Nghiên cứu bào chế pellet fennofibrat bằng phương pháp bồi dần

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÊ THIỆN GIÁP Mã sinh viên: 1201140 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET FENOFIBRAT BẰNG PHƯƠNG PHÁP BỒI DẦN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2017 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÊ THIỆN GIÁP Mã sinh viên: 1201140 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET FENOFIBRAT BẰNG PHƯƠNG PHÁP BỒI DẦN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: 1.ThS Trần Ngọc Bảo DS Trần Quốc Thịnh Nơi thực hiện: Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia Bộ môn Công nghiệp Dược HÀ NỘI - 2017 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, xin bày tỏ lòng kính trọng biết ơn sâu sắc đến: ThS Trần Ngọc Bảo DS Trần Quốc Thịnh Là người thầy tận tình bảo, hướng dẫn giúp đỡ suốt thời qua để gian hoàn thành khóa luận tốt nghiệp Tôi xin chân thành cảm ơn PGS TS Nguyễn Ngọc Chiến anh chị, thầy cô kỹ thuật viên Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia – nơi thực đề tài khóa luận nhiệt tình giúp đỡ, hướng dẫn, tạo điều kiện cho trình thực đề tài Tôi xin chân thành cảm ơn anh chị, thầy cô kỹ thuật viên môn Công nghiệp Dược giúp đỡ hướng dẫn nhiều việc thực đề tài Nhân dịp này, xin gửi tới Ban giám hiệu, phòng ban trường Đại học Dược Hà Nội, toàn thể giảng viên, cán trường lời cảm ơn chân thành dạy bảo, dìu dắt suốt năm học tập vừa qua Và cuối cùng, xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới cha mẹ, người thân, bạn bè – người dành cho chia sẻ, đông viên, giúp đỡ tận tình Hà Nội, ngày 10 tháng năm 2017 Sinh viên Lê Thiện Giáp MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG I: TỔNG QUAN .2 1.1 Vài nét fenofibrat 1.1.1 Công thức hóa học 1.1.2 Tính chất 1.1.3 Độ ổn định 1.1.4 Đặc tính dược động học .2 1.1.5 Dược lý chế tác dụng 1.1.6 Chỉ định, chống định, liều dùng .3 1.1.7 Một số dạng bào chế thị trường 1.1.8 Các phương pháp định lượng fenofibrat 1.2 Sơ lược pellet 1.2.1 Khái niệm, ưu nhược điểm 1.2.2 Phương pháp bào chế pellet: 1.3 Thiết bị bao tầng sôi 1.3.1 Phân loại thiết bị bao tầng sôi .6 1.3.2 Các yếu tổ ảnh hưởng đến trình bồi/bao pellet thiết bị bao tầng sôi kỹ thuật Wurster 1.4 Hệ phân tán rắn 1.4.1 Định nghĩa .9 1.4.2 Các hệ hệ phân tán rắn 1.4.3 Cơ chế làm tăng độ tan tốc độ hòa tan 10 1.4.4 Các phương pháp bào chế hệ phân tán rắn .10 1.5 Một số nghiên cứu hệ phân tán rắn fenofibrat 12 CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14 2.1 NGUYÊN LIỆU VÀ THIẾT BỊ 14 2.1.1 Nguyên liệu 14 2.1.2 Thiết bị .15 2.2 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 15 2.3 PHƯƠNG PHÁP THỰC NGHIỆM 15 2.3.1 Phương pháp bào chế pellet fenofibrat 15 2.3.2 Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng pellet 17 2.3.3 Phương pháp đánh giá tính chất hệ phân tán rắn pellet: .20 2.3.4 Phương pháp đánh giá độ ổn định sản phẩm 21 CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 22 3.1 Xây dựng đường chuẩn dung dịch fenofibrat .22 3.1.1 Kết quét độ hấp thụ dung dịch fenofibrat 22 3.1.2 Kết xây dựng đường chuẩn 22 3.2 Xây dựng công thức pellet fenofibrat 23 3.2.1 Ảnh hưởng loại polyme đến trình bồi dung dịch fenofibrat 23 3.2.2 Nghiên cứu ảnh hưởng tỷ lệ fenofibrat với HPMC E6 25 3.2.3 Nghiên cứu ảnh hưởng natri lauryl sulfat .28 3.2.4 Nghiên cứu ảnh hưởng số chất mang khác 29 3.3 Đánh giá số đặc tính pellet Fenofibrat 33 3.3.1 Đánh giá độ hòa tan môi trường natri lauryl sulfat 0,4% 33 3.3.2 Đánh giá số tiêu pellet fenofibrat .34 3.4 Đánh giá số đặc tính HPTR pellet 36 3.4.1 Phổ nhiễu xạ tia X 36 3.4.2 Phổ phân tích nhiệt vi sai DSC .37 3.4.3 Phổ hồng ngoại IR 38 3.5 Bước đầu đánh giá độ ổn định pellet fenofibrat 38 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT BP Dược điển anh CT Công thức DSC Phương pháp phân tích nhiệt vi sai FEN Fenofibrat HEC Hydroxyethyl cellulose HHVL Hỗn hợp vật lí HPLC Sắc ký lỏng hiệu cao HPMC Hydroxypropyl methylcellulose HPMCP Hydroxypropyl methylcellulose phtalat HPMCAS Hydroxypropyl methylcellulose acetat succinat HPTR Hệ phân tán rắn NaLS Natri lauryl sulfat PEG Polyethylen glycol PVP Polyvinyl pyrrolidon PVP-VA Polyvinyl pyrrolidon vinyl acetat TCCS Tiêu chuẩn sở TKHH Tinh khiết hóa học USP Dược điển Mỹ DANH MỤC CÁC BẢNG Tên bảng Trang Bảng 1.1 Mức độ ứng dụng loại thiết bị tầng sôi Bảng 2.1 Các nguyên liệu dùng thực nghiệm 14 Bảng 2.2 Công thức dịch bồi pellet FEN 16 Bảng 3.1: Mật độ quang dãy dung dịch chuẩn FEN 22 Bảng 3.2 Công thức bào chế pellet FEN với loại polyme khác 23 Bảng 3.3 Kết trình bồi dần số polyme 23 Bảng 3.4 Hiệu suất bao CT1 CT2 24 Bảng 3.5 Kết thử độ hòa tan CT1 CT2 môi trường NaLS 0,72% Bảng 3.6 Công thức bào chế pellet fenofibrat với tỉ lệ HPMC khác Bảng 3.7 Kết thử hòa tan pellet FEN với tỷ lệ HPMC khác môi trường NaLS 0,72% 24 25 26 Bảng 3.8 Kết thử hòa tan môi trường NaLS 0,4% 27 Bảng 3.9 Công thức bào chế pellet FEN với tỷ lệ NaLS khác 28 Bảng 3.10 Độ hòa tan pellet có tỷ lệ NaLS khác 28 Bảng 3.11 Công thức bào chế pellet FEN thêm số chất mang khác 30 Bảng 3.12 Độ hòa tan pellet có thêm số chất mang khác 30 Bảng 3.13 Công thức dịch bồi pellet fenofibrat với tỷ lệ HPMC E15 31 Bảng 3.14 Kết độ hòa tan CT18 31 Bảng 3.15 Độ hòa tan pellet fenofibrat mẻ với 33 Bảng 3.16 Kết thử độ hòa tan viên Lipanthyl nguyên liệu 34 Bảng 3.17 Bảng phân bố kích thước pellet 35 Bảng 3.18 Công thức CT14’ 35 Bảng 3.19 Kết định lượng pellet CT14’ 35 Bảng 3.20 Độ hòa tan pellet FEN môi trường NaLS 0,72% 36 Bảng 3.21 Độ hòa tan FEN sau tháng để điều kiện lão hóa cấp tốc 39 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Tên hình Hình 1.1 Quá trình hình thành pellet phương pháp bồi dần từ dung dịch hỗn dịch Hình 2.1 Sơ đồ quy trình bào chế pellet FEN phương pháp bồi dần Hình 3.1: Đồ thị biểu diễn mối tương quan độ hấp thụ quang nồng độ dung dịch FEN Hình 3.2 Đồi thị biểu diễn độ hòa tan FEN pellet với loại polyme khác Hình 3.3 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan pellet với tỷ lệ FEN:HPMC khác môi trường NaLS 0,72% Hình 3.4 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan pellet với tỷ lệ FEN:HPMC khác môi trường NaLS 0,4% Trang 16 22 25 26 27 Hình 3.5 Đồ biểu diễn độ hòa tan pellet FEN với tỷ lệ NaLS 29 Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan CT có số chất mang khác 30 Hình 3.7 Đồ thị biểu diễn khả giải phóng dược chất thời điểm 60 phút pellet FEN có thành phần chất mang khác Hình 3.8 Đồ thị độ hòa tan pellet FEN với tỉ lệ HPMC E15 Hình 3.9 Đồ thị biểu diễn khả giải phóng dược chất thời điểm 60 phút pellet FEN với tỷ lệ HPMC E15 31 32 32 Hình 3.10 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan fenofibrat mẻ 33 Hình 3.11 Đồ thị thể độ hòa tan CT14, viên lipanthyl nguyên liệu 34 Hình 3.12 Độ hòa tan pellet fenofibrat môi trường NaLS 0,72% 36 Hình 3.13: Phổ nhiễu xạ tia X – FEN, – HPMC E6, – pellet trơ, – pellet CT14 – NaLS Hình 3.14: Phổ DSC của: – Pellet CT14, – HHVL, – HPMC E6, 4FEN nguyên liệu, – NaLS, – Pellet trơ Hình 3.15: Phổ IR của: – FEN, – HPMC, – pellet trơ, – NaLS – pellet CT14 36 38 37 ĐẶT VẤN ĐỀ Fenofibrat (FEN) hoạt chất thuộc nhóm acid fibric, đưa vào sử dụng năm 1990 FEN có nhiều ưu điểm vượt trội so với dẫn chất nhóm, mức độ tác dụng phụ thấp, phối hợp với thuốc thuộc nhóm statin điều trị chứng tăng lipid [27] Tuy nhiên, thuốc có độ tan nước dẫn tới sinh khả dụng thấp không ổn định Vì vậy, việc làm tăng độ tan thuốc vấn đề quan trọng phát triển công thức thuốc [1], [9], [32] Hệ phân tán rắn (HPTR) tạo với nhiều mục đích khác nhau, có làm tăng độ tan dược chất khó tan So với số phương pháp làm tăng độ tan dược chất, HPTR có ưu điểm quy trình bào chế đơn giản, hiệu suất tạo thành cao, dễ nâng cấp quy mô Tuy nhiên, độ ổn định HPTR phụ thuộc nhiều vào chất mang, vào tỷ lệ dược chất với chất mang [9], [12] Ngoài ra, cần phối hợp HPTR với phương pháp khác để đưa thành dạng bào chế hoàn chỉnh Pellet dạng bào chế với nhiều ưu điểm, đặc biệt khả làm tăng sinh khả dụng thuốc Trong đó, phương pháp bồi dần tạo pellet thường cần sử dụng tá dược, quy trình bào chế đơn giản, dễ nâng cấp quy mô Vì vậy, nhằm kết hợp ưu điểm HPTR với pellet để cải thiện sinh khả dụng dược chất FEN theo đường uống, tiến hành thực đề tài “Nghiên cứu bào chế pellet fenofibrat phương pháp bồi dần” với mục tiêu sau: Nghiên cứu xây dựng công thức pellet chứa HPTR FEN có độ hòa tan đạt 80% sau 30 phút theo test chuyên luận viên nang dược điển Mỹ gelatin số viên nang có hàm lượng 160 mg Xác định phân bố kích thước pellet theo phương pháp mục 2.3.2.1 Kết thể bảng 3.17 Bảng 3.17 Bảng phân bố kích thước pellet 0,5 – 0,8 cm 0,8 – 1,0 cm 1,0 – 1,25 cm Trên 1,25 cm 0,19% 84,27% 15,54% 0% Tính toán theo lượng dịch bồi hết, thu công thức CT14’ bồi thành pellet đóng nang đạt hàm lượng 160mg bảng 3.18 Bảng 3.18 Công thức CT14’ STT Thành phần Lượng sử dụng Fenofibrat 30g HPMC E6 30g Natri lauryl sulfat 6g HPMC E15 3g Ethanol 360 ml Dicloromethan 360 ml Pellet trơ 20g, Φ 600 – 710 µm Định lượng hàm lượng dược chất CT14’ trên: Bảng 3.19 Kết định lượng pellet CT14’ Lần TB RSD 32,68 34,36 33,92 35,42 35,23 35,94 34,59 4,08 Hàm lượng dược chất Cân lượng pellet đóng vào nang, thu lượng pellet nang 465mg, suy hàm lượng nang 161mg 3.3.2.2 Độ hòa tan Tiến hành thử độ hòa tan pellet fenofibrat môi trường NaLS 0,72% theo phương pháp mục 2.3.2.4 Kết trình bày bảng 3.20 hình 3.12 35 Bảng 3.20 Độ hòa tan pellet FEN môi trường NaLS 0,72% Thời gian 10 15 20 30 45 60 CT14 16,09 ± 0,67 35,64 ± 1,82 60,10 ± 3,94 80,31 ± 2,43 93,81 ± 0,29 96,22 ± 0,68 96,78 ± 1,07 30 40 Thời gian (phút) 50 % FEN giải phóng 100 80 60 40 20 0 10 20 60 Hình 3.12 Độ hòa tan pellet fenofibrat môi trường NaLS 0,72% Nhận xét: Pellet có độ hòa tan đạt 90% sau 30 phút, đạt tiêu chuẩn dược điển Mỹ USP 36 3.4 Đánh giá số đặc tính HPTR pellet 3.4.1 Phổ nhiễu xạ tia X Phổ nhiễu xạ tia X pellet trơ, HPMC, FEN, NaLS pellet CT14 thể hình 3.13 10 20 30 40 50 Hình 3.13: Phổ nhiễu xạ tia X – FEN, – HPMC E6, – pellet trơ, – pellet CT14 – NaLS 36 60 Nhận xét: Từ kết XRD, FEN có đỉnh đặc trưng 11,86°; 14,38°; 16,61°; 22,15°; 26,17° 36,72° HPMC E6 đỉnh đặc trưng Pellet trơ có đỉnh đặc trưng 18,9°; 19,7°; 24,9° Pellet CT14 thể rõ nét đỉnh đặc trưng nhân đường, đỉnh đặc trưng FEN giảm số lượng lẫn mức độ Điều cho thấy FEN CT14 có tồn phần nhiều trạng thái vô định hình 3.4.2 Phổ phân tích nhiệt vi sai DSC Phổ DSC pellet trơ, HPMC E6, FEN, NaLS, hỗn hợp vật lí (HHVL) với tỷ lệ thành phần CT14 pellet CT14 thể hình 3.14 Hình 3.14: Phổ DSC của: – Pellet CT14, – HHVL, – HPMC E6, – FEN nguyên liệu, – NaLS, – Pellet trơ Nhận xét: Phổ DSC nguyên liệu FEN, HHVL pellet CT14 có pic hấp thu nhiệt 80oC Tuy nhiên, so sánh tương quan độ lớn pic khối lượng hỗn hợp vật lí pellet CT14, pic pellet CT14 bé nhiều so với HHVL, điều chứng tỏ có chuyển dạng phần dược chất từ trạng thái kết tinh sang trạng thái vô định hình 37 3.4.3 Phổ hồng ngoại IR Phổ hồng ngoại pellet trơ, HPMC, FEN, NaLS pellet CT14 thể hình 3.15 765 400 600 800 1600 1728 1000 1200 1400 1600 1800 2000 Hình 3.15: Phổ IR – FEN, – HPMC E6, – pellet trơ, – NaLS – pellet CT14 Nhận xét: Từ kết phổ IR, FEN có đỉnh đặc trưng 1728cm-1 (liên kết C=O), 1600cm-1 (vòng thơm), 765cm-1 (liên kết C–Cl) [25] Các đỉnh xuất phổ pellet CT14, điều cho thấy dược chất bồi lên pellet Tuy nhiên, so sánh cường độ, đỉnh phổ pellet CT14 thấp đáng kể có dịch chuyển định, nguyên nhân FEN có tương tác với thành phần khác công thức 3.5 Bước đầu đánh giá độ ổn định pellet fenofibrat Tiến hành bào chế lô 12 viên nang chứa pellet FEN, đánh giá ổn định viên theo mục 2.3.4 Sau tháng để điều kiện lão hóa cấp tốc tủ vi khí hậu điều kiện nhiệt độ 40 ± 2oC; độ ẩm tương đối 75 ± 5% Tiến hành lấy pellet định lượng thử hòa tan theo phương pháp mục 2.3.2 Kết bảng 3.20 38 Bảng 3.21 Độ hòa tan FEN sau tháng để điều kiện lão hóa cấp tốc Tháng Hàm lượng (%) 100 99,71 0 16,09 ± 0,67 16,04 ± 2,43 10 35,64 ± 1,82 39,74 ± 4,82 Độ hòa tan 15 60,10 ± 3,94 60,50 ± 5,01 (phút) 20 80,31 ± 2,43 76,00 ± 4,15 30 93,81 ± 0,29 90,10 ± 2,49 45 96,22 ± 0,68 94,71 ± 0,26 60 96,78 ± 1,07 95,75 ± 0,96 f2 78,01 Nhận xét: Sau tháng để mẫu điều kiện lão hóa cấp tốc, pellet giữ nguyên hình thức ban đầu (tròn, đều, màu vàng nhạt), hàm lượng có thay đổi không đáng kể, độ hòa tan có giảm đạt 90% sau 30 phút Kết luận: Pellet FEN ổn định sau tháng điều kiện lão hóa cấp tốc 39 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT KẾT LUẬN  Đã bào chế pellet chứa HPTR fenofibrat phương pháp bồi dần sử dụng máy bao tầng sôi mini Glatt với công thức bào chế thông số kĩ thuật sau: Công thức bồi Thông số bồi FEN 30g HPMC E6 30g NaLS 6g HPMC E15 3g Ethanol 360mL Dicloromethal 360mL Pellet trơ 20g, Φ 600 – 710 µm Nhiệt độ đầu vào: 50oC Nhiệt độ pellet: 40 ± 3oC Lưu lượng khí đầu vào: 25 – 30 m3/h Áp suất súng phun: 1,2 bar Đường kính vòi phun: 0,5 mm Tốc độ phun dịch: 60 ml/h Thời gian rũ: s/lần  Đã đánh giá số đặc tính pellet, kết cho thấy độ hòa tan đạt 90% sau 30 phút Bào chế mẻ với có đồng Có tượng chuyển từ dạng kết tinh sang dạng vô định hình dược chất Pellet ổn định sau tháng bảo quản điều kiện lão hóa cấp tốc ĐỀ XUẤT  Tiếp tục nghiên cứu độ ổn định viên nang chứa pellet fenofibrat, tính tuổi thọ thuốc  Nâng cấp lên quy mô pilot 40 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Võ Quốc Ánh (2013), Nghiên cứu công nghệ vi hạt siêu vi hạt sản xuất thuốc viên fenofibrat, Báo cáo kết đề tài khoa học công nghệ cấp Bộ Y Tế, Trường Đại học Dược Hà Nội Võ Quốc Ánh, Đào Văn Nam Lê Xuân Kỳ (2013), "Đánh giá tương đương sinh học viên nén Fenofibrat 200 mg", Tạp chí Nghiên cứu dược & Thông tin thuốc, 3, tr 97-101 Bộ Y Tế (2005), Một số chuyên đề bào chế đại,, NXB Y học, tr 5154 Bộ Y Tế (2008), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, tập 2, NXB Y học, tr 150-151 Bộ Y Tế (2009), Dược điển Việt Nam IV, NXB Y học Bộ Y Tế (2009), Dược thư quốc gia Việt Nam, NXB Y học, tr 454-455 Bộ Y Tế (2009), Kỹ thuật sản xuất dược phẩm, Tập III, NXB Y học, tr 41158 Bùi Văn Đức (2008), Nghiên cứu kỹ thuật làm tăng độ hòa tan nang cứng Fenofibrat, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội, Nguyễn Đăng Hòa (2000), Nghiên cứu hệ phân tán rắn Artemisinin ứng dụng vào số dạng thuốc, Luận án tiến sĩ dược học, Đại học Dược Hà Nội 10 Nguyễn Thị Hải Quỳnh (2012), Nghiên cứu bào chế pellet itraconazol phương phá bao tầng sôi, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội 11 Nguyễn Hạnh Thủy (2012), Nghiên cứu bào chế pellet gliclazid giải phóng kéo dài, Luận văn Thạc sĩ Dược học, Đại học Dược Hà Nội Tiếng Anh 12 Baghel S., Cathcart H O'Reilly N.J (2016), "Polymeric amorphous solid dispersions: a review of amorphization, crystallization, stabilization, solidstate characterization, and aqueous solubilization of biopharmaceutical classification system class II drugs", Journal of pharmaceutical sciences, 105(9), pp 2527-2544 13 Cole Graham (1995), Pharmaceutical Coating Technology, Taylor and Francis, pp 65-117, 372-405 14 Dhirendra K., Lewis S., Udupa N., et al (2009), "Solid dispersions: a review", Pakistan Journal of Pharmaceutical Siences, 22(2), pp 234-246 15 Dixit N.D Niranjan S.K (2014), "A review: solid dispersion", World J Pharm Pharm Sci, 3(9), pp 238-57 16 El Mafadi S., Hayert M Poncelet D (2003), "Fluidization control in the Wurster coating process", Hemijska industrija, 57(12), pp 641-644 17 Granero G.E., Ramachandran C Amidon G.L (2005), "Dissolution and solubility behavior of fenofibrate in sodium lauryl sulfate solutions", Drug development and industrial pharmacy, 31(9), pp 917-922 18 He H., Yang R Tang X (2010), "In vitro and in vivo evaluation of fenofibrate solid dispersion prepared by hot-melt extrusion", Drug development and industrial pharmacy, 36(6), pp 681-687 19 Jacob M et al (2007), "Granulation equipment", Handbook of powder technology, pp 417-476 20 Kadam S., Shinkar D Saudagar R (2013), "Review On Solubility Enhancement Techniques", International Journal of Pharmacy and Biological Sciences, 3(3), pp 462-75 21 Kumar S., Mishra D Singh S (2015), "Enhancement of dissolution and bioavailability of fenofibrate by Solid Dispersion with sodium citrate, HPMC and sugar derivatives", Scholars Research Library, 7(3), pp 162-173 22 O'neil M.J (2001), The Merk Index 13 ed, Merkc Research Laboratories, NewYork 23 Parikh D.M (2009), Handbook of pharmaceutical granulation technology, CRC Press, pp 222-244 24 Raymond C Rowe, Paul J Sheskey Marian E Quinn (2009), Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th, The Pharmaceutical Press, USA, pp 652 25 Silverstein R.M., Webster F.X., Kiemle D.J., et al (2014), Spectrometric identification of organic compounds, John wiley & sons 26 Srivastava S Mishra G (2010), "Fluid bed technology: overview and parameters for process selection", International Journal of Pharmaceutical Sciences and Drug Research, 2(4), pp 236-246 27 Streel B., Hubert P Ceccato A (2000), "Determination of fenofibric acid in human plasma using automated solid-phase extraction coupled to liquid chromatography", Journal of Chromatography B: Biomedical Sciences and Applications, 742(2), pp 391-400 28 Swarbrick J Boylan J.C (2000), Encyclopedia of Pharmaceutical Technology: Volume 20 - Supplement 3, Taylor & Francis 29 United States Pharmacopoeia (2013), pp 3545-3547 30 Vo C.L.-N., Park C Lee B.-J (2013), "Current trends and future perspectives of solid dispersions containing poorly water-soluble drugs", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 85(3), pp 799813 31 Weng T., Qi J., Lu Y., et al (2014), "The role of lipid-based nano delivery systems on oral bioavailability enhancement of fenofibrate, a BCS II drug: comparison with fast-release formulations", Journal of nanobiotechnology, 12(1), pp 39 32 Yousaf A.M., Kim D.W., Oh Y.-K., et al (2015), "Enhanced oral bioavailability of fenofibrate using polymeric nanoparticulated systems: physicochemical characterization and in vivo investigation", International journal of nanomedicine, 10, pp 1819 33 Zhang M., Li H., Lang B., et al (2012), "Formulation and delivery of improved amorphous fenofibrate solid dispersions prepared by thin film freezing", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 82(3), pp 534-544 34 Zhu W., Romanski F.S., Meng X., et al (2011), "Atomistic simulation study of surfactant and polymer interactions on the surface of a fenofibrate crystal", European Journal of Pharmaceutical Sciences, 42(5), pp 452-461 PHỤ LỤC Phụ lục 1: Kết định lượng pellet từ CT1 đề CT18 Công thức CT1 CT2 CT3 CT4 CT5 CT6 CT7 CT8 CT9 CT10 CT11 CT12 CT13 CT14 (mẻ 1) CT14 (mẻ 2) CT14 (mẻ 3) CT15 CT16 CT17 CT18 Hàm lượng (%kl/kl) 20,49 18,49 17,05 17,90 13,44 16,96 15,78 17,75 17,80 15,78 19,33 19,47 20,80 20,11 19,76 19,90 21,00 20,10 Phụ lục 2: Hình ảnh sắc kí đồ phương pháp định lượng FEN Hình P.2 Sắc kí đồ dung dịch chuẩn FEN có nồng độ 68 µg/ml Phụ lục 3: Đường chuẩn thể mối tương quan nồng độ dung dịch fenofibrat với diện tích pic 6000 y = 52.488x + 88.839 R² = 0.9978 Diện tích pic (mAU*s) 5000 4000 3000 2000 1000 0 20 40 60 Nồng độ (µg/ml) 80 100 120 Hình P.3 Đồ thị biểu diễn mối tương quan diện tích pic nồng độ dung dịch chuẩn fenofibrat Phụ lục 4: Phổ nhiễu xạ tia X Hình P.4 Phổ XRD FEN nguyên liệu Hình P.5 Phổ XRD CT14 Phụ lục 5: Phổ hồng ngoại Hình P.6 Phổ IR FEN nguyên liệu Hình P.7 Phổ IR CT14 Phụ lục 6: Phổ phân tích nhiệt vi sai Hình P.8 Phổ DSC FEN nguyên liệu Hình P.9 Phổ DSC CT14 ... cứu độ ổn định pellet FEN 2.3 PHƯƠNG PHÁP THỰC NGHIỆM 2.3.1 Phương pháp bào chế pellet fenofibrat  Bào chế phương pháp bồi dần máy bao tầng sôi mini – Glatt  Công thức dịch bồi bảng 2.2 15... dính, tá dược trơn, tá dược rã 1.2.2.2 Phương pháp bồi dần: bao gồm phương pháp bồi dần từ dung dịch, hỗn dịch bồi dần từ bột tá dược dính [3] Phương pháp bồi dần từ dung dịch hỗn dịch: Nguyên tắc... 2.3.1 Phương pháp bào chế pellet fenofibrat 15 2.3.2 Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng pellet 17 2.3.3 Phương pháp đánh giá tính chất hệ phân tán rắn pellet: .20 2.3.4 Phương pháp