường,…) tạo nên khả năng dính Với cao mềm, ethanol còngiúp cho việc phân tán cao và khối bột dễ dàng hơn, làm cho hạt dễ sấy khô hơn

Hồ tinh bột: Hồ tinh bột là tá dược dính thông dụng hiện nay, dễ kiếm, giá rẻ, dễ

trộn đều với bột dược chất, ít có xu hướng kéo dài thời gian rã của viên Thườngdùng loại hồ từ 5 – 15%, trộn với bột dược chất khi hồ còn nóng Nên điều chế dùngngay để tránh bị nấm mốc

Dịch thể gelatin

Gelatin trương nở và hòa tan trong nước, tạo nên dịch thể có khả năng dính mạnh,thường dùng cho viên ngậm để kéo dài thời gian rã hoặc dùng cho dược chất ít chịunén Hay dùng dịch thể 5 – 10%, trộn với bột dược chất khi tá dược còn nóng Cóthể kết hợp với hồ tinh bột để tăng khả năng dính cho hồ

Dịch nước gelatin có độ nhớt lớn, khó trộn đều với bột dược chất, hạt khó sấy khô

Vì vậy, người ta hay dùng dịch thể gelatin trong ethanol được thủy phân trong môitrường acid hay trong môi trường kiềm So với dịch nước, dịch ethanol còn hạn chếđược sự thủy phân của một số dược chất và làm cho hạt dễ sấy khô

Dịch gôm arabic: Gôm arabic có khả năng dính mạnh, kéo dài thời gian rã của viên,

thường dùng trong viên ngậm Tuy nhiên, dịch gôm dễ bị nấm mốc, nên chế dùngngay Thường dùng dịch thể trong nước chứa 5 – 15% gôm

Dung dịch PVP

PVP dính tốt, ít ảnh hưởng đến thời gian rã của viên, hạt dễ sấy khô Với dược chất

sơ nước, ít tan trong nước, PVP có khả năng cải thiện tính thấm và độ tan của dược

chất (barbituric, ac id salicylic,…) Dịch PVP trong ethanol dùng thích hợp cho viên

sợ ẩm và nhiệt (aspirin, kháng sinh,…)

Tuy nhiên, PVP háo ẩm, viên chứa nhiều PVP dễ thay đổi thể chất trong quá trìnhbảo quản

kỵ với muối calci, nhôm và magnesi

Ethyl cellulose: thường dùng loại có độ nhớt thấp với nồng độ 2 – 10% trongethanol Khả năng kết dính mạnh, thường dùng cho các dược chất ít chịu nén nhưparacetamol, cafein, meprobamat, sắt fumarat và các dược chất sợ ẩm

Khi tiếp xúc với dịch tiêu hóa, viên hút nước và rã lần thứ 1, giải phóng ra hạt dậpviên (rã ngoài) Tiếp đó, hạt rã lần thứ 2, giải phóng trở lại các tiểu phân ban đầu (rãtrong)

Về cơ chế rã của viên được giải thích như sau: các tá dược rã có cấu trúc xốp, saukhi dập viên để lại hệ thống vi mao phân bố đồng đều trong viên Khi tiếp xúc vớidịch tiêu hóa, hệ thống vi mao quản có tác dụng kéo nước vào lòng viên nhờ lựcmao dẫn Nước sẽ hòa tan và làm trương nở các thành phần của viên và phá vỡ cấutrúc của viên Như vậy, sự rã của viên phụ thuộc vào độ xốp và vào sự phân bố hệthống vi mao quản trong viên

Riêng viên nén sủi bọt thì rã theo cơ chế sinh khí: người ta đưa vào trong viên đồngthời một acid hữu cơ (citric, tartric,…) và một muối kiềm (natri carbo nat, natrihydrocarbonat, magnesi carbonat,…) Khi gặp nước hai thành phần này tác dụngvới nhau giải phóng ra CO2 làm cho viên tan rã nhanh chóng

Các loại tá dược rã hay dùng:

Tinh bột: có cấu trúc xốp, sau khi dập avieen tạo ra được hệ thống vi mao quảnphân bố khá đồng đều trong viên, làm rã viên theo cơ chế vi mao quản

Avicel: làm cho viên rã nhanh do khả năng hút nước và trương nở mạnh, tỷ lệ 10%trong viên đã thể hiện tính chất rã tốt, kết hợp được vừa rã vừa dính Nếu xát hạt ướtthì khả năng rã bị giảm

Bột cellulose: dùng loại tinh chế, trắng, trung tính Dùng một mình hay phối hợpvới các tá dược rã khác như tinh bột, Veegum, thích hợp cho các dược chất nhạycảm với ẩm

Ngoài ra còn một số các tá dược siêu rã hiện nay rất hay dùng như natricroscarmellose (Ac-Di-Sol), Crospovidon (Polyplasdon XL)…

- Tá dược trơn.

Chống ma sát giữa viên và thành cối sinh ra khi dập viên

Chống dính khi dập viên: dưới tác động của lực nén, viên có thế dính vào mặt chàytrên Hiện tượng dính chày thường xảy ra khi viên chứa dược chất háo ẩm (cao thựcvật, urotropin…), khi hạt sấy chưa khô, khi độ ẩm trong phòng dập viên quá caohoặc khi chày có khắc chữ, logo,…

Điều hòa sự chảy: khi dập viên, bột hay hạt phải chảy qua phễu, phân phối vàobuồng nén Nếu nguyên liệu dập viên khó trơn chảy, viên sẽ khó đồng nhất về khốilượng và hàm lượng dược chất

Làm cho mặt viên bóng đẹp

Tuy nhiên, do phần lớn tá dược trơn là những chất sơ nước, làm cho viên có thấmnước, do đó có xu hướng kéo dài thời gian rã của viên Mặt khác, một lượng quáthừa tá dược trơn sẽ làm cho viên khó đảm bảo độ bền cơ học do làm giảm liên kếthạt (ngược lại với tác dụng của tá dược dính)

Các loại tá dược trơn hay dùng: acid stearic và muối, bột talc, Aerosil, Cap-O-Sil,Avicel, PEG 4000 và 6000, PEG monostearat, natri lauryl sulfat, natri benzoat,veegum,…

1.2 Tổng quan về hoạt chất prednisolon

1.2.1 Tính chất lý hóa, độ ổn định của prednisolon [1, 10]

Me

HO H

Me OHOH H

H

Hình 1.1 Công thức cấu tạo của prednisolon

Công thức phân tử: C21H28O5

Phân tử lượng: 360,4

Tên hóa học: 11 β,17,21-trihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion

Prednisolon dạng bột kết tinh trắng hoặc hầu như trắng, dễ hút ẩm Rất khó tantrong nước, tan trong ethanol 96 % và methanol, hơi tan trong aceton và khó tantrong methylen clorid

- Nghiên cứu của Syed Ghulam Musharraf [13, 14] cho thấy prednisolon biểu hiệnnhạy cảm với các tác nhân thủy phân như acid hoặc kiềm, nhiệt ẩm, và điều kiệnquang hóa 76,2% prednisolon bị phân hủy trong HCl 1N và phân hủy hoàn toàntrong HCl 5N; 100% bị phân hủy trong môi trường base (NaOH 0,1 N; 1N; 5N);77,26% phân hủy trong môi trường nước; 95,86% phân hủy trong điều kiện nhiệtẩm; 18,56% phân hủy trong điều kiện nhiệt khô; 100% phân hủy trong điều kiệnchiếu sáng; 21,05% phân hủy trong H2O2 35% trong các thử nghiệm

- David E Guttmant và Peter D Meister [7] đã nghiên cứu động học phản ứng phânhủy prednisolon trong môi trường base Kết quả nghiên cứu cho thấy prednisolonphân hủy trong môi trường kiềm theo ít nhất 3 hướng khác nhau

Hình 1.2 Độ ổn định của prednisolon trong môi trường kiềm.

1.2.2 Phương pháp định lượng prednisolon

- Dược điển Việt Nam IV mô tả phương pháp định lượng prednisolon bằng phươngpháp sắc ký lỏng

Pha động: Methanol - nước (58 : 42)

Dung dịch chuẩn: Dung dịch chứa 0,005 % prednisolon chuẩn và 0,0075 %dexamethason chuẩn trong hỗn hợp methanol - nước (58 : 42)

Dung dịch thử (1): Cân 20 viên, tính khối lượng trung bình viên và nghiền thành bộtmịn Cân chính xác một lượng bột viên tương ứng với 5 mg prednisolon vào bìnhđịnh mức 100 ml, thêm 58 ml methanol (TT) lắc trong 10 phút, thêm nước đến địnhmức, lắc đều, lọc

Dung dịch thử (2): Tiến hành như dung dịch thử (1) nhưng thêm 10 ml dung dịchdexamethason 0,075 % trong methanol (TT) và 48 ml methanol (TT)

Điều kiện sắc ký:

Cột thép không gỉ (20 cm × 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh C (5 µm)

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 254 nm

Tốc độ dòng: 1 ml/min

Thể tích tiêm: 20 µl

Cách tiến hành:

Kiểm tra khả năng thích hợp của hệ thống sắc ký: Tiến hành sắc ký với dung dịchchuẩn, độ phân giải giữa hai pic prednisolon và dexamethason phải lớn hơn 2,5 Sốđĩa lý thuyết tính trên pic prednisolon, phải lớn hơn 15000/m.

Tiến hành sắc ký lần lượt với dung dịch chuẩn và dung dịch thử

Tính hàm lượng prednisolon, C21H28O5, có trong viên dựa vào diện tích pic thu đượctrên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn, dung dịch thử và hàm lượng C21H28O5 củaprednisolon chuẩn

- R.Ashok và cộng sự [12] định lượng prednisolon trong viên nén bằng phươngpháp đo quang Mẫu viên nén được nghiền mịn, cân và hòa tan trong methanol bằngsiêu âm, pha loãng đến nồng độ phù hợp Hàm lượng được xác định bằng cách đoquang ở bước sóng 244 nm, so sánh với mẫu chuẩn

- Sohan S Chitlange và cộng sự cũng định lượng prednisolon trong viên nén bằngphương pháp đo quang ở bước sóng 244 nm, đồng thời nhóm nghiên cứu này đãxây dựng phương pháp định lượng prenisolon bằng phương pháp HPLC Điều kiệnsắc ký: Cột C18 (4,6 mm ×250 mm), hệ pha động gồm đệm phosphat 0,025M (pHđược điều chỉnh đến 3,5 bằng cách sử dụng orthophosphoric acid) và acetonitriltheo tỷ lệ 70:30 (v/v), tốc độ dòng 1 ml/phút, đầu dò UV đặt ở bước sóng 207 nm

- D K Singh và Rohan Verma [6] định lượng prenisolon trong viên nén bằngphương pháp đo quang ở bước sóng 250 nm Đồng thời, tác giả cũng xây dựngphương pháp định lượng bằng HPLC Điều kiện sắc ký: Cột pha đảo Bondapak C18(300x3.9 mm; 10 μm), hệ pha động sử dụng acetonitril – đệm citrophosphate (pH 5;45:55 v/v), thể tích tiêm mẫu 20 μl, tốc độ dòng 1,2 ml/phút, đầu dò UV ở bướcsóng 241 nm, sử dụng 11α-hydroxyprogesterone làm chuẩn nội

1.2.3 Các đặc điểm về dược lý của prednisolon [2]

so với các glucocorticoid khác: 5 mg prednisolon có hiệu lực bằng 4 mgmethylprednisolon và bằng 20 mg hydrocortison.

Chứng viêm, bất kỳ thuộc bệnh căn nào, đều đặc trưng bởi bạch cầu thoát mạch vàxâm nhiễm vào mô bị viêm Các glucocorticoid ức chế các hiện tượngnày Glucocorticoid dùng đường toàn thân làm giảm số lượng các tế bào lymphô,bạch cầu ưa eosin, bạch cầu đơn nhân trong máu ngoại biên và giảm sự di chuyểncủa chúng vào vùng bị viêm Glucocorticoid còn ức chế chức năng của các tế bàolymphô và của các đại thực bào của mô Khả năng đáp ứng của chúng với cáckháng nguyên và các chất gây gián phân bị giảm Tác dụng của glucocorticoid đặcbiệt rõ rệt lên các đại thực bào, làm hạn chế khả năng thực bào của chúng, hạn chếkhả năng diệt vi sinh vật và hạn chế việc sản sinh interferon - gama, interleukin - 1,chất gây sốt, các enzym colagenase và elastase, yếu tố gây phá hủy khớp và chấthoạt hóa plasminogen Glucocorticoid tác dụng lên tế bào lympho làm giảm sảnsinh interleukin - 2

Ngoài tác dụng trên chức năng của bạch cầu, glucocorticoid còn ảnh hưởng đến đápứng viêm bằng cách làm giảm tổng hợp prostaglandin do ức chế phospholipase A2.Corticosteroid cũng làm tăng nồng độ lipocortin, ức chế phospholipase A2 Cuốicùng, glucocorticoid làm giảm sự xuất hiện cyclooxygenase ở những tế bào viêm,

do đó làm giảm lượng enzym để sản sinh prostaglandin

Glucocorticoid làm giảm tính thấm mao mạch do ức chế hoạt tính của kinin và cácnội độc tố vi khuẩn và do làm giảm lượng histamin giải phóng bởi bạch cầu ưabase

Tác dụng ức chế miễn dịch của glucocorticoid phần lớn do những tác dụng nêu trên.Với liều thấp, glucocorticoid có tác dụng chống viêm; với liều cao, glucocorticoid

có tác dụng ức chế miễn dịch Những liều lớn thuốc có thể làm giảm sản sinh khángthể, còn liều trung bình không có tác dụng này (ví dụ, prednisolon 20 mg/ngày).Trong một số trường hợp, glucocorticoid làm chết các tế bào lympho - T Những tếbào - T bình thường trong máu ngoại biên có tính đề kháng cao đối với tác dụng gâychết tế bào của glucocorticoid Tuy nhiên, những tế bào lympho không bình thường,gồm cả một số tế bào ung thư, có thể nhạy cảm hơn nhiều Glucocorticoid liều cao

có thể gây chết tế bào theo chương trình (apoptosis) Những tác dụng kháng lymphobào này được sử dụng trong hóa trị liệu bệnh bạch cầu cấp thể lympho cấp tính vàbệnh u lympho.

Corticosteroid có hiệu lực trong hen phế quản nặng, chứng tỏ vai trò của viêm trongsinh bệnh học miễn dịch của bệnh này Bao giờ cũng phải bắt đầu điều trị bằngthuốc kích thích bêta vì corticosteroid không có tác dụng chống lại bệnh hen cấptính Trong những cơn hen nặng phải nằm viện, điều trị tấn công bằng tiêmglucocorticoid là cơ bản Tuy nhiên những người bệnh hen này vẫn cần tiếp tụcdùng corticosteroid hít hoặc uống Những cơn hen cấp tính ít nặng hơn thường đượcđiều trị bằng uống glucocorticoid đợt ngắn Mọi ức chế chức năng tuyến thượngthận thường hết trong vòng 1 đến 2 tuần

Trong điều trị bệnh hen phế quản mạn tính, luôn luôn phải sử dụng glucocorticoiddài ngày với những liều khác nhau theo thời gian tùy theo bệnh biến chuyển nặngnhẹ khác nhau

Glucocorticoid được dùng trong điều trị nhiều chứng bệnh thấp và trong bệnh tựmiễn như luput ban đỏ toàn thân và nhiều bệnh viêm mạch như viêm quanh độngmạch nút, bệnh u hạt Wegener, viêm động mạch tế bào khổng lồ Ðối với những rốiloạn nặng này, liều glucocorticoid bắt đầu phải đủ (cao hơn nhiều so với liều có tácdụng chống viêm) để làm giảm bệnh nhanh chóng và để giảm thiểu các thương tổn

mô, sau đó là giai đoạn củng cố, với một liều duy nhất mỗi ngày được giảm dần tớiliều tối thiểu có tác dụng

Trong bệnh viêm khớp dạng thấp, dùng liều bắt đầu tương đối thấp Trong đợt cấptính, có thể dùng liều cao hơn, sau đó giảm dần, nhanh Có thể điều trị người cótriệu chứng chính của bệnh khu trú ở một hoặc một số ít khớp bằng cách tiêmcorticosteroid trong khớp

Ở trẻ em bị viêm khớp mạn tính với những biến chứng đe dọa tính mạng thìprednisolon là thuốc hàng đầu và đôi khi còn dùng methylprednisolon theo liệupháp tấn công Có thể tiêm corticosteroid trong khớp như trong bệnh của người lớn,nhưng ở trẻ em những dấu hiệu đặc trưng của hội chứng dạng Cushing, chứng loãngxương có xẹp đốt sống và chậm lớn sẽ phát triển nhanh

Glucocorticoid có tác dụng tốt ở một số người mắc bệnh viêm loét đại tràng mạntính, và bệnh Crohn Có thể dùng prednisolon dưới dạng thụt giữ trong bệnh viêmloét đại tràng nhẹ, và dùng dạng uống trong những đợt cấp tính nặng hơn.

Có thể điều trị những biểu hiện của các bệnh dị ứng ngắn ngày, như sốt cỏ khô,bệnh huyết thanh, mày đay, viêm da tiếp xúc, phản ứng thuốc, ong đốt và phù thầnkinh - mạch bằng glucocorticoid bổ sung cho liệu pháp chính

Dùng corticosteroid một mình hoặc phối hợp với những thuốc ức chế miễn dịchkhác để ngăn ngừa sự thải ghép và để điều trị những bệnh tự miễn khác.Glucocorticoid thường được dùng nhất trong những chỉ định này là prednisolon vàprednison Ðể chống thải ghép cấp, đòi hỏi phải dùng liều cao corticosteroid trongnhiều ngày, và để ngăn ngừa mảnh ghép chống lại chủ thể cấp, phải dùng liềucorticosteroid hơi thấp hơn, điều đó có thể xảy ra sau khi ghép tủy xương Sử dụngcorticosteroid dài ngày để ngăn ngừa thải ghép thường gây ra nhiều tác dụng khôngmong muốn, bao gồm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn, loét đường tiêu hóa, tăng glucosehuyết và loãng xương

Trong trường hợp viêm màng não, cần phải dùng glucocorticoid trước khi dùngkháng sinh để giảm thiểu tác hại của viêm do đáp ứng diệt khuẩn ở hệ thần kinhtrung ương

Glucocorticoid là liệu pháp hàng đầu điều trị hội chứng thận hư Trong bệnh viêmcầu thận màng có thể dùng liệu pháp glucocorticoid cách nhật, trong 8 đến 10 tuần,sau đó giảm dần liều trong thời gian 1 đến 2 tháng

Glucocorticoid rất có tác dụng trong điều trị bệnh tự miễn như viêm gan mạn tính,hoạt động 80% người bệnh điều trị với prednisolon liều cao cho thấy có sự thuyêngiảm về mô học Những người có bệnh gan nặng được chỉ định prednisolon thayprednison, vì prednison cần phải chuyển hóa ở gan để thành dạng có tác dụng dượclý

Trong thiếu máu tan huyết tự miễn, nếu không chữa được nguyên nhân chính hoặcnếu cần can thiệp khẩn cấp, thì glucocorticoid là thuốc điều trị có hiệu quả Ít khichỉ định truyền máu vì có thể gây biến chứng tăng tan huyết Nếu tình trạng bệnh

nguy hiểm đến tính mạng, cần tiêm tĩnh mạch liều cao prednisolon trước khi truyềnmáu và theo dõi chặt chẽ người bệnh.

Bệnh sarcoid được điều trị bằng corticosteroid Do nguy cơ mắc bệnh lao thứ pháttăng, nên người bệnh có biểu hiện mắc lao phải được điều trị dự phòng chống lao

1.2.3.2 Dược động học

Khả dụng sinh học theo đường uống của prednisolon xấp xỉ 82% Nồng độ đỉnhhuyết tương đạt từ 1 - 2 giờ sau khi dùng thuốc Prednisolon liên kết với proteinkhoảng 90 - 95% Ðộ thanh thải của prednisolon là 8,7 +1,6 ml/phút/kg Thể tíchphân bố của thuốc là 1,5+ 0,2 lít/kg

Prednisolon được chuyển hóa ở gan và những chất chuyển hóa là dạng este sulfat vàglucuronid được bài tiết vào nước tiểu Nửa đời của prednisolon xấp xỉ 1,7 - 2,7 giờ

1.2.3.3 Chỉ định

Prednisolon được chỉ định khi cần đến tác dụng chống viêm và ức chế miễn dịch:Viêm khớp dạng thấp, lupút ban đỏ toàn thân, một số thể viêm mạch; viêm độngmạch thái dương và viêm quanh động mạch nút, bệnh sarcoid, hen phế quản, viêmloét đại tràng, thiếu máu tan huyết, giảm bạch cầu hạt, và những bệnh dị ứng nặnggồm cả phản vệ

Ung thư, như bệnh bạch cầu cấp, u lympho, ung thư vú và ung thư tuyến tiền liệt ởgiai đoạn cuối

1.2.3.4 Chống chỉ định

Nhiễm khuẩn nặng, trừ sốc nhiễm khuẩn và lao màng não

Ðã biết quá mẫn với prednisolon

Nhiễm trùng da do virus, nấm hoặc lao

Ðang dùng vaccin virus sống

Do nguy cơ có những tác dụng không mong muốn, nên phải sử dụng thận trọngcorticosteroid toàn thân cho người cao tuổi, với liều thấp nhất và trong thời gianngắn nhất có thể được.

Suy tuyến thượng thận cấp có thể xảy ra khi ngừng thuốc đột ngột sau thời gian dàiđiều trị hoặc khi có stress

Khi tiêm trong khớp cần đảm bảo vô trùng tuyệt đối

Khi dùng liều cao, có thể ảnh hưởng đến tác dụng của tiêm chủng vaccin

Trẻ em có thể nhạy cảm hơn với sự ức chế tuyến thượng thận khi điều trị thuốc bôitại chỗ

Thời kỳ mang thai

Dùng corticosteroid toàn thân dài ngày cho người mẹ có thể dẫn đến sự giảm câncủa trẻ sơ sinh Dùng corticosteroid liều cao theo đường toàn thân cho người mẹ cóthể gây ra nguy cơ nhỏ về giảm sản thượng thận ở trẻ sơ sinh Nói chung, sử dụngcorticosteroid ở người mang thai đòi hỏi phải cân nhắc lợi ích có thể đạt được sovới những rủi ro có thể xảy ra với mẹ và con

Cần phải sử dụng corticosteroid cho người mang thai bị hen vì hen có nguy hiểm làgây thiếu oxy cho bào thai Dùng glucocorticoid trước khi đẻ non còn thúc đẩy sựtrưởng thành cho phổi của trẻ, ngăn ngừa hội chứng suy giảm hô hấp

Thời kỳ cho con bú

Prednisolon tiết vào sữa mẹ với lượng dưới 1% liều dùng và có thể không có ýnghĩa lâm sàng Nên cẩn thận khi dùng prednisolon cho người cho con bú

1.2.3.6 Tác dụng không mong muốn (ADR)

Những tác dụng không mong muốn thường xảy ra nhiều nhất khi dùng prednisolonliều cao và dài ngày

Prednisolon ức chế tổng hợp prostaglandin và như vậy làm mất tác dụng củaprostaglandin trên đường tiêu hóa tức là làm mất tác dụng ức chế tiết acid dạ dày vàbảo vệ niêm mạc dạ dày Nhiều ADR có liên quan đến tác dụng này củaglucocorticoid

Thường gặp, ADR >1/100

Thần kinh trung ương: Mất ngủ, thần kinh dễ bị kích động

Tiêu hóa: Tăng ngon miệng, khó tiêu.

Da: Rậm lông

Nội tiết và chuyển hóa: Ðái tháo đường

Thần kinh - cơ và xương: Ðau khớp

Mắt: Ðục thủy tinh thể, glôcôm

Hô hấp: Chảy máu cam

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Thần kinh trung ương: Chóng mặt, cơn co giật, loạn tâm thần, giả u não, nhức đầu,thay đổi tâm trạng, mê sảng, ảo giác, sảng khoái

Tim mạch: Phù, tăng huyết áp

Da: Trứng cá, teo da, thâm tím, tăng sắc tố da

Nội tiết và chuyển hóa: Hội chứng dạng Cushing, ức chế trục tuyến yên - thượngthận, chậm lớn, không dung nạp glucose, giảm kali - huyết, nhiễm kiềm, vô kinh,giữ natri và nước, tăng glucose huyết

Tiêu hóa: Loét dạ dày - tá tràng, buồn nôn, nôn, chướng bụng, viêm loét thực quản,viêm tụy

Thần kinh - cơ và xương: Yếu cơ, loãng xương, gẫy xương

Khác: Phản ứng quá mẫn

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Trong những chỉ định cấp, trừ bệnh bạch cầu và choáng phản vệ, nên sử dụngglucocorticoid với liều thấp nhất và trong thời gian ngắn nhất có hiệu lực lâm sàng.Sau điều trị dài ngày với glucocorticoid, có khả năng xảy ra ức chế trục hạ đồi -tuyến yên - thượng thận, do đó bắt buộc phải giảm liều glucocorticoid từng bướcmột, thay vì ngừng đột ngột Có thể áp dụng qui trình giảm liều của prednisolon là:

cứ 3 đến 7 ngày giảm 2,5 - 5 mg, cho đến khi đạt liều sinh lý prednisolon xấp xỉ 5

mg Nếu bệnh xấu đi khi giảm thuốc, tăng liều prednisolon và sau đó giảm liềuprednisolon từ từ hơn

Áp dụng cách điều trị trách tiếp xúc liên tục với những liều thuốc có tác dụng dược

lý Dùng một liều duy nhất trong ngày gây ít ADR hơn dùng những liều chia nhỏtrong ngày, và liệu pháp cách nhật là biện pháp tốt để giảm thiểu sự ức chế tuyến

thượng thận và giảm thiểu những ADR khác Trong liệu pháp cách nhật, cứ hai ngàymột lần dùng một liều duy nhất, vào buổi sáng.

Theo dõi và đánh giá định kỳ những thông số về loãng xương, tạo huyết, dung nạpglucose, những tác dụng trên mắt và huyết áp

Dự phòng loét dạ dày và tá tràng bằng các thuốc kháng histamin hoặc các thuốc ứcchế bơm proton khi dùng liều cao corticosteroid toàn thân

Tất cả người bệnh điều trị dài hạn với glucocorticoid đều cần dùng thêm calcitonin,calcitriol và bổ sung calci để dự phòng loãng xương

Những người có khả năng bị ức chế miễn dịch do glucocorticoid cần được cảnh báo

về khả năng dễ bị nhiễm khuẩn

Những người bệnh sắp được phẫu thuật có thể phải dùng bổ sung glucocorticoid vìđáp ứng bình thường với stress đã bị giảm sút do sự ức chế trục hạ đồi - tuyến yên -thượng thận

1.2.3.7 Liều lượng và cách dùng

Ðường dùng và liều lượng prednisolon và các dẫn chất phụ thuộc vào bệnh cần điềutrị và đáp ứng của người bệnh Tiêm bắp hoặc tĩnh mạch thường dành cho ngườibệnh không thể uống được thuốc hoặc dành cho các tình trạng cấp cứu Sau thời kỳcấp cứu ban đầu, cần xem xét chuyển sang dạng corticosteroid tiêm tác dụng kéodài hoặc dạng uống Liều lượng đối với trẻ nhỏ và trẻ em phải dựa vào tình trạngnặng nhẹ của bệnh và đáp ứng của người bệnh hơn là dựa một cách chính xác vàoliều lượng chỉ dẫn theo tuổi, cân nặng hoặc diện tích cơ thể Sau khi đã đạt đượcđáp ứng mong muốn, cần phải giảm liều dần dần tới mức vẫn duy trì được đáp ứnglâm sàng thích hợp Phải liên tục theo dõi người bệnh để điều chỉnh liều khi cầnthiết, thí dụ bệnh thuyên giảm hoặc tăng lên hoặc stress (phẫu thuật, nhiễm khuẩn,chấn thương) Khi cần phải điều trị prednisolon uống thời gian dài, nên xem xétphác đồ dùng thuốc cách nhật, một lần duy nhất vào buổi sáng theo nhịp tiết tựnhiên trong 24 giờ của corticosteroid; như vậy sẽ ít ADR hơn vì có thời gian phụchồi giữa 2 liều Sau khi điều trị dài ngày phải ngừng prednisolon dần từng bước

Prednisolon:

Prednisolon dùng uống Liều dùng khởi đầu cho người lớn có thể từ 5 đến 60mg/ngày, tùy thuộc vào bệnh cần điều trị và thường chia làm 2 - 4 lần mỗi ngày.Liều cho trẻ em có thể từ 0,14 - 2 mg/kg/ngày hoặc 4 - 60 mg/m2/ngày, chia làm 4lần.

Prednisolon acetat:

Prednisolon acetat có thể dùng tiêm bắp, tiêm trong khớp hoặc mô mềm Liều tiêmbắp khởi đầu cho người lớn có thể từ 4 - 60 mg/ngày, tùy thuộc vào bệnh cần điềutrị Thông thường, thuốc được tiêm bắp cứ 12 giờ 1 lần Trẻ em có thể dùng 0,04 -0,25 mg/kg hoặc 1,5 - 7,5 mg/m2 tiêm bắp, 1 hoặc 2 lần mỗi ngày Trong trường hợp

đe dọa tính mạng, có thể dùng liều tiêm bắp rất cao, gấp nhiều lần liều uống thườngdùng Tuy nhiên trong các tình trạng nguy kịch nhất, thường dùng một este hòa tancủa prednisolon tiêm tĩnh mạch

Prednisolon natri phosphat:

Prednisolon natri phosphat: Có thể dùng uống, tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch, tiêm trongkhớp, trong các thương tổn, hoặc mô mềm hoặc truyền tĩnh mạch Khi truyền tĩnhmạch, prednosolon natri phosphat có thể pha với các dung dịch glucose hoặc natriclorid tiêm Liều của prednisolon natri phosphat được biểu thị theo prednisolonphosphat Liều khởi đầu cho người lớn khi uống hoặc tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch cóthể từ 4 - 60 mg/ngày, tùy thuộc vào bệnh cần điều trị Liều tiêm bắp hoặc tiêm tĩnhmạch prednisolon phosphat thường từ 10 - 400 mg/ngày Trẻ em có thể dùngprednisolon phosphat với liều 0,04 - 0,25 mg/kg hoặc 1,5 - 7,5 mg/m2 tiêm bắp hoặctĩnh mạch, 1 hoặc 2 lần mỗi ngày

Ðể tiêm trong khớp, trong thương tổn hoặc mô mềm, liều và số lần dùngprednisolon phosphat tùy thuộc vào mức độ viêm, kích thước và nơi khu trú củavùng tổn thương Liều thường dùng từ 2 - 30 mg, lặp lại từ 3 ngày đến 3 tuần mộtlần Cần nhớ rằng tiêm trong khớp nhiều lần có thể gây tổn hại mô khớp Với nhữngkhớp lớn như khớp gối, có thể dùng 10 - 20 mg prednisolon natri phosphat Vớinhững khớp nhỏ hơn, 4 - 5 mg có thể thích hợp Liều dùng cho bao hoạt dịch là 10 -

15 mg, cho hạch là 5 - 10 mg Ðể tiêm vào mô mềm, liều thay đổi từ 10 - 30 mg

1.2.3.8 Tương tác thuốc

Prednisolon là chất gây cảm ứng enzym cytochrom P450, và là cơ chất của enzym

P450 CYP 3A, do đó thuốc này tác động đến chuyển hóa của ciclosporin,erythromycin, phenobarbital, phenytoin, carbamazepin, ketoconazol, rifampicin.Phenytoin, phenobarbital, rifampicin và các thuốc lợi tiểu giảm kali huyết có thểlàm giảm hiệu lực của prednisolon

Prednisolon có thể gây tăng glucose huyết, do đó cần dùng liều insulin cao hơn.Tránh dùng đồng thời prednisolon với thuốc chống viêm không steroid vì có thể gâyloét dạ dày

1.3 Các nghiên cứu liên quan prednisolon

- Venkatramana M Rao và cộng sự [16] đã nghiên cứu cải thiện khả năng giảiphóng hoạt chất từ viên nén phóng thích có kiểm soát Các công thức giải phóngchậm sử dụng hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) –phức hợp ưa nước của cácloại thuốc ít tan trong nước thường dẫn đến việc phóng thích hoạt chất không hoàntoàn vì độ hòa tan kém và tỷ lệ hòa tan của thuốc trong phức hợp Sulfobutylether-b-cyclodextrin ((SBE)7M-β-CD) đã được biết đến để cải thiện độ hòa tan của các loạithuốc này bằng cách hình thành các phức hợp Nghiên cứu này đề cập đến việc điềuchỉnh khả năng giải phóng hoạt chất từ dạng thuốc phóng thích có kiểm soát sửdụng phức hợp HPMC của prednisolon, sử dụng (SBE)7M-β-CD làm chất hòa tan.Viên nén được chuẩn bị bằng cách nén trực tiếp hỗn hợp prednisolon, (SBE)7M-β-

CD và polymer HPMC Khi tiếp xúc với nước, phức hợp (SBE)7M-β-CD vớiprednisolon được hình thành trong lớp gel, khả năng tăng cường giải phóng hoạtchất đã được quan sát khi so sánh với công thức đối chiếu (lactose được sử dụngnhư là tá dược thay vì (SBE)7M-β-CD) Nghiên cứu này cho thấy sự kết hợp của(SBE)7M-β-CD vào các viên thuốc phức hợp giải phóng hoạt chất chậm có thể được

xem xét trong việc thiết kế một viên thuốc giải phóng kéo dài của các hoạt chất kémtan trong nước.

- V Anand và cộng sự đã nghiên cứu xây dựng công thức viên nén che dấu mùi vị,

rã trong miệng chứa hoạt chất prednisolon Phương pháp bào chế: microsphere chứaprednisolon đã được chuẩn bị bằng phương pháp bay hơi dung môi sử dụng acetonlàm dung môi cho polymer nhạy cảm với pH và dầu paraffin là môi trường nanghóa Microsphere được kiểm tra các thông số: hàm lượng thuốc, kích thước hạt và

phân bố kích thước, tính năng bề mặt, khả năng giải phóng hoạt chất in vitro và mùi

vị Viên nén được bào chế bằng cách nén trực tiếp các microspheres và được đánhgiá các chỉ tiêu độ mài mòn, độ bền, thời gian rã, hàm lượng thuốc khả năng giải

phóng hoạt chất in vitro và mùi vị Kết quả thu được cho thấy rằng kích thước trung

bình của microsphere bị ảnh hưởng rất nhiều bởi tốc độ khuấy Microsphere đượcchuẩn bị bởi phương pháp bay hơi dung môi trong aceton có dạng hình cầu thôngthường với các kết quả khả quan về phân bố kích thước và kích thước So sánh khảnăng giải phóng hoạt chất của microsphere trong các môi trường khác nhau chothấy các microsphere tạo ra hiệu ứng giải phóng chậm trong đệm pH 6,8 Nghiêncứu đánh giá hương vị cho thấy microsphere của prednisolon với tỷ lệ polymer:thuốc (1:10) là không có vị Việc nén các microsphere dẫn đến phá vỡ một phần nhỏcủa microsphere nhưng điều này không làm ảnh hưởng xấu đến khẩu vị

Soliman Mohammadi-Samani và cộng sự [15] nghiên cứu xây dựng công thức viênnén gắn kết màng nhầy với dược chất prednisolon Trong nghiên cứu này, ảnhhưởng của các chất polimer gắn kết như hydroxyl propyl methyl cellulose (HPMC),natri carboxy methyl cellulose (NaCMC) và carbopol 934 (Cp 934) một mình hoặckết hợp với nhau đến khả năng giải phóng prednisolon đã được nghiên cứu vàcường độ bám dính của các công thức cũng được đánh giá Kết quả cho thấy việcgiải phóng prednisolon từ HPMC với độ nhớt 60 mPas và Cp 934 một mình lànhanh và độ kết dính màng nhầy của chúng thấp Mặt khác, tỷ lệ giải phóngprednisolon từ HPMC độ nhớt 500 mPas kết, NaCMC và độ kết dính là vừa phải vàphù hợp Kết quả cho thấy rằng với sự pha trộn khác nhau của HPMC độ nhớt 500