Trường Cao đẳng Dược Trung ương Hải Dương đã áp dụng rất nhiều các máy móc hiện đại vào áp dụng giảng dạy thực hành cho sinh viên. Trong năm 2015, nhà trường đã ứng dụng máy đùn tạo cầu QZJ vào nghiên cứu bào chế được pellet chứa khoảng 65% Ibuprofen giải phóng kéo dài bằng phương pháp đùn tạo cầu và lựa chọn được công thức bào chế sử dụng tá dược tạo cốt Gôm xanthan và HPMC giúp sinh viên thực hành bài “Bào chế pellet Ibuprofen giải phóng kéo dài bằng phương pháp đùn tạo cầu”.
2016 JOURNAL OF COMMUNITY MEDICINE ỨNG DỤNG MÁY ĐÙN TẠO CẦU QZJ VÀO NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET IBUPROFEN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI ĐỂ XÂY DỰNG BÀI THỰC HÀNH CHO SINH VIÊN HỆ CAO ĐẲNG Nguyễn Thị Hường1 TÓM TẮT Trường Cao đẳng Dược Trung ương Hải Dương áp dụng nhiều máy móc đại vào áp dụng giảng dạy thực hành cho sinh viên Trong năm 2015, nhà trường ứng dụng máy đùn tạo cầu QZJ vào nghiên cứu bào chế pellet chứa khoảng 65% Ibuprofen giải phóng kéo dài phương pháp đùn tạo cầu lựa chọn công thức bào chế sử dụng tá dược tạo cốt Gôm xanthan HPMC giúp sinh viên thực hành “Bào chế pellet Ibuprofen giải phóng kéo dài phương pháp đùn tạo cầu” Từ khóa: Máy đùn tạo cầu QZJ 350, pellet ibuprofen, giải phóng kéo dài SUMMARY Nowadays, Hai Duong Central college of Pharmacy has many model medical machines to support for students to practice and study Since 2015, new spherical granulator QZJ 350 has been applied to prepare pellet 65% (w/w) Ibuprofen sustained release by spherical granulator method with using Xanthan Guar and HPMC matrix excipients The thesis contribute one of pratical lesson for 3-year – student to practice knowledge of model formulation Key words: Spherical granulator QZJ 350, pellet ibuprofen, sustainted release I ĐẶT VẤN ĐỀ Trường Cao đẳng Dược Trung ương Hải Dương áp dụng nhiều máy móc đại áp dụng vào giảng dạy thực hành cho sinh viên máy sắc ký lỏng hiệu cao, máy cất quay chân không, máy bao phim, máy đo độ hòa tan tự động… Bên cạnh máy móc thiết bị nghiên cứu bản, nhà trường đầu tư thiết bị đại giúp cho giảng viên sinh viên cập nhật với công nghệ đại giới Ibuprofen (IBP) thuốc kháng viêm, giảm đau, hạ sốt, sử dụng để điều trị viêm khớp dạng thấp, viêm xương khớp, viêm Thời gian bán huỷ ngắn (t1/2 = giờ), phải dùng liều trì 1200-1600 mg/ngày chia làm lần, có nhiều tác dụng phụ [1] Đặt vấn đề phải bào chế viên chứa Ibuprofen giải phóng kéo dài để trì nồng độ dược chất ổn định máu, giảm tác dụng phụ, tăng hiệu điều trị giảm số lần dùng thuốc cho bệnh nhân Với mục tiêu phát triển nhà trường nâng cao chất lượng đào tạo, ứng dụng máy đùn tạo cầu QZJ vào nghiên cứu bào chế pellet Ibuprofen giải phóng kéo dài để xây dựng thực hành cho sinh viên hệ cao đẳng II PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Phương pháp bào chế pellet Ibuprofen phương pháp đùn tạo cầu Công thức bào chế cho mẻ: Ibuprofen: 40g; Avicel:10 g; Lactose:5 g; Gôm xanthan 0,5 – g; Talc: g; HPMC 3% nước PVP K30 cồn vđ Hỗn hợp bột kép Ibuprofen tá dược tạo nghiền mịn rây qua rây 125, trộn theo nguyên tắc trộn bột kép Thêm vừa đủ lượng tá dược dính HPMC 3% nước tạo thành khối bột có độ ẩm thích hợp Ủ khối bột với thời gian từ 30 phút đến Sau khối bột cho qua máy đùn để tạo thành đoạn sợi Các đoạn sợi tiếp tục làm tròn máy tạo cầu Tốc độ đùn 20 vòng/phút Tốc độ tạo cầu 300 ± 10 vòng/phút Sấy pellet 37ºC Pellet thu sau sấy đem rây, lấy pellet có kích thước khoảng mm - 1,25 mm Pellet đạt tiêu chuẩn kích thước đem kiểm tra độ hòa tan Trường Cao đẳng Dược Trung ương Hải Dương - Email: huongcdd@gmail.com Ngày nhận bài: 28/09/2016 Ngày phản biện: 06/10/2016 Ngày duyệt đăng: 13/10/2016 SỐ 35 - Tháng 11+12/2016 Website: yhoccongdong.vn 89 S VIỆN EC KHỎ ỘNG G ỒN Đ ỨC NGHIÊN CỨU KHOA HỌC 2.2 Phương pháp kiểm tra độ hòa tan pellet Ibuprofen a Xác định hàm lượng Ibuprofen pellet - Mẫu thử: Lấy khoảng 1g pellet nghiền mịn Cân xác mt mg bột tương đương với khoảng 50mg Ibuprofen bình 50ml Thêm 10ml MeOH, lắc kỹ Thêm vừa đủ 50ml MeOH, lắc kỹ Lọc giấy lọc 0,45 µm Bỏ 10 ml dịch lọc đầu Tiến hành đo quang - Mẫu chuẩn: Cân xác 50 mg Ibuprofen chuẩn (mc) bình 50ml Thêm 10ml MeOH, lắc kỹ Thêm vừa đủ 50ml MeOH Tiến hành đo quang Hàm lượng IBP/pellet = Dt x mc /( Dc x mt ) x 100% b Xây dựng đường chuẩn để xác định nồng độ Ibuprofen giải phóng từ pellet - Bước 1: Pha dung dịch chuẩn Ibuprofen nồng độ 80 µm/ml mơi trường đệm phosphate 7,2: cân xác khoảng 80 µm ibuprofen chuẩn hòa tan đệm phosphate 7,2 thành 100 ml, trộn đều, lọc qua màng lọc 0,45 µm Tiến hành quét phổ UV-VIS Ibuprofen bước sóng 200 – 400 nm Lựa chọn bước sóng cho độ hấp A lớn - Bước 2: Sau tiền hánh pha loãng nồng độ Ibuprofen khác sau cho dãy nồng độ liên tục có độ hấp thụ bước sóng lựa chọn bước nằm khoảng từ 0,2 – 0,8 - Bước 3: Sử dụng phần mềm excel thiết lập đường chuẩn hệ số tương quan R c Đo độ hòa tan pellet Ibuprofen giải phóng kéo dài - Sử dụng máy Erweka, giỏ quay, cánh khuấy tốc độ 50 vịng/phút - Mơi trường hịa tan: 900ml đệm phosphate pH = 7,2 - Nhiệt độ: 370C + 0,50C Mẫu pellet thử tương đương với 200mg IBP Xác định khối lượng Ibuprofen dựa theo hàm lượng Ibuprofen pellet nêu Lấy mẫu, đặt giỏ quay Lặp lại lần - Trong thời gian vận hành máy, rút dịch đem định lượng nồng độ Ibuprofen đầu Mỗi lần lấy khoảng 10 ml dịch, sau bổ sung 10 ml mơi trường Đem pha lỗng nồng độ thích hợp, tiến hành đo quang bước sóng lựa chọn - Cách tính kết quả: % Ibuprofen giải phóng = m IBP (giải phóng)/mIBP (trong pellet) * 100% m IBP giải phóng tính theo đường chuẩn hệ số pha lỗng 2.3 Phương pháp xây dựng thực hành cho sinh viên cao đẳng - Sau nghiên cứu lựa chọn cơng thức pellet Ibuprofen giải phóng kéo dài 12 Tiến hành lặp lại thí nghiệm lần xây dựng quy trình thực hành cho sinh viên III KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 3.1 Quét phổ UV-VIS lựa chọn bước sóng hấp thụ thích hợp - Vì Ibuprofen hấp thu chủ yếu ruột non pH khoảng - Dạng pellet tiểu phân nhỏ rắn chắc, dễ dàng tháo rỗng dày thời gian ngắn mà nguyên vẹn đến ruột non Do vậy, tham khảo dược điển đề tài trước Nghiên cứu lựa chọn mơi trường giải phóng giả dịch ruột đệm Phosphat pH = 7,2 Hình 3.1 Phổ hấp thụ UV VIS Ibuprofen 90 SỐ 35- Tháng 11+12/2016 Website: yhoccongdong.vn 2016 JOURNAL OF COMMUNITY MEDICINE Quan sát độ thị hấp phụ nhận thấy có đỉnh hấp thụ 225 nm Do vậy, nghiên cứu lựa chọn bước sóng để đo quang xác định nồng độ Ibuprofen cho thí nghiệm 225nm 3.2 Xây dựng đường chuẩn định lượng Ibuprofen - Tiến hành pha dãy nồng độ – 16 mcg/ml Ibuprofen đệm Phosphat pH 7,2 Sau đo quang bước sóng 225 nm Ta bảng kết sau: Bảng 3.1 Kết đo quang dãy nồng độ Ibuprofen để xây dựng đường chuẩn Nồng độ (mcg/ml) Độ Hấp thụ (A) 0,322 10 0,391 12 0,460 16 0,650 20 0,783 Hình 3.2 Đồ thị xây dựng đường chuẩn IBP Với hệ số tương quan 0,995 nhận thấy có tương quan tuyến tính chặt chẽ nồng độ Ibuprofen độ hấp thụ A bước sóng 225nm [5] Từ xác định nồng độ Ibuprofen dựa vào độ hấp thụ Ibuprofen bước sóng 225nm 3.3 Khảo sát nồng độ tá dược công thức 3.3.1 Bào chế pellet Ibuprofen Sau bào chế pellet Ibuprofen nghiên cứu với công thức: Ibuprofen: 40g; Avicel:10 g; Lactose: g; Gôm xanthan 1g; Talc: g; HPMC 3% nước vđ Tạo pellet khoảng 80%, có hình dạng trịn kích thước – 1,2 mm hàm lượng IBP pellet = 64,96% Hình 3.3 Hình dạng pellet Ibuprofen Hình 3.4 Đồ thị giải phóng Ibuprofen Từ đồ thị nhận thấy, 30 phút đầu phần trăm Ibuprofen giải phóng khoảng 50%, sau 90 phút (1 30 phút) phần trăm Ibuprofen giải phóng 80% Và sau 180 phút (3 giờ) lượng dược chất giải phóng hồn tồn 98 - 100% Sau thử hịa tan lượng dược chất giải phóng hồn tồn Nhận thấy pellet cịn ngun hình dạng cầu, xốp, kích thước có lớn chút gơm xanthan trương nở dạng cốt Như vậy, giải thích chế giải SỐ 35 - Tháng 11+12/2016 Website: yhoccongdong.vn 91 VIỆN S EC KHỎ ỘNG G ỒN Đ ỨC NGHIÊN CỨU KHOA HỌC phóng pellet Ibuprofen dạng cốt trơ khuếch tán Sau pellet thấm dịch môi trường thành phần dược chất Ibuprofen, gôm xanthan trương nở, tá dược thân nước lactose, avicel hòa tan tạo kênh, khuếch tán từ từ dược chất giải phóng mơi trường hịa tan 3.2 Khảo sát lựa chọn cơng thức giải phóng Ibuprofen kéo dài Nghiên cứu tiến hành khảo sát công thức tham khảo theo tài liệu nước giới khác [2],[3],[4] Công thức CT1 Ibuprofen (g) 40 CT2 CT3 40 10 Avivel (g) 10,8 10,8 50 Lactose (g) 3,78 16 16 Gôm xanthan (g) HPMC E6 3% Tá dược dính Talc (g) 1,08 HPMC E6 3% 1,08 PVP K30/ EtOH - Bảng 3.3 Kết bào chế pellet Ibuprofen theo công thức Công thức Đặc tính CT1 CT2 Sợi dài, Sợi, ngắn, dẻo, dễ Sợi đùn sờ khơng kết dính dính tay vào Pellet hình câu, Pellet đều, Hình dạng đặn, hình cầu, pellet có 30% đặn hình dùi trống CT3 Sợi dài, dẻo khơng dính chày cối, khơng dính tay Pellet hình cầu, đều, có khoảng 50% hình dùi trống, sau vo pellet ẩm Từ hình dạng sợi đùn pellet nhận thấy rằng, cơng thức cho pellet đồng kích thước tương đối phù hợp hình cầu Tuy nhiên, tăng tỷ lệ gôm xanthan thân nước công thức cơng thức q trình nhào ẩm, ủ tiếp xúc với lượng nước có dung dịch tá dược dính HPMC E6 3% làm cho gơm xanthan hút nước khối ẩm trở nên dẻo dính, đến giai đoạn vo pellet lâu khơ pellet có tỷ lệ hình dùi trống tăng lên 92 SỐ 35- Tháng 11+12/2016 Website: yhoccongdong.vn Hình 3.5 Đồ thị giải phóng Ibuprofen cơng thức pellet khác Từ đồ thị nhận thấy, từ thời điểm phút 200 phút, Ibuprofen giải phóng khoảng 100% công thức 1, 90% công thức 60% cơng thức Sau đó, 200 phút trở pellet cơng thức có xu hướng giải phóng chậm Điều chứng tỏ tỷ lệ gơm xanthan lớn viên giải phóng chậm Có thể giải thích gơm thanthan gặp mơi trường nước trương nở tạo thành lớp gel ngăn cản khuếch tán dược chất, làm cho dược chất giải phóng từ từ mơi trường Như vây, CT1 cơng thức cho hình dạng pellet cầu, tương đối đồng đạt yêu cầu thể chất pellet Vì với tỷ lệ avicel (10g/57g) pellet dễ dàng tạo cầu Tá dược dính HPMC E6 3% vừa đủ giúp tạo khối ẩm, tạo sợi đùn liên kết tạo pellet tròn đều, ổn định qua mẻ Lượng gơm xanthan vừa đủ viên giải phóng kéo dài vòng giờ, giúp sinh viên hiểu chế viên giải phóng kéo dài dạng cốt trơ khuếch tán Bên cạnh mục tiêu đề tài lựa chọn cơng thức bào chế giải phóng kéo dài áp dụng cho sinh viên hệ cao đẳng thực hành CT1 thỏa mãn mục tiêu đề tài Do vậy, nghiên cứu chọn CT1 để lặp lại nhiều lần, xây dựng thực hành cho sinh viên cao đẳng Tiến hành lặp lại lần công thức Nhận thấy hình dạng mức độ giải phóng pellet tương đối ổn định IV KẾT LUẬN Nghiên cứu đạt kết sau: Bào chế pellet chứa khoảng 65% Ibuprofen giải phóng kéo dài phương pháp đùn tạo cầu lựa chọn công thức bào chế (Ibuprofen: 40g; Avicel: 10 g; Lactose:5 g; Gôm xanthan 1g; Talc: g; HPMC 3% nước vđ) giúp sinh viên thực hành “bào chế pellet ibuprofen giải phóng kéo dài phương pháp đùn tạo cầu” Nghiên cứu giúp sinh viên giảng viên 2016 JOURNAL OF COMMUNITY MEDICINE tiếp cận với nghiên cứu khoa học, nghiên cứu dạng bào chế đại nói chung dạng bào chế giải phóng kéo dài dược chất có thời gian bán thải ngắn Ibuprofen Góp phần đẩy mạnh công tác nghiên cứu khoa học Trường Cao đẳng Dược TW Hải Dương, có triển vọng ứng dụng cơng thức bào chế giải phóng kéo dài dạng cốt trơ khuếch tán vào sản xuất cho xưởng thực hành trường tương lai TÀI LIỆU THAM KHẢO: Bộ môn Dược lý – Đại học Dược Hà Nội, (2012), “Dược lý học”, nhà xuất y học Hà Ngọc Anh, Võ Xuân Minh, Nguyễn Trần Linh, (2008), “Bào chế pellet Ibuprofen giải phóng kéo dài”, Luận văn Thạc sỹ Đại học Dược Hà Nội Nguyễn Thị Thanh Duyên, Lê Thị Kim Anh (2011), “Nghiên cứu bào chế viên nén Ibuprofen giải phóng kéo dài”, Tạp chí Dược học - T 51, S Santos Helton, Franciso Veiga, et al, (2005), “Compaction, compression and drug release properties of diclofenac sodium and ibuprofen pellets comprising xanthan gum as a sustained release agent”, International Journal of Pharmaceutics 295 (2005), pp.15-27 Sylvester Okhuelegbe Eraga,, Mathew Ikhuoria Arhewoh, Rosemary Ngozi Chibuogwu, Magnus Amara Iwuagwu, (2015), “A comparative UV−HPLC analysis of ten brands of ibuprofen tablets”, Asian Pacific Journal of Tropical Biomedicine, Volume 5, Issue 10, Pp 880–884 SỐ 35 - Tháng 11+12/2016 Website: yhoccongdong.vn 93 ... pháp xây dựng thực hành cho sinh viên cao đẳng - Sau nghiên cứu lựa chọn công thức pellet Ibuprofen giải phóng kéo dài 12 Tiến hành lặp lại thí nghiệm lần xây dựng quy trình thực hành cho sinh viên. .. đủ viên giải phóng kéo dài vịng giờ, giúp sinh viên hiểu chế viên giải phóng kéo dài dạng cốt trơ khuếch tán Bên cạnh mục tiêu đề tài lựa chọn công thức bào chế giải phóng kéo dài áp dụng cho sinh. .. giúp sinh viên thực hành ? ?bào chế pellet ibuprofen giải phóng kéo dài phương pháp đùn tạo cầu? ?? Nghiên cứu giúp sinh viên giảng viên 2016 JOURNAL OF COMMUNITY MEDICINE tiếp cận với nghiên cứu khoa