Luận văn nghiên cứu bào chế viên nén indapamid 1,5 mg giải phóng kéo dài​

BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ TÌNH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN INDAPAMID 1,5mg GIẢI PHÓNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI 2013 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ TÌNH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN INDAPAMID 1,5mg GIẢI PHÓNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Nguyễn Thị Thanh Duyên DS Lê Mạnh Hùng Nơi thực hiện: Bộ môn công nghiệp dược Trường Đại học Dược Hà Nội HÀ NỘI 05/2013 LỜI CẢM ƠN Tôi trân trọng bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Ts Nguyễn Thị Thanh Duyên DS Lê Mạnh Hùng, người tận tình hướng dẫn, động viên ủng hộ tơi suốt q trình thực đề tài Tơi xin chân thành cảm ơn tồn thể thầy giáo anh chị kỹ thuật viên môn Công nghiệp Dược nhiệt tình giúp đỡ tơi đặc biệt Ds Nguyễn Văn Thắng ln dẫn nhiệt tình tơi suốt q trình thực nghiên cứu để hồn thành đề tài Tơi xin cảm ơn Ban giám hiệu, phịng đào tạo, thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội dìu dắt tơi suốt q trình học tập rèn luyện ghế nhà trường Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè ln bên cạnh ủng hộ động viên Hà Nội, ngày 15 tháng năm 2013 Sinh viên Nguyễn Thị Tình MỤC LỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH ẢNH, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ Chƣơng TỔNG QUAN 1.1 Đại cương thuốc tác dụng kéo dài 1.1.1 Khái niệm 1.1.2 Ưu nhược điểm thuốc tác dụng kéo dài 1.1.3 Một số dạng thuốc giải phóng kéo dài dùng qua đường tiêu hóa 1.1.4 Nguyên tắc bào chế hệ cốt tác dụng kéo dài chế giải phóng dược chất hệ cốt 1.1.5 Đánh giá chất lượng thuốc tác dụng kéo dài 1.1.6 Một số tá dược kiểm sốt giải phóng dùng thực nghiệm 1.2 Sơ lược indapamid hemihydrat 1.2.1 Công thức cấu tạo tính chất lí hóa 1.2.2 Dược động học 10 1.2.4 Định lượng indapamid nguyên liệu chế phẩm 11 1.2.5 Các chế phẩm thị trường 12 1.2.6 Các nghiên cứu dạng thuốc chứa indapamid 13 Chƣơng ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18 2.1 Nguyên vật liệu thiết bị 18 2.1.1 Nguyên liệu hóa chất 18 2.1.2 Thiết bị nghiên cứu 18 2.2 Phương pháp nghiên cứu 19 2.2.1 Thành phần cơng thức viên nén indapamid giải phóng kéo dài thực nghiệm 19 2.2.2 Phương pháp bào chế viên nén 19 2.2.3 Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng viên nén 20 Chƣơng THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 25 3.1 Kiểm tra lại số tiêu phương pháp đánh giá chất lượng viên indapamid giải phóng kéo dài 25 3.1.1 Phương pháp định lượng dược chất viên phương pháp đo độ hấp thụ UV 25 3.1.2 Phương pháp định lượng dược chất dịch hòa tan phương pháp thêm chuẩn 26 3.1.3 Định lượng dược chất phương pháp HPLC 27 3.2 Khảo sát độ hòa tan từ viên đối chiếu Natrilix 1,5mg SR 30 3.3 Nghiên cứu yếu tố ảnh hưởng tới giải phóng dược chất từ viên thực nghiệm 31 3.3.1 Khảo sát ảnh hưởng carbopol 940, PVP tới GPDC 32 3.3.2 Khảo sát ảnh hưởng EC tới GPDC 33 3.3.3 Khảo sát ảnh hưởng hình dạng tỉ lệ cốt tới GPDC 35 3.3.4 Khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ cốt HPMC K4M HPMC E4M tới giải phóng dược chất 38 3.3.4 Khảo sát ảnh hưởng tá dược trơn đến giải phóng dược chất 39 3.3.5 Khảo sát ảnh hưởng lực dập đến giải phóng dược chất 42 3.4 Dập viên với qui mô 500 viên/ mẻ x mẻ 42 3.5 Bàn luận 45 3.5.1 Về phương pháp kiểm tra chất lượng viên 45 3.5.2 Về khảo sát yếu tố ảnh hưởng tới giải phóng dược chất 45 3.5.4 Về dập viên với qui mô 500 viên/ mẻ 48 KẾT LUẬN 49 Kết luận 49 Đề xuất 50 TÀI LIỆU THAM KHẢO CÁC CHỮ VIẾT TẮT ACE : Angiotensin Converting Enzym CT : Công thức DC : Dược chất DCP : Dicalci phosphat EC : Ethyl cellulose GPDC : Giải phóng dược chất GPKD : Giải phóng kéo dài HPMC : Hydroxypropyl methyl cellulose PVP : Polyvinyl pyrolidon K30 v/p : vòng/phút USP : Dược điển Mỹ DANH MỤC CÁC BẢNG Nội dung: Trang Bảng 2.1 : Nguyên liệu hóa chất nghiên cứu 18 Bảng 2.2 : Thiết bị nghiên cứu 18 Bảng 3.1 : Hiệu mật độ quang dung dịch indapamid môi trường 25 đệm phosphat Bảng 3.2 : Hiệu mật độ quang dung dịch indapamid môi trường 27 đệm phosphat Bảng 3.3 : Thời gian lưu diện tích pic đáp ứng 28 Bảng 3.4 : Thời gian lưu diện tích pic đáp ứng 28 Bảng 3.5 : Thời gian lưu, diện tích pic đáp ứng 29 Bảng 3.6: : Diện tích pic indapamid thu lần tiêm mẫu 29 Bảng 3.7 : % GPDC thời điểm viên đối chiếu (n = 3, 31 X (%), SD) Bảng 3.8 : Phương trình động học viên đối chiếu 31 Bảng 3.9 : Công thức viên nén indapamid với tỉ lệ Carbopol PVP 32 thay đổi Bảng 3.10 : % GPDC theo thời gian từ viên thực nghiệm thay đổi 32 tỉ lệ carbopol PVP (n=3, X (%), SD) Bảng 3.11 Bảng 3.12 : Công thức viên indapamid thay đổi tỉ lệ với EC %GP indapamid viên thực nghiệm thay đổi tỉ lệ với 34 34 EC Bảng 3.13 : Công thức viên indapamid thay đổi hình dạng cốt tỉ 36 lệ cốt Bảng 3.14 : %GP indapamid thay đổi hình dạng cốt tỉ lệ cốt 36 Bảng 3.15 : Thành phần viên indapamid thay đổi tỉ lệ cốt HPMC 38 K4M HPMC E4M Bảng 3.16 : %GPDC từ viên thực nghiệm thay tỉ lệ cốt HPMC 38 K4M HPMC E4M Bảng 3.17 : Thành phần viên với tỉ lệ tá dược trơn thay đổi 40 Bảng 3.18 : %GP indapamid từ viên thực nghiệm thay tỉ lệ tá dược 40 trơn Bảng 3.19 : %GP indapamid từ viên thực nghiệm đổi lực dập viên 42 Bảng 3.20 : Một số tiêu chất lượng bào chế viên 42 Bảng 3.21 : %GP indapamid từ viên thực nghiệm dập với qui mơ 43 500 viên/mẻ Bảng 3.22 : Phương trình động học viên đối chiếu 44 Bảng 3.23 : Tiêu chuẩn đề xuất cho viên nén 1,5 mg GPKD 44 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Nội dung: Trang Hình 1.1 : Mơ hình hệ cốt ăn mịn Hình 1.2 : Cấu trúc phân tử HPMC Hình 1.3 : Cơng thức cấu tạo indapamid hemihydrat Hình 3.1 : Đồ thị biểu diễn phụ thuộc tuyến tính nồng độ 26 dung dịch indapamid hiệu mật độ quang Hình 3.2 : Đồ thị biểu diễn phụ thuộc tuyến tính nồng độ 27 dung dịch indapamid hiệu mật độ quang Hình 3.3 : Đồ thị biểu diễn phụ thuộc tuyến tính nồng độ 28 dung dịch indapamid diện tích pic Hình 3.4 : Đồ thị biểu diễn giải phóng dược chất từ viên thực 33 nghiệm thay đổi tỉ lệ carbopol PVP Hình 3.5 : Đồ thị biểu diễn giải phóng dược chất từ viên thực 35 nghiệm thay đổi tỉ lệ EC Hình 3.6 : Đồ thị biểu diễn giải phóng dược chất từ viên thực 36 nghiệm khảo sát ảnh hưởng hình dạng cốt tỉ lệ cốt Hình 3.7 : Đồ thị biểu diễn giải phóng indapamid từ viên thực 39 nghiệm khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ cốt HPMC K4M HPMC E4M Hình 3.8 : Đồ thị biểu diễn giải phóng indapamid từ viên thực nghiệm khảo sát ảnh hưởng tá dược trơn 40 ĐẶT VẤN ĐỀ Tăng huyết áp định nghĩa tình trạng tăng huyết áp tâm thu và/hoặc huyết áp tâm trương có khơng có ngun nhân Tăng huyết áp (THA) yếu tố nguy tim mạch quan trọng liên quan đến bệnh mạch vành, suy tim, bệnh mạch máu não bệnh thận mạn tính Tại nước công nghiệp phát triển, khoảng 1/6 dân số tuổi trưởng thành bị tăng huyết áp Ở Việt Nam, bệnh viện nước, THA chiếm tỉ lệ cao tử vong bệnh tim mạch (0,60/100.000) đứng thứ 9/11 nguyên nhân khiến bệnh nhân phải vào bệnh viện điều trị Trong toàn nguyên nhân gây tử vong, tử vong THA xếp hàng thứ [5] Indapamid thuốc sử dụng phổ biến để điều trị tăng huyết áp Có nhiều chế phẩm chứa indapamid thị trường Do thuốc ngoại nhập phải sử dụng thuốc hàng ngày nên giá thành vấn đề lớn với bệnh nhân Yêu cầu nghiên cứu dạng bào chế viên nén giải phóng kéo dài vấn đề cần thiết để phát triển công nghiệp dược nước nhà lợi ích người bệnh Trên giới có nhiều cơng trình nghiên cứu công bố bào chế viên nén indapamid kéo dài Việt Nam cịn nghiên cứu dạng thuốc Vì vậy, chúng tơi tiến hành thực đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên nén indapamid 1,5 mg giải phóng kéo dài” với mục tiêu sau: Tiếp tục nghiên cứu yếu tố ảnh hưởng đến giải phóng dược chất từ viên nén thực nghiệm sử dụng hệ cốt thân nước Xây dựng cơng thức viên nén indapamid 1,5mg giải phóng kéo dài qui mơ phịng thí nghiệm đạt tiêu chuẩn đề 44 Có triển vọng nâng cấp lên qui mô pilot qui mô công nghiệp mà đảm bảo chất lượng viên * Đánh giá động học giải phóng indapamid CT 15 từ viên đối chiếu: theo phương pháp nêu mục 2.3, kết trình bày bảng sau: Bảng 3.22: Phương trình động học viên đối chiếu PT hồi qui R2 Bậc Y= 4,999x + 3,8693 0,9981 Higuchi Y= 24,96x – 21,774 0,9617 Loại động học Nhận xét: từ bảng cho thấy phương trình hồi qui lượng dược chất giải phóng theo thời gian (động học bậc 0) từ viên đối chiếu có hệ số tương quan R2 = 0,9981 (theo Higuchi 0,9617) Vậy giải phóng dược chất từ viên đối chiếu gần với động học bậc động học Higuchi * Đề xuất số tiêu chất lƣợng cho viên indpamid 1,5 mg GPKD Bảng 3.23: Tiêu chuẩn đề xuất cho viên nén 1,5 mg GPKD STT Chỉ tiêu Cảm quan Viên thực nghiệm Đề xuất Màu trắng ngà, bề mặt nhẵn Màu trắng ngà, bề mặt nhẵn bóng, khơng bong mặt, sứt bóng, khơng bong mặt, sứt cạnh Độ cứng Độ đồng khối lượng Định lượng Thử hòa tan cạnh  45 N  40 N Đạt ± 7,5% Đạt 90,0-110,0% 24,51% Sau 4h : 17-27% 44% Sau 8h : 35-55% 84,34% Sau 16h:  75% 45 3.5 Bàn luận 3.5.1 Về phƣơng pháp kiểm tra chất lƣợng viên - Về phương pháp định lượng dược chất dịch hòa tan phương pháp UV: ứng dụng phương pháp thêm chuẩn Ưu điểm: Phương pháp đơn giản, cho kết tương đối xác, rẻ tiền so với phương pháp HPLC, áp dụng phịng thí nghiệm Đường chuẩn xây dựng cho thấy việc đảm bảo tính xác q trình định lượng phương pháp thêm chuẩn Vì nồng độ chuẩn thêm cao so với nồng độ dược chất dịch hòa tan nên định lượng cần thao tác cẩn thận, dụng cụ cần độ xác cao - Về phương pháp định lượng dược chất phương pháp HPLC Ưu điểm: Phương pháp cho độ xác cao Thành phần pha động đơn giản Có thể áp dụng phương pháp HPLC định lượng viên định lượng dược chất dịch hòa tan 3.5.2 Về khảo sát yếu tố ảnh hƣởng tới giải phóng dƣợc chất * Khảo sát ảnh hƣởng carbopol, PVP tới GPDC Theo tài liệu tham khảo [7], xây dựng công thức bào chế viên nén indapamid 1,5 mg giải phóng kéo dài cho giải phóng dược chất gần giống viên đối chiếu Tuy nhiên, GPDC viên đối chiếu gần với giới hạn 16 gần với cận yêu cầu Nghiên cứu nhằm khảo sát yếu tố ảnh hưởng tới GPDC để tìm cơng thức gần giống viên đối chiếu Nghiên cứu ảnh hưởng carbopol, PVP cho thấy không sử dụng carbopol, GPDC tăng Carbopol tạo liên kết chéo với HPMC làm tăng độ nhớt hệ cốt kìm hãm giải phóng dược chất PVP đóng vai trị tá dược dính, có khả cải thiện tính thấm độ tan dược chất tan indapamid Thơng thường PVP làm tăng giải phóng dược chất nghiên cứu cho thấy sử dụng PVP làm chậm giải phóng dược chất Có thể lí giải q trình tạo hạt ướt, dung dịch PVP 46 ethanol có khả dính tốt nên tạo hạt Khi dập viên, viên có cấu trúc xốp hơn, nước thấm vào viên nhanh nên tạo lớp gel nhanh, làm chậm GPDC * Khảo sát ảnh hƣởng EC tới GPDC EC có chất sơ nước, kết hợp với HPMC làm giảm xâm nhập nước vào hệ cốt, dẫn đến làm chậm khuếch tán thuốc làm chậm giải phóng dược chất Nhưng sử dụng lượng lớn, GPDC bị giảm mạnh đầu sau Vì vậy, kết hợp EC với HPMC phải dùng tỉ lệ phù hợp Đồng thời, sử dụng lượng lớn EC khó phân tán dung dịch dính Nếu tăng lượng ethanol để phân tán EC tốt khối ẩm bị dính, ảnh hưởng tới khả tạo hạt Qua khảo sát, chọn lượng EC 7mg/ viên hợp lí * Khảo sát ảnh hƣởng HPMC E4M CR tới GPDC Dùng EC làm giảm GPDC đầu đồng thời làm giảm GPDC sau Kết hợp HPMC E4M vào hệ cốt giúp cải thiện GPDC HPMC E4M có độ nhớt độ nhớt HPMC K4M phân tử chứa nhiều gốc methoxy kị nước nên tốc độ hình thành lớp gel chậm ăn mòn nhanh hơn, dược chất giải phóng nhanh Nếu dùng lượng lớn HPMC E4M, GPDC tăng nhanh tất thời điểm * Khảo sát ảnh hƣởng HPMC E15 LV tới GPDC HPMC E15 LV có độ nhớt thấp, tạo gel lớp gel không bền, lỏng lẻo, dược chất dễ khuếch tán bên HPMC E15 LV kiểm sốt giải phóng theo chế ăn mịn nhiều chế khuếch tán Tăng lượng HPMC E15 LV làm GPDC tăng nhanh * Khảo sát ảnh hƣởng HPMC K4M tới GPDC HPMC K4M có tỉ lệ gốc hydroxylpropyl thân nước cao HPMC E4M HPMC E15 LV, tốc độ tạo thành hàng rào gel nhanh HPMC K4M kiểm sốt giải phóng theo chế khuếch tán chủ yếu Khi tăng tỉ lệ HPMC K4M, hàng rào gel dày làm tăng chiều dài khuếch tán dẫn đến làm giảm GPDC 47 Để kiểm sốt tốc độ giải phóng dược chất, kết hợp HPMC E4M, HPMC K4M, HPMC E15 LV EC hệ cốt GPDC giảm xuống đầu tăng lên thời điểm 16 * Khảo sát ảnh hƣởng tá dƣợc trơn tới GPDC Magnesi stearat sơ nước, có xu hướng kéo dài GPDC, nước khó thấm vào bề mặt viên làm dược chất bề mặt viên khó hịa tan, GPDC đầu giảm nhẹ Talc Aerosil sơ nước, có tác dụng điều hịa chảy, ảnh hưởng tới GPDC Viên nén thường tăng tá dược trơn làm kéo dài q trình giải phóng, hịa tan dược chất Nhưng viên nén indapamid giải phóng theo chế khuếch tán chủ yếu kết hợp với ăn mòn nên dùng tá dược trơn với tỉ lệ thấp, GPDC không thay đổi nhiều Thay đổi tá dược trơn thiết kế không làm thay đổi GPDC Khi nâng qui mô lên dập máy tự động, tá dược trơn đóng vai trị quan trọng Magnesi có tác dụng giảm ma sát chống dính chày cối, giúp đẩy viên khỏi cối dễ dàng làm giảm tượng dính chày Aerosil mịn nhẹ, bám bề mặt hạt tốt, điều hòa chảy hạt bột Do vậy, lựa chọn tỉ lệ tá dược trơn CT 15 để tiến hành dập viên với qui mô 500 viên/ mẻ mà không làm ảnh hưởng tới GPDC viên * Khảo sát ảnh hƣởng lực dập viên tới GPDC Nghiên cứu cho thấy lực dập viên gần không ảnh hưởng tới GPDC viên nén indapamid thực nghiệm Viên giải phóng theo chế khuếch tán kết hợp với ăn mòn nên thay đổi lực dập viên, cấu trúc xốp viên thay đổi không làm ảnh hưởng nhiều tới GPDC 3.5.3 Về tiêu chất lƣợng hạt dập viên Độ ẩm hạt ảnh hưởng tới khả trơn chảy, từ ảnh hưởng tới đồng phân liều Hạt có độ ẩm cao có khả trơn chảy Độ ẩm hạt ảnh hưởng tới ổn định dược chất Kiểm soát độ ẩm hạt  % đảm bảo ổn định dược chất đồng phân liều tiến hành dập viên máy dập viên tự động Kích thước hạt ảnh hưởng tới khả trơn chảy khối hạt Hạt gần hình cầu khả trơn chảy tốt Lượng ethanol ảnh hưởng tới độ ẩm khối ẩm, 48 ảnh hưởng tới hình dạng hạt sau xát hạt Nếu nhiều ethanol, xát hạt tạo thành cốm Ít ethanol không đủ xát hạt Sử dụng ethanol vừa đủ để xát hạt qua rây 1000 tạo hạt có kích thước yêu cầu 3.5.4 Về dập viên với qui mô 500 viên/ mẻ Khi tăng qui mô dập viên từ phịng thí nghiệm vói số lượng 50 viên/mẻ, dập thủ công lên qui mô 500 viên/mẻ dập thiết bị tự động, tiêu chất lượng độ hịa tan viên khơng thay đổi Giữa mẻ khơng có khác nhiều Lực gây vỡ viên giảm dập tự động, tốc độ nén viên nhanh hơn, lực nén thấp Viên đạt yêu cầu đồng khối lượng đồng hàm lượng Đặc biệt GPDC viên không bị thay đổi Có thể triển khai qui mơ pilot công nghiệp mà không làm thay đổi chất lượng viên Cần kiểm sốt thơng số kĩ thuật q trình dập viên lực dập, tốc độ dập, khối lượng trung bình viên… để thu viên có chất lượng mong muốn 49 KẾT LUẬN Kết luận Sau tiến hành nghiên cứu thu kết mục tiêu nghiên cứu đề ra, đưa kết luận sau: 1.1 Về nghiên cứu yếu tố ảnh hưởng đến giải phóng dược chất từ viên nén thực nghiệm sử dụng hệ cốt thân nước - Đã khảo sát ảnh hưởng carbopol hệ cốt Khi khơng sử dung carbopol % indapamid giải phóng tăng so với sử dụng 3% công thức - Đã khảo sát ảnh hưởng EC tới GPDC viên Khảo sát tỉ lệ 2,7 %; 3%; 3,5%; 5,5% Kết tăng tỉ lệ EC % indapamid giải phóng đầu có xu hướng giảm Tỉ lệ 3,5% viên cho GPDC gần viên đối chiếu - Đã khảo sát ảnh hưởng HPMC E4M tới GPDC viên Khảo sát tỉ lệ 2,03%; 4,06%; 6,09% Kết cho thấy tăng tỉ lệ HPMC E4M hệ cốt làm tăng giải phóng dược chất thời điểm sau Tỉ lệ 2,03% cho GPDC gần viên đối chiếu - Đã khảo sát ảnh hưởng tá dược trơn Aerosil, magnesi stearat, talc theo tỉ lệ talc: magnesi stearat (2:1), magnesi stearat:Aerosil (1:1), magnesi stearat:Aerosil (2:1) tới GPDC viên Kết cho thấy thay đổi tá dược trơn theo thiết kế ảnh hưởng tới giải phóng indapamid - Đã khảo sát ảnh hưởng lực dập viên tới GPDC viên Lực dập viên từ tấn, 1,5 gần khơng ảnh hưởng đến % indapamid giải phóng thời điểm khảo sát 1.2 Xây dựng công thức viên nén indapamid 1,5mg giải phóng kéo dài đạt tiêu chuẩn giải phóng dược chất đề - Đã tiến hành xây dựng công thức viên nén indapamid 1,5 mg GPKD qui mơ phịng thí nghiệm cho liệu giải phóng giống viên đối chiếu (f2=71,98) - Đã đề xuất số tiêu cho viên nén indapamid 1,5 mg GPKD 16 50 Đề xuất Từ kết thu được, chúng tơi có số đề xuất sau: - Tiếp tục nghiên cứu nâng cấp qui mô bào chế viên - Ngiên cứu bao màng bảo vệ cho viên - Nghiên cứu độ ổn định viên Tài liệu tham khảo Tài liệu tiếng Việt Bộ môn bào chế - Trường đại học Dược Hà Nội (2006), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc tập 2, Nxb y học, tr 192-193 Bộ môn bào chế - Trường đại học Dược Hà Nội (2006), Một số chuyên đề bào chế đại, Nxb y học,tr 132-135 Bộ môn Công nghiệp dược - Trường đại học Dược Hà Nội (2006), Kĩ thuật sản xuất dược phẩm tập 3, tr 140 Bộ y tế (2009), Dược điển Việt Nam IV Bộ y tế (2002 ), Dược lâm sàng điều trị, Nxb y học, lần xuất thứ nhất, tr 197-217 Bộ y tế (2002 ), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nxb y học, lần xuất thứ nhất, tr 653 - 655 Đoàn Minh Hải ( 2012 ), Nghiên cứu bào chế viên nén indapamid giải phóng kéo dài, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ đại học, trường Đại học Dược Hà Nội Tài liệu tiếng Anh Arthur K H (2000), Handbook of Pharmaceutical Excipients, pp 93-95, pp 346-349, pp 195-201 Bistra Dimitrova Kostova et al (2011),“Development and optimization of sustained release systems containing 1,5 mg Indapamid based on different polymer carriers”, Pharmaceutical Technology and Bio pharmacy, pp.825829 10 Biswas Bishyajit Kumar et al (2012), “Dissolution method validation of Indapamid 1,5mg sustanied release tablet by high performance liquid chromatography”, International Hournal of pharmaceutical chemistry research, pp.2278 – 8700 11 Bristish Pharmacopeia (2008), pp.2202-2203 12 European Pharmacopeia (2008), pp 266-275, pp.2127 13 Gowda et al (2010), “Spray dried indapamide microparticles for controlled release”, Inter.J.Pharma and Bio Sciences, vol 1, pp.459 – 466 14 Hasanuzzaman et al (2011), “Fomulation, evaluation and optimization of sustained release tablets of Indapamid using hydrophylic matrix system”, Inter.J.Pharmatech Re, vol 3, pp.1831-1836 15 Mahmoud A O (2009),“Spectrophotometric and spectrofluorimetric determination of certain diuretics through ternary complex formation with eosin and lead”, Analytical chemistry deparment, faculty and pharmacy, Minia university, Minia Egyp, pp 275-281 16 Marina Levina et al (2005), “Investigation of a directly compressible hypromellose matrix formulation for a low dose, practically insoluble drug”, Colorcon, dartfird, kent,uk., pp 26-28 17 Martindale 36 (2009), pp.117-118 18 Merck index, CD room 19 R.Margret Chandira et al (2012) , “Formulation evaluation and development of sustained release tablets of Indapamid and immediate release blend of Ramipril in capsules ”, Journal of drug delivery research, issue 1, pp.19-28 20 Rahman et al (2008), “Development of Indapamid sustained release tablet using methocel K15M CR and a comparative study with a reference product”, Dhaka univ J Pharm Svi, pp.155-159 21 Sandip B Tiwari et al (2008), “Modulation of drug release from hydrophilic matrices”, Pharmaceutical Technology Europe, pp.1-6 22 Servier laboratories (2001), “Certificate of Analysis- Finished product”, Laboratories Servier Industrie 45520-GIDY, pp.1-14 23 Servier laboratories (2007), “Natrilix SR- Product Information”, Servier laboratories (Australia), pp.1-6 24 Shahrzad Missaghi et al (2010), “Investigation of the Influence of Tablet Shape, Geometry and Film coating on drug release from hypromellose Extended-release matrices”, Drug Delivery Technology, pp 33-41 25 The Dow Chemical Company (2008)., “Methocel products”, Dow., pp 1-8 26 Trademark of The Dow Chemical Company (2000), “Using Methocel cellulose ethers for controlled release of drug in Hydrophilic Matrix Systems”, Dow , pp.1-36 27 USP 32 (2008), pp 2623-2624 PHỤ LỤC Phụ lục : Công thức tính % indapamid giải phóng thời điểm thử độ hịa tan Phụ lục : Hình ảnh sắc kí indapamid Phụ lục 1: Cơng thức tính % indapamid giải phóng thời điểm thử độ hịa tan %Gn= Dt  1  x  Cchuan x  Cthem x   Cthem x0,1 x Dc  10 10   10 x 500 x 100 + Gn-1 x 1,5 Trong đó: Gn : % indapamid giải phóng thời điểm n Gn-1 : % indapamid giải phóng thời điểm n-1 Cchuan: nồng độ indapamid chuẩn Cthem: nồng độ indapamid thêm ΔDt , ΔDc : hiệu độ hấp thụ UV bước sóng 240 nm 275 nm 10 500 Phụ lục 2: Sắc kí indapamid 50 40 PDA-254 nm Indapamide Indapamide 9.0 lan 3.dat Area Retention Time mAU 30 20 5.813 10 320005 -10 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 6.5 7.0 Minutes Hình PL2.1: Sắc kí indapamid mẫu chuẩn nồng độ µg/ml 40 PDA-254 nm Indapamide Indapamide thuvien.dat Area Retention Time 30 mAU 20 5.803 10 280216 -10 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 Minutes 4.0 4.5 5.0 Hình PL2.2: Sắc kí indapamid mẫu thử 5.5 6.0 50 40 PDA-254 nm Indapamide Indapamide mau trang.dat Area Retention Time mAU 30 20 10 -10 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 Minutes 4.0 4.5 5.0 5.5 Hình PL 2.3: Sắc kí indapamid mẫu trắng 6.0 6.5 7.0 ... với viên đối chiếu R.Margret Chandira cộng [19]: tiến hành nghiên cứu bào chế viên nang chứa indapamid 1, 5mg giải phóng kéo dài phối hợp với hợp ramipril 5mg giải phóng Indapamid giải phóng kéo. .. nén indapamid kéo dài Việt Nam cịn nghiên cứu dạng thuốc Vì vậy, chúng tơi tiến hành thực đề tài: ? ?Nghiên cứu bào chế viên nén indapamid 1,5 mg giải phóng kéo dài” với mục tiêu sau: Tiếp tục nghiên. .. phim) bào chế viên indapamid giải phóng kéo dài Marina Levina cộng [16]: tiến hành nghiên cứu bào chế viên indapamid giải phóng kéo dài phương pháp dập thẳng Sử dụng HPMC để tạo hệ cốt kiểm sốt giải