Nghiên cứu bào chế viên nén prednisolon 10 mg

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm trình tổng hợp chuỗi phản ứng xảy vùng thể bị kích thích tác nhân gây viêm (vi khuẩn, virus, vi nấm, tác nhân lý hóa khác, …) Q trình nhằm loại bỏ tác nhân gây bệnh để sửa chữa lại tế bào, tổ chức bị chấn thương Dấu hiệu chung trình viêm sưng, nóng, đỏ, đau suy giảm chức hoạt động vùng bị tổ thương viêm Một cách tổng quát, viêm phản ứng có lợi, bảo vệ thể Tuy nhiên nhiều trường hợp, viêm gây bất tiện cho người bệnh, gây đau đớn, thoái biến khớp, sụn, suy giảm chức hoạt động quan, tổ chức bị viêm, … đa số trường hợp viêm mạn tính khó điều trị Prednisolon glucocorticoid có tác dụng rõ rệt chống viêm, chống dị ứng ức chế miễn dịch Prednisolon định trường hợp: viêm khớp dạng thấp, lupút ban đỏ toàn thân, số thể viêm mạch; viêm động mạch thái dương viêm quanh động mạch nút, bệnh sarcoid, hen phế quản, viêm loét đại tràng, thiếu máu tan huyết, giảm bạch cầu hạt, bệnh dị ứng nặng gồm phản vệ Với mục tiêu tìm hiểu phương pháp bào chế viên nén prednisolon, thực “Nghiên cứu bào chế viên nén prednisolon 10 mg” Chương I TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan dạng thuốc viên nén [3] 1.1.1 Khái niệm dạng thuốc viên nén Viên nén dạng thuốc rắn, điều chế cách nén hay nhiều loại dược chất (có thêm khơng thêm tá dược) Mỗi viên đơn vị phân liều 1.1.2 Ưu điểm nhược điểm dạng thuốc viên nén - Ưu điểm: Đã chia liều lần tương đối xác Thể tích gọn nhẹ, dễ vận chuyển, mang theo người Dược chất ổn định, tuổi thọ dài dạng thuốc lỏng Dễ đầu tư sản xuất lớn, giá thành giảm Diện tích sử dụng: để nuốt, nhai, ngậm, cấy, đặt, pha thành dung dịch, hỗn dịch Người bệnh dễ sử dụng, viên thường có chữ dễ nhận biết tên thuốc - Nhược điểm: Không phải tất dược chất chế thành viên nén Sau dập thành viên, diện tích bề mặt tiếp xúc dược chất với mơi trường hòa tan bị giảm nhiều, với dược chất tan, bào chế viên nén khơng tốt, sinh khả dụng thuốc bị giảm nhiều Sinh khả dụng viên nén thay đổi thất thường q trình bào chế, có nhiều yếu tố tác động đến độ ổn định dược chất khả giải phóng dược chất viên như: độ ẩm, nhiệt độ, tá dược, lực nén 1.1.3 Thành phần thuốc viên nén 1.1.3.1 Dược chất Có số dược chất có cấu trúc tinh thể đặn dập thành viên mà khơng cần cho thêm tá dược Tuy nhiên, số dược chất không nhiều Với đa số dược chất, muốn dập thành viên nén, người ta phải cho thêm tá dược 1.1.3.2 Các tá dược sử dụng thuốc viên nén - Tá dược độn (tá dược pha loãng): Được thêm vào viên để đảm bảo khối lượng cần thiết viên để cải thiện tính chất lý dược chất (tăng độ trơn chảy, độ chịu nén,…), làm cho q trình dập viên dễ dàng Nhóm tan nước: loại đường nhu lactose, saccharose, sorbitol, … Nhóm khơng tan nước: tinh bột, tinh bột biến tính, nhóm cellulose dẫn chất cellulose Nhóm muối vơ cơ: calci carbonat, magnesi carbonat, calci phosphat, … - Tá dược dính Nhóm tá dược dính lỏng Tá dược dính lỏng dùng phương pháp xát hạt ướt có nhiều loại tá dược dính lỏng có mức độ kết dính khác Ethanol: Ethanol dùng thành phần viên có chất tan ethanol (cao mềm dược liệu, bột đường,…) tạo nên khả dính Với cao mềm, ethanol giúp cho việc phân tán cao khối bột dễ dàng hơn, làm cho hạt dễ sấy khô Hồ tinh bột: Hồ tinh bột tá dược dính thơng dụng nay, dễ kiếm, giá rẻ, dễ trộn với bột dược chất, có xu hướng kéo dài thời gian rã viên Thường dùng loại hồ từ – 15%, trộn với bột dược chất hồ nóng Nên điều chế dùng để tránh bị nấm mốc Dịch thể gelatin Gelatin trương nở hòa tan nước, tạo nên dịch thể có khả dính mạnh, thường dùng cho viên ngậm để kéo dài thời gian rã dùng cho dược chất chịu nén Hay dùng dịch thể – 10%, trộn với bột dược chất tá dược nóng Có thể kết hợp với hồ tinh bột để tăng khả dính cho hồ Dịch nước gelatin có độ nhớt lớn, khó trộn với bột dược chất, hạt khó sấy khơ Vì vậy, người ta hay dùng dịch thể gelatin ethanol thủy phân môi trường acid hay môi trường kiềm So với dịch nước, dịch ethanol hạn chế thủy phân số dược chất làm cho hạt dễ sấy khơ Dịch gơm arabic: Gơm arabic có khả dính mạnh, kéo dài thời gian rã viên, thường dùng viên ngậm Tuy nhiên, dịch gôm dễ bị nấm mốc, nên chế dùng Thường dùng dịch thể nước chứa – 15% gôm Dung dịch PVP PVP dính tốt, ảnh hưởng đến thời gian rã viên, hạt dễ sấy khô Với dược chất sơ nước, tan nước, PVP có khả cải thiện tính thấm độ tan dược chất (barbituric, ac id salicylic,…) Dịch PVP ethanol dùng thích hợp cho viên sợ ẩm nhiệt (aspirin, kháng sinh,…) Tuy nhiên, PVP háo ẩm, viên chứa nhiều PVP dễ thay đổi thể chất trình bảo quản Dẫn chất cellulose Methyl cellulose: dùng dịch thể – 5% nước, khả kết dính tốt Trên thị trường có nhiều loại có độ nhớt khác Natri carboxymethyl cellulose (Na CMC): thường dùng dịch thể – 15% nước Hạt tạo không PVP có xu hướng kéo dài thời gian rã Tương kỵ với muối calci, nhôm magnesi Ethyl cellulose: thường dùng loại có độ nhớt thấp với nồng độ – 10% ethanol Khả kết dính mạnh, thường dùng cho dược chất chịu nén paracetamol, cafein, meprobamat, sắt fumarat dược chất sợ ẩm Nhóm tá dược dính thể rắn Thường dùng cho viên xát hạt khô dập thẳng Dùng loại bột đường, tinh bột biến tính, dẫn chất cellulose, Avicel,…Các tá dược dính rắn tan nước có cồn xát hạt ướt với hỗn hợp nước – cồn tỷ lệ khác - Tá dược rã Tá dược rã làm cho viên rã nhanh rã mịn, giải phóng tối đa bề mặt tiếp xúc ban đầu tiểu phân dược chất với môi trường hòa tan, tạo điều kiện cho q trình hấp thu dược chất sau Khi tiếp xúc với dịch tiêu hóa, viên hút nước rã lần thứ 1, giải phóng hạt dập viên (rã ngồi) Tiếp đó, hạt rã lần thứ 2, giải phóng trở lại tiểu phân ban đầu (rã trong) Về chế rã viên giải thích sau: tá dược rã có cấu trúc xốp, sau dập viên để lại hệ thống vi mao phân bố đồng viên Khi tiếp xúc với dịch tiêu hóa, hệ thống vi mao quản có tác dụng kéo nước vào lòng viên nhờ lực mao dẫn Nước hòa tan làm trương nở thành phần viên phá vỡ cấu trúc viên Như vậy, rã viên phụ thuộc vào độ xốp vào phân bố hệ thống vi mao quản viên Riêng viên nén sủi bọt rã theo chế sinh khí: người ta đưa vào viên đồng thời acid hữu (citric, tartric,…) muối kiềm (natri carbo nat, natri hydrocarbonat, magnesi carbonat,…) Khi gặp nước hai thành phần tác dụng với giải phóng CO2 làm cho viên tan rã nhanh chóng Các loại tá dược rã hay dùng: Tinh bột: có cấu trúc xốp, sau dập avieen tạo hệ thống vi mao quản phân bố đồng viên, làm rã viên theo chế vi mao quản Avicel: làm cho viên rã nhanh khả hút nước trương nở mạnh, tỷ lệ 10% viên thể tính chất rã tốt, kết hợp vừa rã vừa dính Nếu xát hạt ướt khả rã bị giảm Bột cellulose: dùng loại tinh chế, trắng, trung tính Dùng hay phối hợp với tá dược rã khác tinh bột, Veegum, thích hợp cho dược chất nhạy cảm với ẩm Ngoài số tá dược siêu rã hay dùng natri croscarmellose (Ac-Di-Sol), Crospovidon (Polyplasdon XL)… - Tá dược trơn Chống ma sát viên thành cối sinh dập viên Chống dính dập viên: tác động lực nén, viên dính vào mặt chày Hiện tượng dính chày thường xảy viên chứa dược chất háo ẩm (cao thực vật, urotropin…), hạt sấy chưa khô, độ ẩm phòng dập viên cao chày có khắc chữ, logo,… Điều hòa chảy: dập viên, bột hay hạt phải chảy qua phễu, phân phối vào buồng nén Nếu nguyên liệu dập viên khó trơn chảy, viên khó đồng khối lượng hàm lượng dược chất Làm cho mặt viên bóng đẹp Tuy nhiên, phần lớn tá dược trơn chất sơ nước, làm cho viên có thấm nước, có xu hướng kéo dài thời gian rã viên Mặt khác, lượng thừa tá dược trơn làm cho viên khó đảm bảo độ bền học làm giảm liên kết hạt (ngược lại với tác dụng tá dược dính) Các loại tá dược trơn hay dùng: acid stearic muối, bột talc, Aerosil, Cap-O-Sil, Avicel, PEG 4000 6000, PEG monostearat, natri lauryl sulfat, natri benzoat, veegum,… 1.2 Tổng quan hoạt chất prednisolon 1.2.1 Tính chất lý hóa, độ ổn định prednisolon [1, 10] Me HO Me H OH OH H H O Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo prednisolon Công thức phân tử: C21H28O5 Phân tử lượng: 360,4 Tên hóa học: 11 β,17,21-trihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion Prednisolon dạng bột kết tinh trắng trắng, dễ hút ẩm Rất khó tan nước, tan ethanol 96 % methanol, tan aceton khó tan methylen clorid - Nghiên cứu Syed Ghulam Musharraf [13, 14] cho thấy prednisolon biểu nhạy cảm với tác nhân thủy phân acid kiềm, nhiệt ẩm, điều kiện quang hóa 76,2% prednisolon bị phân hủy HCl 1N phân hủy hoàn toàn HCl 5N; 100% bị phân hủy môi trường base (NaOH 0,1 N; 1N; 5N); 77,26% phân hủy môi trường nước; 95,86% phân hủy điều kiện nhiệt ẩm; 18,56% phân hủy điều kiện nhiệt khô; 100% phân hủy điều kiện chiếu sáng; 21,05% phân hủy H2O2 35% thử nghiệm - David E Guttmant Peter D Meister [7] nghiên cứu động học phản ứng phân hủy prednisolon môi trường base Kết nghiên cứu cho thấy prednisolon phân hủy môi trường kiềm theo hướng khác Hình 1.2 Độ ổn định prednisolon mơi trường kiềm 1.2.2 Phương pháp định lượng prednisolon - Dược điển Việt Nam IV mô tả phương pháp định lượng prednisolon phương pháp sắc ký lỏng Pha động: Methanol - nước (58 : 42) Dung dịch chuẩn: Dung dịch chứa 0,005 % prednisolon chuẩn 0,0075 % dexamethason chuẩn hỗn hợp methanol - nước (58 : 42) Dung dịch thử (1): Cân 20 viên, tính khối lượng trung bình viên nghiền thành bột mịn Cân xác lượng bột viên tương ứng với mg prednisolon vào bình định mức 100 ml, thêm 58 ml methanol (TT) lắc 10 phút, thêm nước đến định mức, lắc đều, lọc Dung dịch thử (2): Tiến hành dung dịch thử (1) thêm 10 ml dung dịch dexamethason 0,075 % methanol (TT) 48 ml methanol (TT) Điều kiện sắc ký: Cột thép không gỉ (20 cm × 4,6 mm) nhồi pha tĩnh C (5 µm) Detector quang phổ tử ngoại đặt bước sóng 254 nm Tốc độ dòng: ml/min Thể tích tiêm: 20 µl Cách tiến hành: Kiểm tra khả thích hợp hệ thống sắc ký: Tiến hành sắc ký với dung dịch chuẩn, độ phân giải hai pic prednisolon dexamethason phải lớn 2,5 Số đĩa lý thuyết tính pic prednisolon, phải lớn 15000/m Tiến hành sắc ký với dung dịch chuẩn dung dịch thử Tính hàm lượng prednisolon, C21H28O5, có viên dựa vào diện tích pic thu sắc ký đồ dung dịch chuẩn, dung dịch thử hàm lượng C 21H28O5 prednisolon chuẩn - R.Ashok cộng [12] định lượng prednisolon viên nén phương pháp đo quang Mẫu viên nén nghiền mịn, cân hòa tan methanol siêu âm, pha loãng đến nồng độ phù hợp Hàm lượng xác định cách đo quang bước sóng 244 nm, so sánh với mẫu chuẩn - Sohan S Chitlange cộng định lượng prednisolon viên nén phương pháp đo quang bước sóng 244 nm, đồng thời nhóm nghiên cứu xây dựng phương pháp định lượng prenisolon phương pháp HPLC Điều kiện sắc ký: Cột C18 (4,6 mm ×250 mm), hệ pha động gồm đệm phosphat 0,025M (pH điều chỉnh đến 3,5 cách sử dụng orthophosphoric acid) acetonitril theo tỷ lệ 70:30 (v/v), tốc độ dòng ml/phút, đầu dò UV đặt bước sóng 207 nm - D K Singh Rohan Verma [6] định lượng prenisolon viên nén phương pháp đo quang bước sóng 250 nm Đồng thời, tác giả xây dựng phương pháp định lượng HPLC Điều kiện sắc ký: Cột pha đảo Bondapak C18 (300x3.9 mm; 10 μm), hệ pha động sử dụng acetonitril – đệm citrophosphate (pH 5; 45:55 v/v), thể tích tiêm mẫu 20 μl, tốc độ dòng 1,2 ml/phút, đầu dò UV bước sóng 241 nm, sử dụng 11α-hydroxyprogesterone làm chuẩn nội 1.2.3 Các đặc điểm dược lý prednisolon [2] 1.2.3.1 Dược lý chế tác dụng Prednisolon glucocorticoid có tác dụng rõ rệt chống viêm, chống dị ứng ức chế miễn dịch Prednisolon có tác dụng mineralocorticoid yếu, dùng thuốc thời gian ngắn có nguy giữ Na + phù Tác dụng chống viêm prednisolon so với glucocorticoid khác: mg prednisolon có hiệu lực mg methylprednisolon 20 mg hydrocortison Chứng viêm, thuộc bệnh nào, đặc trưng bạch cầu thoát mạch xâm nhiễm vào mô bị viêm Các glucocorticoid ức chế tượng Glucocorticoid dùng đường toàn thân làm giảm số lượng tế bào lymphô, bạch cầu ưa eosin, bạch cầu đơn nhân máu ngoại biên giảm di chuyển chúng vào vùng bị viêm Glucocorticoid ức chế chức tế bào lymphô đại thực bào mô Khả đáp ứng chúng với kháng nguyên chất gây gián phân bị giảm Tác dụng glucocorticoid đặc biệt rõ rệt lên đại thực bào, làm hạn chế khả thực bào chúng, hạn chế khả diệt vi sinh vật hạn chế việc sản sinh interferon - gama, interleukin - 1, chất gây sốt, enzym colagenase elastase, yếu tố gây phá hủy khớp chất hoạt hóa plasminogen Glucocorticoid tác dụng lên tế bào lympho làm giảm sản sinh interleukin - Ngoài tác dụng chức bạch cầu, glucocorticoid ảnh hưởng đến đáp ứng viêm cách làm giảm tổng hợp prostaglandin ức chế phospholipase A Corticosteroid làm tăng nồng độ lipocortin, ức chế phospholipase A Cuối cùng, glucocorticoid làm giảm xuất cyclooxygenase tế bào viêm, làm giảm lượng enzym để sản sinh prostaglandin Glucocorticoid làm giảm tính thấm mao mạch ức chế hoạt tính kinin nội độc tố vi khuẩn làm giảm lượng histamin giải phóng bạch cầu ưa base Tác dụng ức chế miễn dịch glucocorticoid phần lớn tác dụng nêu Với liều thấp, glucocorticoid có tác dụng chống viêm; với liều cao, glucocorticoid có tác dụng ức chế miễn dịch Những liều lớn thuốc làm giảm sản sinh kháng thể, liều trung bình khơng có tác dụng (ví dụ, prednisolon 20 mg/ngày) Trong số trường hợp, glucocorticoid làm chết tế bào lympho - T Những tế bào - T bình thường máu ngoại biên có tính đề kháng cao tác dụng gây chết tế bào glucocorticoid Tuy nhiên, tế bào lympho khơng bình thường, gồm số tế bào ung thư, nhạy cảm nhiều Glucocorticoid liều cao 10 gây chết tế bào theo chương trình (apoptosis) Những tác dụng kháng lympho bào sử dụng hóa trị liệu bệnh bạch cầu cấp thể lympho cấp tính bệnh u lympho Corticosteroid có hiệu lực hen phế quản nặng, chứng tỏ vai trò viêm sinh bệnh học miễn dịch bệnh Bao phải bắt đầu điều trị thuốc kích thích bêta corticosteroid khơng có tác dụng chống lại bệnh hen cấp tính Trong hen nặng phải nằm viện, điều trị công tiêm glucocorticoid Tuy nhiên người bệnh hen cần tiếp tục dùng corticosteroid hít uống Những hen cấp tính nặng thường điều trị uống glucocorticoid đợt ngắn Mọi ức chế chức tuyến thượng thận thường hết vòng đến tuần Trong điều trị bệnh hen phế quản mạn tính, ln ln phải sử dụng glucocorticoid dài ngày với liều khác theo thời gian tùy theo bệnh biến chuyển nặng nhẹ khác Glucocorticoid dùng điều trị nhiều chứng bệnh thấp bệnh tự miễn luput ban đỏ toàn thân nhiều bệnh viêm mạch viêm quanh động mạch nút, bệnh u hạt Wegener, viêm động mạch tế bào khổng lồ Ðối với rối loạn nặng này, liều glucocorticoid bắt đầu phải đủ (cao nhiều so với liều có tác dụng chống viêm) để làm giảm bệnh nhanh chóng để giảm thiểu thương tổn mơ, sau giai đoạn củng cố, với liều ngày giảm dần tới liều tối thiểu có tác dụng Trong bệnh viêm khớp dạng thấp, dùng liều bắt đầu tương đối thấp Trong đợt cấp tính, dùng liều cao hơn, sau giảm dần, nhanh Có thể điều trị người có triệu chứng bệnh khu trú khớp cách tiêm corticosteroid khớp Ở trẻ em bị viêm khớp mạn tính với biến chứng đe dọa tính mạng prednisolon thuốc hàng đầu đơi dùng methylprednisolon theo liệu pháp cơng Có thể tiêm corticosteroid khớp bệnh người lớn, trẻ em dấu hiệu đặc trưng hội chứng dạng Cushing, chứng loãng xương có xẹp đốt sống chậm lớn phát triển nhanh 22 Giảm khối lượng sau sấy (dạng khan) Hàm ẩm (dạng khan) 0,5% - 0,5% 4,5-5,5% - 1,0% 0,1 % - 0,1% 0,1% - 5ppm + 5ppm + 5ppm + + Cắn sau nung Tro sulfat Kim loại nặng Tạp chất hữu bay Protein tạp hấp thụ ánh sáng - Đặc tính: Tính hút ẩm: loại monohydrat ổn định khơng khí nhiệt độ mơi trường loại vơ định hình hút ẩm thành monohydrat Điểm chảy: 201-2020C cho loại α-lactose monohydrat; 223 0C cho loại α-lactose khan; 252,20C cho loại β-lactose khan Hàm ẩm: lactose khan thường có tới 1% w/w nước; mono hydrat thường có 5% Tính đẳng trương: dung dịch nước 9,75% w/v đẳng trương với huyết Độ hòa tan: thực tế khơng tan cloroform, ethanol, ether; tan 1/4,63 phần nước - Ứng dụng: lactose sử dụng rộng rãi làm tá dược độn thuốc viên phát triển thêm dạng chế phẩm khác thuốc đông khô Trên thị trường có nhiều loại lactose, nói chung loại lactose chọn theo dạng bào chế dự kiến Loại để dập trực tiếp (thường loại sấy phun, thành phần α-lactose monohydrate tinh thể dạng vơ định hình) dễ trơn chảy dễ nén dạng tinh thể dạng bột Nồng độ lactose sử dụng cơng thức thường 65-85 %, có ưu làm tăng lực chịu nén viên Khi thêm tinh bột tiền gel hóa giảm lượng lactose sấy phun xuống - Độ ổn định, bảo quản: Khi độ ẩm 80% nấm mốc phát triển Trong bảo quản, lactose nâu đi, nhiệt độ cao Tùy theo độ tinh khiết, độ ổn định màu có khác việc đánh giá màu quan trọng, dùng cho viên màu trắng Lactose phải bảo quản thùng kín, để nơi khơ mát - Tương kỵ: phản ứng đơng vón kiểu Maillard hay xảy lactose chất có nhóm amin sơ cấp để tạo sản phẩm có màu nâu Phản ứng dễ xảy với nguyên liệu vô định hình với lactose tinh thể, tạo 5- 23 hydroxymethyl-2-furfural Phản ứng biến màu nâu bị xúc tác kiềm gia tăng tốc độ tiếp xúc với tá dược trơn có tính kiềm cơng thức Lactose tương kỵ với acid amin, aminophyllin amphetamine 1.4.4 Colloidal silicon dioxid - Tên khác BP: Colloidal Anhydrous Silica JP: Light Anhydrous Silicic Acid PhEur: Silica, Colloidal Anhydrous USP-NF: Colloidal Silicon Dioxide Aerosil; Cab-O-Sil; Cab-O-Sil M-5P; colloidal silica; fumed silica; fumed silicon dioxide; hochdisperses silicum dioxid; SAS; silica colloidalis anhydrica; silica sol; silicic anhydride; silicon dioxide colloidal; silicon dioxide fumed; synthetic amorphous silica - Dạng bột sáng, có màu trắng xanh, khơng mùi, khơng vị, bột vơ định hình - Tiêu chuẩn theo số dược điển Thử nghiệm Định tính Đặc tính pH (4% w/v nước) Arsen Mất khối lượng làm khô JP + ppm ≤ 0.011% 40 ppm + + 500 ppm ≤ 7,0% Thể tích (5g) Định lượng ≥ 70 ml ≥ 98,0% Clorid Kim loại nặng Nhôm Calci Sắt PhEur + + 3,5-5,5 ≤ 250 ppm 25 ppm 99,0-100,5% USP + 3,5-5,5 μg/g 2,5% 99,0-100,5% - Đặc tính: Độ acid/kiềm: pH = 3,8–4,2 (4% w/v phân tán nước nước) cho Cab-O-Sil Tỉ trọng: 0.029–0.042 g/cm3 Điểm nóng chảy: 1600oC 24 Phân bố kích thước hạt: Kích thước hạt phần lớn 7–16 nm Aerosil tạo thành khối kết tụ lỏng lẻo từ 10 đến 200 μm Độ hòa tan: Thực tế khơng hòa tan dung môi hữu cơ, nước acit, trừ acit hydrofluoric; hòa tan dung dịch kiềm nóng Tạo thành phân tán keo với nước Đối với Aerosil, độ hòa tan nước 150 mg/L 25 oC (pH 7) Diện tích bề mặt rieeng: 100–400 m2/g tùy theo cấp - Ứng dụng: Kích thước hạt nhỏ diện tích bề mặt riêng lớn cung cấp cho đặc điểm chảy phù hợp để dử dụng cải thiện độ trơn chảy bột khô số qui trình dập viên hay đóng nang - Độ ổn định, bảo quản: Colloidal silicon dioxid hút ẩm hấp thụ số lượng lớn nước khơng hóa lỏng Khi sử dụng hệ thống nước pH 0–7.5, Colloidal silicon dioxid có hiệu việc tăng độ nhớt hệ thống Tuy nhiên, pH lớn 7,5 khả làm tăng độ nhớt giảm; pH lớn 10,7 khả bị hồn tồn silicondioxit hòa tan để tạo thành silicat Bột colloidal silicon dioxid nên lưu trữ thùng chứa kín 1.4.5 Povidon - Tên khác: BP, JP, USP: Povidone PhEur: Povidonum E1201; Kollidon; Polyvidon; Plasdone; Polyvinylpyrrolidon; Poly{1-(2-oxo-1pyrrolidinyl)ethylen}; PVP; Polyme 1-vinyl-2-pyrrolidinon - Povidon bột mịn thân nước, màu trắng hay trắng ngà, khơng mùi Povidon có số K ≤ 30 chế tạo phun sấy dạng hình cầu - Độ acid/kiềm: dung dịch nước 5% w/v có pH 3,0 – 7,0 Tính thân nước: povidon hút nước Điểm chảy: mềm 150oC - Ứng dụng: 25 Povidon dùng dạng bào chế rắn Với viên nén, povidon dùng làm tá dược dính q trình tạo hạt ướt Povidon dùng để trộn bột khô tạo hạt thêm nước, alcol hay dung dịch alcol nước Povidon dùng làm tá dược rã, giúp tăng tốc độ hòa tan cho chất chậm tan từ dạng bào chế rắn Dung dịch povidon dùng làm dịch bao viên Độ hòa tan nhiều hoạt chất tan tăng lên trộn với povidon Nhiều loại povidon đặc biệt khơng có chất gây sốt dùng thuốc tiêm - Độ ổn định điều kiện bảo quản Povidon bị sẫm màu nóng 150 oC kéo dài giảm độ tan nước Chất ổn định nóng 110-130oC thời gian ngắn, dung dịch đem hấp không bị biến đổi tính chất Cần tồn trữ povidon thùng kín, tránh hút ẩm, để nơi khơ mát 1.4.6 Natri starch glycolate Natri starch glycoat bột màu trắng nhạt, không vị, không mùi, tương đối tự Natri glycolate tinh bột sử dụng tá dược giải thể cấp dược phẩm cho viên nén viên nang Natri starch glycolate hấp thụ nước nhanh chóng, dẫn đến tan rã nhanh chóng thuốc viên hạt Nó sử dụng chất tan rã, chất phóng thích Nếu khơng có phân hủy, thuốc viên khơng hòa tan cách thích hợp ảnh hưởng đến lượng hoạt chất hấp thu, làm giảm hiệu Đây tá dược gây rã viên nhanh khả trương nở mạnh nước (tăng thể tích 2-3 lần so với chưa hút nước), khả rã bị ảnh hưởng lực nén Các loại tinh bột biến tính khác starch 1500, pregelatined starch… tá dược rã tốt.Tỉ lệ thường dùng – 8% 26 Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu - Hoạt chất: prednisolon - Các tá dược: cellulose vi tinh thể, natri starch glycolat, lactose sấy phun, aerosol, magnesi stearat, povidon 2.2 Nguyên liệu, hóa chất trang thiết bị 2.2.1 Nguyên liệu, hóa chất Bảng 2.1 Danh mục nguyên liệu hóa chất cần sử dụng STT Tên nguyên liệu Prednisolon Cellulose vi tinh thể Lactose sấy phun Natri starch glycolat Aerosil Magnesi stearat Povidon 2.2.2 Trang thiết bị máy móc Yêu cầu TCCS TCCS TCCS TCCS TCCS TCCS TCCS Bảng 2.2 Danh mục thiết bị máy móc cần sử dụng STT Tên thiết bị Cân kỹ thuật Số hiệu VOYAGER®PRO Xuất xứ Mỹ 27 Cân phân tích Cân hồng ngoại Tủ sấy Máy dập viên xoay tròn Máy thử độ cứng Máy thử độ hòa tan Sắc ký lỏng cao áp HPLC OHAUS MX-50 MEMERT RIMEK MINIPRESS-1 PHARMA TEST PTB 311E PT-DT8 PHARMA TEST Shimadzu Mỹ Nhật Đức Ấn Độ Đức Đức Nhật Máy trộn lập phương Trung Việt Việt Nam 2.3 Phương pháp nghiên cứu 2.3.1 Xây dựng thẩm định quy trình định lượng prednisolon phương pháp HPLC 2.3.1.1 Xây dựng quy trình định lượng prednisolon Định lượng prednisolon viên nén phương pháp HPLC sử dụng cột C18 (4,6x200 mm, 5μm), hệ pha động methanol - nước (58 : 42), tốc độ dòng 1,0 ml/phút thể tích tiêm mẫu 20 μl, sử dụng đầu dò UV bước sóng 254 nm 2.3.1.2 Thẩm định quy trình định lượng prednisolon phương pháp HPLC - Xác định tính tương thích hệ thống Tiến hành sắc kí lần mẫu chuẩn mẫu thử điều kiện sắc kí tối ưu xác định Tính tương thích hệ thống đánh giá thông qua thông số đặc trưng Xử lí thống kê: n ∑ xi Giá trị trung bình: X = i −1 n ∑( X − X ) n Độ lệch chuẩn: SD = i i −1 n −1 Độ lệch chuẩn tương đối: RSD = SD 100 X Đánh giá kết quả: qui trình sắc kí đạt tính tương thích hệ thống độ lệch chuẩn tương đối RSD% thơng số sắc kí lần sắc kí liên tiếp mẫu thử mẫu chuẩn khơng q 2% 28 - Tính đặc hiệu Tiến hành sắc kí mẫu chuẩn, mẫu thử, mẫu thử thêm chuẩn, mẫu trắng, pha động, đệm, dung mơi hòa tan mẫu với điều kiện sắc kí Đánh giá kết quả: Mẫu thử, mẫu thử thêm chuẩn phải cho pic sắc kí đồ thời gian lưu trùng với mẫu chuẩn Pic mẫu trắng, pha động, dung môi pha mẫu, đệm tương ứng với pic dung môi hay pic phụ sắc kí đồ mẫu chuẩn mẫu thử Mẫu thử thêm chuẩn phải cho pic có diện tích đỉnh lớn rõ rệt so với mẫu thử pic định lượng - Tính tuyến tính miền giá trị Ước tính nồng độ phân tích hoạt chất mẫu thử xây dựng khoảng tuyến tính mẫu có nồng độ từ 40 - 140% nồng độ phân tích Đối với mẫu hòa tan: tiến hành thử khoảng thời gian khảo sát thu nồng độ mẫu Xây dựng khoảng tuyến tính mẫu thuộc khoảng nồng độ ± 20% khoảng nồng độ mẫu thu Tiến hành sắc kí chất chuẩn nồng độ Đánh giá kết quả: Xác định phương trình hồi qui tương quan nồng độ diện tích đỉnh, vẽ đường thẳng hồi qui, xác định hệ số tương quan R2 Yêu cầu: R2 ≥ 0,995 Kiểm tra tính tương thích phương trình hồi qui kiểm đinh F ý nghĩa hệ số phương trình kiểm định T - Độ xác Tiến hành sắc kí mẫu thử khác nồng độ 100% Đánh giá kết quả: Xác định nồng độ mẫu thử dựa diện tích đỉnh phương trình hồi qui mẫu thử thiết lập tính tuyến tính Tính X RSD%, RSD% phải nằm khoảng cho phép theo qui định ICH (≤ 3,7 %) - Độ 29 Tiến hành sắc kí mẫu thử thêm chuẩn với lượng chuẩn chuẩn thêm vào 80%, 100%, 120% so với lượng mẫu thử Mỗi mẫu tiến hành sắc kí lần, lấy giá trị trung bình hàm lượng để tính tỉ lệ hồi phục Đánh giá kết Tính tốn hàm lượng mẫu Tỉ lệ hồi phục xác định theo công thức: Y = X tt 100% X ll Với Y: tỉ lệ hồi phục Xtt: lượng chuẩn tìm thấy Xlt: lượng chuẩn thêm vào Yêu cầu tỉ lệ hồi phục nằm khoảng qui định theo ICH (95 – 105%) 2.3.2 Phương pháp thử độ hòa tan Thử nghiệm tiến hành 900 ml dung dịch HCl 0,1, nhiệt độ 37 ± 0,50C, tốc độ cánh khuấy 50 vòng/phút Sau lấy 5ml mẫu thử lọc qua màng lọc 0,45µm pha loãng với dung dịch HCl 0,1N Định lượng prednisolon mẫu theo 2.3.1.1 Từ đó, tính lượng hoạt chất hòa tan Yêu cầu độ hòa tan phải >80% 2.3.3 Thiết kế tối ưu hóa cơng thức bào chế cho viên nén prednisolon 2.3.3.1 Thiết kế tối ưu hóa cơng thức Thành phần cơng thức Hoạt chất: prednisolon Tá dược: cellulose vi tinh thể, natri starch glycolat, lactose sấy phun, aerosol, magnesi stearat, povidon 2.3.3.2 Phương pháp xác định công thức bào chế Trên sở nghiên cứu tài liệu, chúng đôi đề nghị công thức viên nén prednisolon 10 mg bảng 2.3 Bước 1: Thăm dò tỉ lệ tá dược Thành phần cố định: prednisolon, natri starch glycolat, aerosol, magnesi stearat, povidon Thành phần thay đổi tỉ lệ: cellulose vi tinh thể, lactose sấy phun 30 Thăm dò tỉ lệ cellulose vi tinh thể: 45 g, 50 g, 60 mg Thăm dò tỉ lệ natri croscarmellose: 75 g, 100 g, 125 g Tiến hành dập viên lô thử nghiệm dựa thay đổi phối hợp tỉ lệ khác tá dược Đánh giá thông số độ cứng, độ hòa tan Bước 2: Thiết kế tối ưu hóa công thức bào chế Căn vào kết thăm dò chúng tơi tiến hành thiết kế cơng thức phần mềm Design-Expert theo mơ hình D-Optimal Các tiêu chất lượng độ cứng, độ hòa tan Tiến hành bào chế viên dựa vào cơng thức tối ưu tìm So sánh kết thực nghiệm kết dự đoán phần mềm Inform Bảng 2.3 Thành phần công thức dự kiến cho viên Thành phần Prednisolon Cellulose vi tinh thể Natri starch glycolat Lactose sấy phun Povidon Aerosil Magnesi stearat Lượng (g)/ 1000 viên 10,5 45-60 7,5 75-125 25 1 2.3.3.3 Phương pháp bào chế: dùng phương pháp dập trực tiếp Nghiền, rây, cân prednisolon, cellulose vi tinh thể, natri starch glycolat, lactose sấy phun, aerosol, magnesi stearat, povidon Trộn đồng Hỗn hợp bột khô đồng Dập viên Chày13mm, độ nén 5-7kP, khối lượng viên 1000mg Đóng gói-dán nhãn Kiểm nghiệm thành phẩm 31 Hình 2.1 Sơ đồ tóm tắt điều chế viên nén prednisolon Quy trình bào chế: Nghiền, rây prednisolon, cellulose vi tinh thể, natri starch glycolat, lactose sấy phun, aerosol, magnesi stearat, povidon qua rây 0,35mm, cân chất Trộn bột kép: prednisolon, cellulose vi tinh thể, natri starch glycolat, lactose sấy phun, aerosol, magnesi stearat, povidon Dập viên máy dập viên xoay tròn độ cứng 5kp-7kp 2.3.4 Kiểm nghiệm số tiêu chất lượng bán thành phẩm thành phẩm viên nén prednisolon 2.3.4.1 Kiểm nghiệm số tiêu chất lượng bán thành phẩm viên nén prednisolon - Độ ẩm bột: lấy khoảng 2g bột sau trộn đo độ ẩm cân hồng ngoại 1050C Độ ẩm phải 5% - Tỉ trọng biểu kiến: Cân 30g bột cho vào ống đong 100ml Nhấc ống lên cao cách mặt phẳng 3±0,2cm, thả rơi tự theo chiều thẳng đứng xuống gỗ Liên tục lặp lại thao tác nhiều lần đến thể tích khơng đổi, lần cách giây, đọc thể tích V Kết thu phải qua lần thí nghiệm Nếu đủ lượng mẫu lặp lại lần với mẫu độc lập Nếu khơng đủ lượng mẫu lặp lại lần với lượng mẫu thử Tính tỉ trọng biểu kiến theo công thức sau: d= 30 V Trong đó: d: Tỉ trọng biểu kiến bột (mg/ml) V: Thể tích 30g bột (ml) 32 - Đo tốc độ trơn chảy: Cân 30g bột, cho chảy liên tục qua phễu có kích thước xác định Đo chiều cao h đường kính d khối bột Xác định góc nghỉ α: tgα = 2h D Yêu cầu α ≤ 30o 2.3.4.2 Kiểm nghiệm số tiêu chất lượng thành phẩm viên nén prednisolon 10 mg - Hình thức cảm quan: Nhận xét hình dạng, kích thước, màu sắc, bề mặt viên - Độ đồng khối lượng: Cân xác định khối lượng trung bình khối lượng viên mẫu 20 viên thuốc Lô thuốc đạt u cầu khơng q viên có độ lệch ngồi quy định (5%) khơng có viên có khối lượng lệch gấp lần - Độ cứng viên: đo độ cứng 20 viên máy đo độ cứng Tính độ cứng trung bình, sai số tương đối (RSD%) - Độ mài mòn viên Cân khối lượng 20 viên cho vào máy đo độ mài mòn Cho máy quay với tốc độ 25 vòng/phút phút Phần trăm độ mài mòn tính theo cơng thức: %F = {1-(W/W0)} x 100 F: Độ mài mòn W: Khối lượng 20 viên sau thử độ mài mòn phút W0: Khối lượng 20 viên ban đầu trước thử - Độ hòa tan: thử theo 2.3.2 33 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU, BÀN LUẬN Sau trình tổng hợp, nghiên cứu tài liệu thu số kết sau: - Đề nghị thành phần công thức viên nén prednisolon sử dụng thiết kế tối ưu hóa thành phần cơng thức gồm: prednisolon, povidon, aerosil, cellulose vi tinh thể, lactose sấy phun, natri starch glycolat, magnesi stearat Với kết dự kiến thu được: Thành phần công thức tối ưu: Thành phần Prednisolon Cellulose vi tinh thể Natri starch glycolat Lactose sấy phun Povidon Aerosil Magnesi stearat Lượng (g)/ 1000 viên Thực nghiệm lơ kiểm chứng cơng thức tối ưu hóa Tính chất Lơ … Thực nghiệm Lơ … Dự đốn Lơ … Độ hòa tan Kiểm nghiệm số tiêu chất lượng bán thành phẩm thành phẩm viên nén prednisolon - Đề nghị phương pháp định lượng, thẩm định qui trình định lượng propranolol viên nén Định lượng prednisolon viên nén phương pháp HPLC sử dụng cột C18 (4,6x200 mm, 5μm), hệ pha động methanol - nước (58 : 42), tốc độ dòng 1,0 ml/phút thể tích tiêm mẫu 20 μl, sử dụng đầu dò UV bước sóng 254 nm Kết dự kiến: Tương thích hệ thống mẫu chuẩn, mẫu thử Thông số khảo sát Lần Lần Lần Lần Lần Lần RSD% 34 TR Area As N Tính đặc hiệu Tính tuyến tính, miền giá trị: Mẫu Mẫu Mẫu Mẫu Mẫu Nồng độ (ppm) Diện tích đỉnh Nồng độ (ppm) Diện tích đỉnh Độ xác Độ Lần đo Lượng Lượng chuẩn thêm chuẩn thêm 3 vào (%) 80% 80% 80% 100% 100% 100% 120% 120% 120% vào (µg) Lượng Tỷ lệ phục Tỉ lệ phục chuẩn tìm hồi (%) hồi trung lại bình 35 TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Bộ Y Tế (2009), Dược điển Việt Nam IV, NXB Y học [2] Bộ Y Tế (2002), Dược thư quốc gia Việt Nam, NXB Y học [3] Bộ môn Bào chế, Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh (2010), Bào chế sinh dược học tập 2, NXB Y Học, trang 119-138 [4] Hoàng Ngọc Hùng, Vũ Chu Hùng (2006), Tá dược & chất phụ gia dùng dược phẩm, mỹ phẩm thực phẩm, NXB Y học [5] Chitlange SS, Chaturvedi KK, Wankhede SB (2011), Development and Validation of Spectrophotometric and HPLC Method for the Simultaneous Estimation of Salbutamol Sulphate and Prednisolone in Tablet Dosage Form, J Anal Bioanal Techniques, 2:117 [6] D K Singh and Rohan Verma (2007), Comparison of Second DerivativeSpectrophotometric and Reversed-phase HPLC Methods for the Determination of Prednisolone in Pharmaceutical Formulations, Analytical Sciences, Vol 23, pp 1241-1243 [7] David E Guttmant and Peter D Meister (1958), The Kinetics of the BaseCatalyzed Degradation of Prednisolone, Journal of the America pharmaceutical association, Vol XII, No 11 [8] D.A.H Lee et al (1979), The effect of food and tablet formulation on plasma prednisolone levels following administration of enteiric-coated tablets, Br.J clin Phannac, 7, pp 523-528 [9] Frieda M Kunze and Joel S Davis (1964), Comparison of Triphenyltetrazolium and Blue Tetrazolium for Determination of Prednisolone, Journal of Pharmaceutical Sciences, 1259-1260 [10] Pharmaceutical Press (2009), Martindale The Complete Drug Reference 36th Edition, London [11] P F Darcy et al, Sustained-Release Formulation of Prednisolone Administered Orally to Man, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol 60, No 7,1028-1033 36 [12] R Ashok et al (2011), Development and validation of analytical method for estimation of prednisolone in bulk and tablets using UV-Visible spectroscopy, International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, Vol 3, Suppl [13] Syed Ghulam Musharraf et al (2012), Stress degradation studies and development of stability-indicating TLC-densitometry method for determination of prednisolone acetate and chloramphenicol in their individual and combined pharmaceutical formulations, Chemistry Central Journal, pp 6-7 [14] Syed Naeem Razzaq et al (2012), Stability indicating HPLC method for the simultaneous determination of moxifloxacin and prednisolone in pharmaceutical formulations, Chemistry Central Journal, (94) [15] Soliman Mohammadi-Samani et al (2005), Formulation and in vitro evaluation of prednisolone buccoadhesive tablets, Il Farmaco, 60, 339-344 [16] Venkatramana M Rao et al (2001), Controlled and Complete Release of a Model Poorly Water-Soluble Drug, Prednisolone, from Hydroxypropyl Methylcellulose Matrix Tablets Using (SBE)7m-β-Cyclodextrin as a Solubilizing Agent, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol 90, pp 807-816 ... đồng Dập viên Chày13mm, độ nén 5-7kP, khối lượng viên 100 0mg Đóng gói-dán nhãn Kiểm nghiệm thành phẩm 31 Hình 2.1 Sơ đồ tóm tắt điều chế viên nén prednisolon Quy trình bào chế: Nghiền, rây prednisolon, ... gối, dùng 10 - 20 mg prednisolon natri phosphat Với khớp nhỏ hơn, - mg thích hợp Liều dùng cho bao hoạt dịch 10 15 mg, cho hạch - 10 mg Ðể tiêm vào mô mềm, liều thay đổi từ 10 - 30 mg 17 1.2.3.8... Tổng quan dạng thuốc viên nén [3] 1.1.1 Khái niệm dạng thuốc viên nén Viên nén dạng thuốc rắn, điều chế cách nén hay nhiều loại dược chất (có thêm khơng thêm tá dược) Mỗi viên đơn vị phân liều