Nghiên cứu bào chế pellet ibuprofen bằng phương pháp đùn tạo cầu

... trình tạo pellet gồm giai đoạn nhau: tạo hỗn hợp bột kép đồng tạo khối ẩm, ép tạo sợi ép hình trụ, cắt làm tròn đoạn cắt, làm khô sản phẩm Đùn - tạo cầu phương pháp chế tạo pellet phổ biến tạo pellet. .. tủ ấm • Bộ rây phân tích kích thước hạt 2.1.3 Phương pháp thực nghiệm 2.1.3.1 Phương pháp bào chê pellet Pellet IBP bào chế phương pháp đùn - tạo, cầu với thành phần cho mẻ 55 g sau: Các thành... độ xốp, giảm tốc độ hoà tan dược chất từ pellet [20] - Tá dược tạo cầu: thành phần thiếu công thức pellet chế tạo phương pháp đùn - tạo cầu Tá dược tạo cầu phổ biến cellulose vi tinh thể với tên

BỘ Y TÊ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI

Đ ỗ MINH TUẤN

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET

IBU PR O FE]\ BẰMG PHƯClNG PH Á P

LỞI CẦM ƠN

Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:

TS Nguyễn Đăng Hoà

suốt quá trình thưc hiện khoá luận này.

Em xin chân thành cảm ơn các thầy, cồ giáo, kỹ thuật viên trong bộ môn Bào chế đã giúp đõ và tao moi điêu kiện

đ ể em hoàn thành khoá luận này.

Em xin cảm ơn các thầy, cô giáo, các cán bô viên chức trường đai hoc Dược Hà Nội đã day dỗ, chỉ bảo và giúp đỡ

em trong suốt 5 năm hoc vừa qua.

Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn đến gia đình, người thân và ban bè, đã giúp đỡ em trong suốt quá trình học tập.

Sinh viên

Đ ỗ MINH TUẤN

KÝ H IỆ U V IẾ T TẮ T

IBP : ibuprofen

PV P : polyvinylpyrrolidonSSG : sodium starch glycolatTDSR : tá dược siêu rã

t-hoà tan : thời gian hoà tan

1.2 Một số biện pháp làm tăng khả năng giải phóng dược chất

1.3.8 Một số dạng bào chế của ibuprofen 141.3.9 Một số nghiên cứu về các dạng bào chế của IBP trong

2.1.2 Phương tiện nghiên cứu 18

2.2.1 Khảo sát mối tương quan giữa mật độ quang và nồng độ

2.2.2 Khảo sát mối tương quan giữa mật độ quang và nồng độ

2.2.3 Kết quả khảo sát khả năng giải phóng của pellet IBP bào

2.2.4 Khả năng giải phóng của IBP từ pellet có sử dụng TDSR

2.2.5 Khả năng giải phóng IBP từ pellet có TDSR SSG kết hợp

2.2.6 Khả năng giải phóng IBP từ pellet có tỷ lệ Avicel khác

ĐẶT VẤN ĐỂ

Hiện nay, trong các dạng thuốc rắn, bên cạnh các dạng bào chế quy ước như viên nén, viên nang, thuốc đạn đã xuất hiện những dạng thuốc mới được bào chế từ pellet, vi nang, vi cầu Trong đó, pellet là dạng bào chế được nghiên cứu rất nhiều trong thời gian gần đây, bởi nhiều ưu điểm nổi bật như phân tán tốt trong dạ dày - ruột, có kích thước nhỏ dễ đi qua môn vị, nhanh chóng di chuyển xuống ruột non là nơi hấp thu dược chất chủ yếu, đảm bảo sinh khả dụng của thuốc

Trong thời gian gần đây, bên cạnh sự phát triển của các dạng thuốc tác dụng kéo dài, các dạng bào chế giải phóng dược chất nhanh cũng được quan tâm nghiên cứu Điều này càng trở nên có ý nghĩa đối vói các thuốc giảm đau,

hạ sốt, chống viêm, kháng sinh khi yêu cầu về việc đạt hiệu quả điều trị nhanh chóng được đặt ra

Ibuproíen là một thuốc giảm đau, hạ sốt, chống viêm không steroid vói nhiều ưu điểm về mặt dược lý, song có nhược điểm là ít tan trong nước nên khả năng giải phóng khỏi dạng thuốc kém, sinh khả dụng thấp Với mục đích giải phóng nhanh IBP khỏi dạng thuốc, một số biện pháp khác nhau đã được

áp dụng, như sử dụng tá dược siêu rã, sử dụng hệ phân tán rắn, hệ sủi bọt trong bào chế dạng viên nén Dạng pellet giải phóng nhanh với dược chất ibuproíen vẫn chưa được nghiên cứu trong nước Vì vậy, chúng tôi thực hiện

đề tài “bào chế pellet ibuprofen bằng phương pháp đùn - tạo cầu” với mục tiêu:

Bào chê được pellet ibupro/en giải phóng nhanh cả trong môi trường acid dịch vị và môi trường đệm phosphat pH 6,8.

PHẦN I: TỔNG QUAN

1.1 TỔNG QUAN VỀ PELLET

1.1.1 Định nghĩa

Pellet là những “hạt thuốc nhỏ” có dạng hình cầu hoặc gần cầu,

thường có đường kính từ 0,25 đến 1,5 mm, được tạo thành do quá trình liên

kết của các tiểu phân dược chất với các tá dược khác nhau.

Bản thân pellet không phải là một dạng bào chế hoàn chỉnh mà chỉ là

những chế phẩm trung gian, phải được đưa vào nang cứng hoặc dập viên mói

tạo thành các chế phẩm hoàn chỉnh [2]

1.1.2 Thành phần của pellet

Pellet vói tư cách là một hạt thuốc nhỏ bao gồm dược chất và các tá

dược Các tá dược thêm vào pellet có tác dụng làm thuận lợi cho quá trình sản

xuất, đảm bảo pellet đạt được các chỉ tiêu kỹ thuật và có khả năng giải phóng

dược chất như mong muốn [2]

Các tá dược hay sử dụng trong công thức pellet bao gồm tá dược độn,

dính, rã, tron, chảy, chất diện hoạt, chất chống dính, chất điều chỉnh pH, tá

dược tạo cầu và các chất điều khiển tốc độ giải phóng dược chất [2] Tất cả

các tá dược trên đều ít nhiều có ảnh hưởng đến sinh khả dụng của pellet Tuy

nhiên, trong phạm vi khoá luận này, chúng tôi chỉ xét ảnh hưởng của một số tá

dược thông dụng đến sinh khả dụng của pellet

- Tá dược độn: có ảnh hưởng nhất định đến sự hoà tan và giải phóng

dược chất từ pellet Khi tá dược độn chiếm tỷ lệ lớn trong pellet thì tính chất

của tá dược độn sẽ quyết định tính chất của pellet [2] ở pellet, không chỉ đơn

giản là dược chất ít tan nên đi kèm với tá dược dễ tan và ngược lại như ở thuốc

viên, thuốc nang Nếu ta sử dụng các tá dược độn có diện tích bề mặt riêng lớn

như tricalci phosphat sẽ tạo được pellet có diện tích bề mặt riêng lớn và độ

xốp lớn, đồng nghĩa với tốc độ giải phóng dược chất của pellet cũng tăng lên

Ngược lại khi sử dụng các tá dược độn có diện tích bề mặt riêng nhỏ như lactose monohydrat, diện tích bề mặt riêng của pellet cũng giảm đi, làm giảm khả năng giải phóng dược chất Nếu sử dụng các tá dược tan nhiều trong nước thì khi nước mất đi do sấy khô, các tá dược này chuyển thành dạng kết tinh, tăng kích thước tiểu phân, bít hẹp các lỗ xốp làm giảm độ xốp, giảm tốc độ hoà tan của dược chất từ pellet [20].

- Tá dược tạo cầu: là một thành phần không thể thiếu trong công thức pellet được chế tạo bằng phương pháp đùn - tạo cầu Tá dược tạo cầu phổ biến nhất là cellulose vi tinh thể với tên thương mại là Avicel ®, Microcel ® Tuy nhiên trong phương pháp đùn - tạo cầu, cellulose vi tinh thể còn đóng vai trò như một tá dược tạo cốt tác dụng kéo dài Trong quá trình thử hoà tan in vitro, pellet chứa Avicel không thể rã mà chỉ có thể bị ăn mòn dần dần, làm cản trở khả năng giải phóng dược chất từ pellet [20] Các nghiên cứu về pellet giải phóng nhanh gần đây, đều tìm cách dùng ở lượng tối thiểu hoặc thay thế hoàn toàn cellulose vi tinh thể trong thành phần pellet Lindner và Kleinebudde đã chế tạo pellet với tá dược tạo cầu là bột cellulose Pellet này có độ xốp cao hơn và giải phóng dược chất nhanh hơn pellet chứa Avicel Trong chế tạo pellet ranitidin, chitosan (một đồng polyme giữa glucosamin và N- acetylglucosamin) đã được Agravval và cộng sự sử dụng thay thế cellulose vi tinh thể Kết quả đã tạo ra pellet có các đặc tính cơ lý không thua kém pellet Avicel nhưng có độ xốp cao hơn [9] Kristensen và cộng sự cũng đã sử dụng bentonit và kaolin thay cho Avicel trong pellet rã nhanh [26]

- Tá dược dính: là thành phần không thể thiếu trong công thức một

pellet Tá dược dính giúp các tiểu phân dược chất và tá dược liên kết với nhau tạo thành pellet có độ bền thích hợp [2] Trong số các tá dược dính, có những

tá dược dính mạnh, kéo dài thời gian giải phóng dược chất như dịch thể gelatin, ethyl cellulose có những tá dược ít ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất như hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose có

những tá dược giúp cải thiện khả năng giải phóng của một số dược chất như PVP.

Bản chất của PVP là polyme của l-vinyl-2-pyưolidion với công thức cấu tạo [25]:

Đặc trưng cho PVP là chỉ số K với các giá trị từ 12 đến 120 Loại PVP hay dùng là PVP K 30, với khối lượng phân tử trung bình là 50000 PVP có dạng bột màu trắng hoặc kem, không mùi, hút ẩm mạnh PVP với trị số K từ

30 trở xuống được sản xuất bằng phương pháp phun sấy nên phân tử có dạng hình cầu [25]

PVP được sử dụng làm tá dược dính và rã trong viên nén, pellet Tính thấm và độ tan của nhiều dược chất được cải thiện đáng kể khi được nghiền trộn trực tiếp với PVP (barbituric, acid salicylic ) PVP còn được sử dụng làm chất mang trong các hệ phân tán rắn của nifedipin, paracetamol, indomethacin [8] Hỗn hợp đồng polyme PVP - polyvinyl acetat phtalat (PVAP) là chất mang lý tưởng đối với các dược chất ít tan và có vị khó chịu trong các viên nhai giải phóng nhanh [27]

Cơ chế làm tăng độ tan của dược chất của PVP là tạo phức giữa các chất

đó với PVP, nhờ liên kết hydro giữa nhóm c=0 của PVP và các nhóm chức chứa hydro linh động của các họfp chất [21]

1.1.3 Các phương pháp chế tạo pellet

a Đùn và tạo cầu

Quá trình tạo pellet gồm 4 giai đoạn kế tiếp nhau: tạo hỗn hợp bột kép đồng nhất và tạo khối ẩm, ép và tạo sợi ép hình trụ, cắt và làm tròn các đoạn cắt, làm khô các sản phẩm

'CH—

CH;-n

Đùn - tạo cầu là phương pháp chế tạo pellet phổ biến nhất hiện nay do tạo được pellet tròn, đều, hiệu suất cao Nhược điểm của phương pháp này là đòi hỏi trang thiết bị chuyên dụng, chất lượng của pellet bị ảnh hưởng bởi nhiều thông số kỹ thuật trong quá trình sản xuất, cũng như các yếu tố công thức [2], [22].

Trong phương pháp đùn - tạo cầu, ngoài sử dụng tá dược dính, người ta

có thể sử dụng kỹ thuật tạo cầu nóng chảy Trong đó, hỗn hợp dược chất và tá dược được chuyển thành dạng lỏng hay bán lỏng, sau đó tạo thành các tiểu phân hình cầu nhờ các thiết bị đùn - tạo cầu Đặc tính độc đáo của phương pháp này là tạo được các pellet có cùng một kích cỡ [22]

b Phương pháp bồi dần

♦> Bồi dần bằng dung dịch hoặc hỗn dịch

Dược chất và tá dược được hoà tan hoặc phân tán trong chất lỏng thích hợp có chứa tá dược dính hoà tan trong đó Sau đó bao dung dịch hoặc hỗn dịch này lên các nhân đã được chế sẵn

Phương pháp này tạo ra các pellet có độ đồng nhất cao về kích thước, hàm lượng, tính chất bề mặt, là những đặc tính rất thuận lợi cho quá trình bao màng về sau Bồi dần bằng dung dịch hay hỗn dịch thường được sử dụng để bào chế các pellet có hàm lượng dược chất thấp [2], [22]

c Phương pháp phun sấy

Pellet được hình thành trực tiếp từ dung dịch dược chất và/hoặc tá dược nhờ thiết bị phun sấy

ư u điểm của phương pháp phun sấy là tạo pellet nhanh, giảm thời gian tiếp xúc với nhiệt và ẩm, pellet tạo thành có độ xốp cao, giải phóng dược chất nhanh Nhược điểm là trang thiết bị phức tạp, kích thước pellet nhỏ, không đều, hiệu suất khống cao [2], [22].

d Phun đông tụ

Trong quá trình phun đông tụ, hỗn hợp dược chất và tá dược được đưa đến nhiệt độ nóng chảy hoặc hoà tan trong hỗn hợp nóng chảy của các chất như sáp, acid béo, rồi được phun vào buồng không khí có nhiệt độ thấp hơn nhiệt độ nóng chảy của hỗn hợp

Pellet tạo thành trong phương pháp này không có lỗ xốp, tỷ trọng lớn, rất bền về mặt cơ học Tuy nhiên, ta phải chọn được tá dược hoặc hỗn hợp tá dược có điểm chảy xác định hoặc khoảng nóng chảy hẹp [22]

e Kết tụ cầu

ở phương pháp này, bột thuốc cùng với tá dược dính được chuyển thành

dạng cầu trong một thiết bị quay liên tục Tá dược dính ở đây có thể là tá dược

dính lỏng hoặc tá dược dính chảy ở nhiệt độ cao [22]

/ Tạo cầu đông đặc

Pellet được hình thành khi các giọt chất lỏng chuyển thành các tiểu phân hình cầu ở thể rắn, nhờ nitơ lỏng như một chất làm lạnh trung gian [18]

1.2.4 Kiểm tra chất lượng pellet

Muốn hoàn thiện công thức và qui trình sản xuất pellet, đảm bảo thu được pellet có chất lượng đồng nhất qua từng lô mẻ, cần phải kiểm tra chất lượng pellet trước khi đưa vào các dạng thuốc khác nhau Sau đây là một số chỉ tiêu quan trọng cần kiểm tra:

❖ Phân bố kích thước pellet:

Pellet phải có kích thước sai khác nhau phân bố trong một giói hạn hẹp,

vì trong quá trình đưa pellet vào nang cứng hoặc dập thành viên nén, sẽ xảy ra

sự tách lớp nếu pellet có kích thước chênh lệch nhau lớn, dẫn đến sự không

đồng nhất về hàm lượng dược chất trong từng viên thuốc thành phẩm Ngoài

ra, kích thước pellet đồng đều còn thuận lợi cho quá tình bao màng pellet và trộn lẫn nhiều loại pellet khác nhau khi đóng nang

Phân bố kích thước pellet có thể xác định bằng các phương pháp sau: dùng bộ rây phân tích kích thước hạt, dùng kính hiển vi quang học, dùng kính hiển vi điện tử quét, dùng phương pháp phân tích hình ảnh [2]

♦♦♦ Tỷ trọng của pellet:

Việc xác định tỷ trọng của pellet đóng vai trò rất quan trọng trong xác định lượng pellet để đóng vào nang cứng Nếu tỷ trọng của pellet không đều nhau giữa các mẻ sẽ dẫn đến sự phân lớp trong quá trình đóng nang Mặt khác nếu muốn phối hợp các pellet khác nhau, thành hỗn hợp đổng nhất trước khi dập viên hay đóng vào nang cứng, các loại pellet phải có tỷ trọng không khác nhau quá xa [2]

Tỷ trọng biểu kiến của pellet được xác định bằng máy đo tỷ trọng hạt,

tỷ trọng thực của pellet được xác định bằng picnomet hoặc bằng phương pháp thay thế dung môi [2]

♦♦♦ Độ cứng: là yếu tố quan trọng đảm bảo cho pellet chịu được các tác

động cơ học trong quá trình sản xuất Để xác định độ cứng, người ta có thể dùng máy thử độ cứng pellet, máy xác định độ mài mòn hoặc sử dụng các thiết bị bao để xác định [2]

❖ Trắc nghiêm hoà tan: sử dụng thiết bị thử độ hoà tan ghi trong Dược

điển Việt Nam, Dược điển Anh, Pháp, Mỹ hoặc những thiết bị đã được thay đổi cho phù hợp với dạng pellet [2]

♦> Các thử nghiệm khác: đo tốc độ chảy của pellet, xác định hàm lượng

dược chất, mức độ đồng đều về hàm lượng dược chất trong từng mẻ pellet và các dạng thuốc sau đó (nang thuốc, viên nén) được tiến hành theo các chỉ dẫn trong các chuyến luận cụ thể [2]

1.2 MỘT SỐ BIỆN PHÁP LÀM TÃNG KHẢ NĂNG GIẢI PHÓNG DƯỢC CHẤT TỪ CÁC DẠNG THUỐC RẮN

Trong những năm gần đây, nhu cầu về dạng thuốc giải phóng nhanh ngày càng lớn, kèm theo đó là các biện pháp làm tăng mức độ và tốc độ giải phóng dược chất cũng được nghiên cứu phát triển mạnh Dưới đây là một số biện pháp làm tăng tốc độ giải phóng của dược chất, được áp dụng trong các dạng thuốc tác dụng nhanh

1.2.1 Sử dụng tá dược siêu rã

Theo quan điểm sinh dược học, rã - hoà tan - hấp thu là ba quá trình có mối liên hệ mật thiết vói nhau Trong ba quá trình đó, quá trình nào chậm nhất

sẽ là bước giới hạn tốc độ hấp thu dược chất vào hệ tuần hoàn [1]

Rã là yếu tố tiền đề của quá trình hoà tan và hấp thu dược chất từ các dạng viên nén và pellet Điều này đặc biệt đúng với dược chất ít tan [28] Vì vậy, để bào chế dạng thuốc giải phóng nhanh, cần phải có những tá dược có khả năng rã mạnh

Trong những năm gần đây, một vài nhóm tá dược mới xuất hiện và phát triển với tên gọi tá dược siêu rã Gọi là tá dược siêu rã vì chúng được dùng ở hàm lượng thấp mà vẫn đạt được hiệu quả rã nhanh Ngoài ra, việc sử dụng hàm lượng nhỏ sẽ hạn chế được những ảnh hưởng đến những đặc tính cơ lý của dạng thuốc [13]

Dưới đây là đặc tính của một số tá dược siêu rã phổ biến:

❖ Sodium Starch Glycolat (SSG):

- SSG được sản xuất từ tinh bột khoai tây bằng biến đổi hoá học, tạo ra các liên kết chéo và carboxylmethyl hoá Không tan trong nước nhưng phân tán trong nước tạo gel Trong nước trương nở gấp 300 lần thể tích [13]

- Cơ chế gây rã chính của SSG là cơ chế trương nở Sau khi tiếp xúc với nước, SSG sẽ trương nở gấp 7 đến 12 lần theo cả ba chiều [13]

- SSG được sử dụng làm tá dược siêu rã trong viên nén dập thẳng, xát hạt ướt và trong nang cứng Hàm lượng sử dụng làm tá dược rã trong viên nén từ 2 -8% , tốt nhất là 4% so với khối lượng viên Thời gian rã không bị ảnh hưởng bởi tá dược trơn cũng như lực nén của viên [13].

- SSG có thể tương kị với acid ascorbic [13]

• Croscarmelose (hay còn gọi là cellulose biến tính với sản phẩm thương

mại Primelose):

- Croscarmelose là polyme có liên kết chéo của natri carboxymethyl cellulose Croscarmelose không tan trong nước, nhưng trương nở gấp 4 đến 8 lần khi phân tán trong nước [13]

- Cũng như SSG, cơ chế gây rã chính của croscarmelose là cơ chế trương

nở với khả năng trương nở gấp 4 đến 8 lần Tuy nhiên, do có cấu trúc sợi nên croscarmelose chỉ trương nở theo hai chiều Khả năng trương nở của croscarmelose và SSG còn bị ảnh hưởng bởi pH môi trường, do cả hai chất này đều có nhóm natri carboxymethyl nên trong môi trường acid sẽ giảm khả năng trương nở [13] Một vấn đề hay gặp khác đối vói tá dược trương nở là chúng tạo lớp gel dính, cản trở sự phá vỡ viên và sự hút nước vào lòng viên trong quá trình rã Vì vậy, khi dùng ở nồng độ quá cao, khả năng trương nở của tá dược siêu rã sẽ bị hạn chế [15]

- Được sử dụng làm tá dược rã trong viên nang và viên nén Thích hợp với

cả xát hạt ướt và dập thẳng Hàm lượng có thể dùng đến 5% nhưng thông

thường là 2% vói dập thẳng và 3% vói xát hạt ướt

- Do khá hút ẩm nên có thể ảnh hưởng đến những dược chất dễ bị thuỷ phân Những chất hút ẩm làm giảm hiệu quả rã của croscarmelose Croscarmelose tương kị với acid mạnh, muối tan của sắt, nhôm, thuỷ ngân [13]

*l* Crospovidon (hay còn gọi là cross-link polyvinylpyrrolidon):

- Crospovidon là một polyvinylpyrrolidon ở dạng có mạch nhánh Không

tan trong nước và đa số các dung môi hữu cơ, rất ít trương nở trong nước

- Cơ chế gây rã chủ yếu của crospovidon là cơ chế vi mao quản, do tá dược này có độ xốp cao, hút nước rất mạnh [13]

- Được sử dụng làm tá dược siêu rã trong viên nén, viên nang và pellet Có thể sử dụng trong cả phương pháp xát hạt ướt, xát hạt khô và dập thẳng Thường được sử dụng vói hàm lượng từ 1 đến 3% trong viên nén, viên nang và 5% trong pellet [13]

- Tương đối ổn định và ít tương kị Hút ẩm mạnh nhất trong các tá dược siêu rã [13]

1.2.2 Sử dụng tá dược đệm

Tá dược đệm là những tá dược có tính kiềm hoặc acid, dễ tan trong môi trường hoà tan Khi đưa thuốc vào môi trường hoà tan, các tá dược này sẽ tan trước, tạo ra xung quanh các tiểu phân thuốc một vi môi trường có pH riêng, khác với pH của môi trường hoà tan, tạo điều kiện thuận lợi cho sự giải phóng, hoà tan của dược chất có bản chất là acid hoặc base yếu Tuỳ theo pH của vi môi trường tạo ra mà tá dược đệm có thể được phân làm 2 loại: tá dược kiềm

và tá dược acid

*l* Các tá dược tạo vi môi trường có pH acid: bao gồm các acid hữu cơ như

acid malic, acid citric, acid tartaric, acid fumalic Tá dược acid thường được

sử dụng trong các công thức thuốc có chứa dược chất là các base yếu Chúng thường được sử dụng với tỷ lệ bằng hoặc hơn tỷ lệ của dược chất trong thuốc [14], [32]

*x* Các tá dược tạo vi môi trường có pH kiêm', nhóm này lại được phân làm

hai loại: các tá dược đệm base vô cơ và các tá dược đệm base hữu cơ

• Tá dược đệm base hữu cơ: là các base amin hữu cơ như 2-amino-2-

methyl-l,3-propanediol Ưu điểm của loại tá dược này là an toàn, ít ảnh hưởng

đến độ ổn định của dược chất Nhược điểm của chúng là khả năng điều chỉnh

pH yếu, phải dùng với tỷ lệ lớn bằng hoặc hơn tỷ lệ của dược chất mới có tác dụng [19]

• Tá dược đệm base vô cơ: là các muối kiềm vô cơ Ưu điểm của các tá

dược này là khả năng điều chỉnh pH mạnh, chỉ cần dùng với nồng độ thấp đã

có ảnh hưởng lớn đến khả năng hoà tan của dược chất Nhược điểm của các tá dược này là tác động của chúng đến sự ổn định của dược chất chưa được nghiên cứu đầy đủ Sau đây là tính chất của một số tá dược đệm kiềm vô cơ

♦ Natri borat (Na2B40 7)

Dạng khan: có dạng bột hay phiến mỏng như thuỷ tinh, khi tiếp xúc với không khí trở nên đục Tan chậm trong nước

Dạng decahydrat: tan trong 16 phần nước, 0,6 phần nước sôi, khoảng 1 phần glycerol, không tan trong ethanol Dung dịch nước có tính kiềm với pH khoảng 9,5 Borax hoà tan nhiều oxyd kim loại khi nấu chảy với chúng LD50

theo đường uống ờ chuột là 5,66g/kg [30].

♦ Natri citrat (C6H5Na30 7)

Dạng dihydrat: tan trong 1,3 phần nước, 0,6 phần nước sôi, không tan trong ethanol Dung dịch nước có tính kiềm nhẹ, pH khoảng 8 [30]

♦ Dinatri phosphat (Na2HP04)

Dạng dodecahydrat: tinh thể hay bột trắng mờ, khi tiếp xúc với không khí, ở nhiệt độ thường dễ bị mất 5 phân tử nước Tan trong 3 phần nước, không tan trong ethanol Dung dịch nước có tính kiềm với pH 9,5

Tương kị với alkaloid, antipyrine, cloralhydrat, chì acetat, pyrogallol, resorcinol [30]

♦ Trinatri phosphat (Na3P 0 4)

Dạng dodecahydrat: tan trong 3,5 phần nước, 1 phần nước sôi, không tan trong ethanol Dung dịch nước có tính kiềm mạnh Dung dịch 0,1% trong nước có pH là 11,5, 0,5% có pH 11,7, 1,0% có pH 11,9 Tinh thể kĩ thuật đôi

khi được chế tạo với một lượng dư kiềm để ngăn chặn đóng bánh và tăng tính

kiềm LD50 theo đường uống ở chuột là 7,40g/kg [30].

Các công trình nghiên cứu về ứng dụng của tá dược đệm trong dạng thuốc giải phóng nhanh chưa nhiều Cho đến nay các tá dược đệm chủ yếu được dùng cho dạng thuốc tác dụng kéo dài dạng cốt để tạo ra những chế phẩm giải phóng dược chất không phụ thuộc vào pH của đường tiêu hoá Các dược chất là acid hay base yếu có độ tan phụ thuộc vào pH Vì vậy, các dạng thuốc tác dụng kéo dài của các thuốc này, khi ở trong đường tiêu hoá sẽ giải phóng dược chất không ổn định do sự thay đổi pH của đường tiêu hoá từ 1 đến

8 Đưa tá dược đệm vào các dạng thuốc tác dụng kéo dài sẽ tạo ra xung quanh cốt thuốc một vi môi trường có pH ổn định để giải phóng dược chất đều đặn [33]

Ngoài ra còn một số phương pháp làm tăng tốc độ giải phóng dược chất khác không được đề cập đến ở đây như tạo hạt chảy, sử dụng hệ lỏng - rắn (liquid solid), phun sấy, sử dụng chất diện hoạt, sử dụng hệ sủi bọt

1.3 IBUPROFEN

1.3.1 Công thức hoá học

IBP là môt thuốc giảm đau, hạ sốt chống viêm không steroid có công thức phân tử C13H180 2, khối lượng phân tử 206,3 và công thức cấu tạo [5], [17]:

Tên khoa học: Acid (2RS)-2-[4-(2-Methylpropyl)phenyl]propanoic[17]

IBP có hai đồng phân quang học, S(+) có hoạt tính và R(-) không có hoạt tính

1.3.2 Tính chất

IBP tồn tại ở dạng bột kết tinh trắng hoặc tinh thể không màu, có mùi đặc biệt IBP thực tế không tan trong nước, tan trong 1,5 phần ethanol, trong một phần cloroíòrm, trong hai phần ether và trong 1,5 phần aceton

Trong phân tử IBP có nhóm chức carboxyl nên IBP có tính acid yếu (pKa=5,3) IBP tan tốt trong hydroxyd kiềm loãng và carbonat kiềm Một số nghiên cứu cho thấy IBP tan tốt nhất ở pH 7,4 Trong khoảng pH từ 5,0 đến7,4, độ tan của IBP giảm dần khi pH giảm [5], [17]

Phân tử IBP có một nhân thom, nên IBP hấp thụ mạnh bức xạ tử ngoại

Ta có thể ứng dụng tính chất này của IBP để định lượng IBP bằng phương pháp đo quang

IBP có nhiệt độ nóng chảy trong khoảng 75 - 78°c [5], [17]

Tác dụng chống viêm của IBP xuất hiện sau hai ngày điều trị IBP có tác dụng hạ sốt mạnh hơn aspirin nhưng kém indomethacin Thuốc có tác dụng chống viêm tốt và giảm đau tốt trong điều trị viêm khớp dạng thiếu niên IBP là thuốc an toàn nhất trong các thuốc chống viêm không steroid [3]

tăng thì hiệu quả giảm đau cũng tăng [23] Vì vậy, nếu sử dụng các dạng IBP giải phóng nhanh thì hiệu quả giảm đau sẽ tăng lên rất nhiều.

Mặt khác, IBP có thời gian bán thải ngắn, khoảng 2 giờ nên dạng thuốc tác dụng kéo dài cũng rất cần thiết [2], [3]

IBP liên kết nhiều với protein huyết tương (khoảng 99%) Thuốc thải trừ nhanh qua nước tiểu [2], [3]

1.3.6 Chỉ định và liều dùng

❖ Chỉ định

Giảm đau nhẹ và vừa trong các bệnh: thống kinh, nhức đầu, đau răng Dùng đơn độc hoặc phối hợp vói thuốc giảm đau, gây ngủ để giảm bớt liều dùng của nhóm này

Trị viêm khớp dạng thấp, viêm xương khớp, viêm cơ [2], [3]

Liều dùng

Người lớn:

+ Liều giảm đau: 0,2 - 0,4 g/lần, 4 - 6 lần/ngày, tối đa 3,2 g/ngày + Liều giảm s ố t: 0,2 - 0,4 g/lần, 4 - 6 lần/ngày, tối đa 1,2 g/ngày

Trẻ em: liều giảm đau hoặc giảm sốt: 20 - 30 mg/kg/ngày Tối đa là 40

mg/kg/ngày để điều trị viêm khớp dạng thấp thiếu niên nếu cần [3]

1.3.7 Tác dụng không mong muốn

Tác dụng không mong muốn tương tự các thuốc chống viêm không steroid khác nhưng mức độ nhẹ hơn Thường gặp là buồn nôn, nóng rát dạ dày, kéo dài thòi gian chảy máu, phát ban, chóng mặt, nhìn mờ hoặc loạn thị[2], [3]

1.3.8 Một sô dạng bào chê của ibuprofen

IBP được bào chế dưới nhiều dạng thuốc khác nhau: thuốc dùng qua da, siro, hỗn dịch, cốm pha hỗn dịch, thuốc đạn đặt trực tràng, thuốc viên [3] Trong dạng thuốc viên có một số chế phẩm giải phóng nhanh:

+ Ireland: Ibuscent (viên sủi chứa 200 mg IBP)

1.3.9 Một sô nghiên cứu về các dạng bào chế của IBP trong thòi gian gần đây

♦> Để tăng hiệu quả giảm đau của IBP, việc bào chế các dạng thuốc chứa IBP giải phóng nhanh là rất cần thiết Gần đây, đã có nhiều công trình nghiên cứu

áp dụng các biện pháp làm tăng tốc độ giải phóng dược chất vào bào chế các dạng thuốc IBP giải phóng nhanh

- Nghiên cứu bào chế viên nén IBP giải phóng nhanh sử dụng phối hơp

tá dược siêu rã gồm 3% primelose rã trong và 3% crospovidon rã ngoài [6]

- Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn của IBP với các chất mang PEG

+ Anh: Nurofen (viên nén phân tán nhanh trong miệng chứa 200 mg

- Bào chế viên nén IBP kiểm soát giải phóng từ hai loại hạt: một nửa là

từ các hạt giải phóng nhanh IBP-tinh bột, một nửa là các hạt vi cầu giải phóng kéo dài [31]

Trong nước

- Nghiên cứu bào chế viên nén IBP tác dụng kéo dài giải phóng dược

chất đều đặn theo động học bậc 0 với tá dược gôm xanthan [9]

- Nghiên cứu bào chế pellet IBP tác dụng kéo dài với các tá dược ethyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, Tween 80 [10]

- Nghiên cứu bào chế vi cầu IBP tác dụng kéo dài với chất mang ethyl cellulose bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương [11]

PHẦN II: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ

2.1 NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP THựC NGHIỆM

2.1.1 Nguyên liệu

Để thực hiện các nội dung nghiên cứu trong khoá luận, chúng tôi đã sử dụng các nguyên liệu ghi ở bảng 1

Bảng 1 Hoá chất, dung môi đã sử dụng

Natri citrat Trung Quốc Tinh khiết hoá họcDinatri phosphat Trung Quốc Tinh khiết hoá họcTrinatri phosphat Trung Quốc Tinh khiết hóa học

Natri hydroxyd Trung Quốc Tinh khiết hoá họcKali dihydrophosphat Trung Quốc Tinh khiết hoá học

2.1.2 Phương tiện nghiên cứu

• Máy đo quang phổ u v - VIS HEẦIOSy (Mỹ)

• Máy thử độ hoà tan ERWEKA (Đức)

• Máy đùn Extruder 65 - LAB (Umang pharmatech)

• Máy tạo cầu Spheriodzer - 250 (Umang pharmatech)

• Máy đo tốc độ trơn chảy hạt và bột Ervveka GWF (Đức)

• Máy đo khối lương riêng biểu kiến Erweka SVM (Đức)

• Máy siêu âm LC 60H

• Máy thử độ mài mòn PTF - 20E Pharma Test

• Cân xác định độ ẩm nhanh Satorius (Đức)

• Cân phân tích Satorius

• Cân kỹ thuật, tủ sấy, tủ ấm

• Bộ rây phân tích kích thước hạt

2.1.3 Phương pháp thực nghiệm.

2.1.3.1 Phương pháp bào chê pellet

Pellet IBP được bào chế bằng phương pháp đùn - tạo, cầu với thành phần cho mỗi mẻ 55 g như sau:

Các thành phần cố định: IBP : 40,00 g

Talc: 1,08 gCác thành phần thay đổi trong quá trình nghiên cứu: TDSR, tá dược đệm, Avicel, lactose

(Ghi chú: khối lượng của các tá dược đệm dùng trong các công thức pellet là khối lượng của dạng khan).

Tá dược dính: PVP 7% trong ethanol 40%

Pellet được bào chế theo các giai đoạn như mô tả bằng sơ đổ hình 1:

IBP, Avicel, TDSR, tá dược đệm, Talc

ịTrộn bột kép

PVP 7% / cồn 40° ■

ịNhào ẩm

lủ30 phútĐùn, cắt đoạn

ITạo cầuịSấy

đường kính mắt sàng: 1 mm tốc độ đùn: 55 vòng/phút

tốc độ: 650 - 700 vòng/ phút trong 10 phút

45 °c trong 10 giờ

Hình 1 Sơ đồ bào chê pellet IBP

Pellet sau khi sấy được rây để chọn lấy pellet có kích thước từ 1,00 đến 1,25 mm

2.1.3.2 Phương pháp đánh giá một sô đặc tính của pellet

*l* Tốc độ trơn chảy:

Đo trên máy Erweka GMF với đường kính lỗ phễu 6 mm Tốc độ chảy được tính theo công thức:

V = m/t

Trong đó: V là tốc độ chảy (g/giây); m là khối lượng pellet cho vào (g);

t là thòi gian chảy của khối pellet (giây)

*l* Khôi lượng riêng biểu kiến:

Đo trên máy Erweka SVM Khối lượng riêng biểu kiến tính theo công

Trong đó: d là khối lượng riêng biểu kiến (g/ml); m là khối lượng pellet (g); V là thể tích biểu kiến của m gam pellet (ml)

❖ Độ mài mòn:

Đo trên máy thử độ mài mòn PTF - 20E

Cân chính xác khoảng 6,5 g pellet, đưa vào máy, cho máy chạy 100 vòng Lấy pellet ra, rây qua rây 315 1-im, loại bột mịn Cân lượng pellet còn lại trên cân phân tích Độ mài mòn được tính theo công thức:

Xác định trên cân xác định độ ẩm nhanh Satorius

Cân khoảng 5 g pellet, nghiền mịn, đặt vào cân xác định độ ẩm ở nhiệt

độ 100°c, cho cân hoạt động rồi đọc kết quả và ghi lại

2.1.3.3 Phương pháp định lượng IBP trong pellet

Hàm lượng IBP trong pellet được định lượng bằng phương pháp đo độ hấp thụ tử ngoại, được tiến hành cụ thể như sau: