Nghiên cứu bào chế pellet fennofibrat bằng phương pháp bồi dần

Hệ phân tán rắn HPTR được tạo ra với nhiều mục đích khác nhau, trong đó có làm tăng độ tan của các dược chất khó tan.. Vì vậy, nhằm kết hợp ưu điểm của HPTR với pellet để cải thiện sinh

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LÊ THIỆN GIÁP

Mã sinh viên: 1201140

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET FENOFIBRAT BẰNG PHƯƠNG PHÁP BỒI DẦN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2017

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LÊ THIỆN GIÁP

Mã sinh viên: 1201140

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET FENOFIBRAT BẰNG PHƯƠNG PHÁP BỒI DẦN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:

1.ThS Trần Ngọc Bảo

2 DS Trần Quốc Thịnh

Nơi thực hiện:

1 Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia

2 Bộ môn Công nghiệp Dược

HÀ NỘI - 2017

Tôi xin chân thành cảm ơn PGS TS Nguyễn Ngọc Chiến và các anh chị, thầy

cô và kỹ thuật viên của Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia – nơi tôi thực hiện đề tài khóa luận của mình đã nhiệt tình giúp đỡ, hướng dẫn, tạo điều kiện cho tôi trong quá trình thực hiện đề tài

Tôi cũng xin chân thành cảm ơn các anh chị, thầy cô và kỹ thuật viên của bộ môn Công nghiệp Dược đã giúp đỡ và hướng dẫn tôi rất nhiều trong việc thực hiện

đề tài

Nhân dịp này, tôi cũng xin gửi tới Ban giám hiệu, các phòng ban trường Đại học Dược Hà Nội, toàn thể giảng viên, cán bộ trong trường lời cảm ơn chân thành vì

sự dạy bảo, dìu dắt tôi trong suốt 5 năm học tập vừa qua

Và cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới cha mẹ, người thân, bạn bè – những người đã dành cho tôi sự chia sẻ, đông viên, giúp đỡ tận tình

Hà Nội, ngày 10 tháng 5 năm 2017

Sinh viên

Lê Thiện Giáp

MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ

ĐẶT VẤN ĐỀ

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 2

1.1 Vài nét về fenofibrat 2

1.1.1 Công thức hóa học 2

1.1.2 Tính chất 2

1.1.3 Độ ổn định 2

1.1.4 Đặc tính dược động học 2

1.1.5 Dược lý và cơ chế tác dụng 2

1.1.6 Chỉ định, chống chỉ định, liều dùng 3

1.1.7 Một số dạng bào chế trên thị trường 3

1.1.8 Các phương pháp định lượng fenofibrat 3

1.2 Sơ lược về pellet 4

1.2.1 Khái niệm, ưu nhược điểm 4

1.2.2 Phương pháp bào chế pellet: 4

1.3 Thiết bị bao tầng sôi 6

1.3.1 Phân loại thiết bị bao tầng sôi 6

1.3.2 Các yếu tổ ảnh hưởng đến quá trình bồi/bao pellet bằng thiết bị bao tầng sôi bằng kỹ thuật Wurster 7

1.4 Hệ phân tán rắn 9

1.4.1 Định nghĩa 9

1.4.2 Các thế hệ của hệ phân tán rắn 9

1.4.3 Cơ chế làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan 10

1.4.4 Các phương pháp bào chế hệ phân tán rắn 10

1.5 Một số nghiên cứu về hệ phân tán rắn fenofibrat 12

CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14

2.1 NGUYÊN LIỆU VÀ THIẾT BỊ 14

2.1.1 Nguyên liệu 14

2.1.2 Thiết bị 15

2.2 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 15

2.3 PHƯƠNG PHÁP THỰC NGHIỆM 15

2.3.1 Phương pháp bào chế pellet fenofibrat 15

2.3.2 Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng pellet 17

2.3.3 Phương pháp đánh giá tính chất hệ phân tán rắn trên pellet: 20

2.3.4 Phương pháp đánh giá độ ổn định của sản phẩm 21

CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 22

3.1 Xây dựng đường chuẩn của dung dịch fenofibrat 22

3.1.1 Kết quả quét độ hấp thụ của dung dịch fenofibrat 22

3.1.2 Kết quả xây dựng đường chuẩn 22

3.2 Xây dựng công thức pellet fenofibrat 23

3.2.1 Ảnh hưởng của loại polyme đến quá trình bồi dung dịch fenofibrat 23

3.2.2 Nghiên cứu ảnh hưởng của tỷ lệ fenofibrat với HPMC E6 25

3.2.3 Nghiên cứu ảnh hưởng natri lauryl sulfat 28

3.2.4 Nghiên cứu ảnh hưởng của một số chất mang khác 29

3.3 Đánh giá một số đặc tính của pellet Fenofibrat 33

3.3.1 Đánh giá độ hòa tan trong môi trường natri lauryl sulfat 0,4% 33

3.3.2 Đánh giá một số chỉ tiêu của pellet fenofibrat 34

3.4 Đánh giá một số đặc tính của HPTR trên pellet 36

3.4.1 Phổ nhiễu xạ tia X 36

3.4.2 Phổ phân tích nhiệt vi sai DSC 37

3.4.3 Phổ hồng ngoại IR 38

3.5 Bước đầu đánh giá độ ổn định của pellet fenofibrat 38 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

HPMCAS Hydroxypropyl methylcellulose acetat succinat

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Mức độ ứng dụng của các loại thiết bị tầng sôi 7 Bảng 2.1 Các nguyên liệu dùng trong thực nghiệm 14

Bảng 3.1: Mật độ quang của dãy dung dịch chuẩn FEN 22 Bảng 3.2 Công thức bào chế pellet FEN với các loại polyme khác nhau 23 Bảng 3.3 Kết quả quá trình bồi dần một số polyme 23

Bảng 3.5 Kết quả thử độ hòa tan CT1 và CT2 trong môi trường NaLS

Bảng 3.6 Công thức bào chế pellet fenofibrat với tỉ lệ HPMC khác nhau 25 Bảng 3.7 Kết quả thử hòa tan pellet FEN với các tỷ lệ HPMC khác nhau

Bảng 3.8 Kết quả thử hòa tan trong môi trường NaLS 0,4% 27 Bảng 3.9 Công thức bào chế pellet FEN với các tỷ lệ NaLS khác nhau 28 Bảng 3.10 Độ hòa tan của pellet có tỷ lệ NaLS khác nhau 28 Bảng 3.11 Công thức bào chế pellet FEN khi thêm một số chất mang khác 30 Bảng 3.12 Độ hòa tan của pellet có thêm một số chất mang khác 30 Bảng 3.13 Công thức dịch bồi pellet fenofibrat với các tỷ lệ HPMC E15 31

Bảng 3.15 Độ hòa tan pellet fenofibrat giữa các mẻ với nhau 33 Bảng 3.16 Kết quả thử độ hòa tan viên Lipanthyl và nguyên liệu 34

Bảng 3.20 Độ hòa tan của pellet FEN trong môi trường NaLS 0,72% 36 Bảng 3.21 Độ hòa tan FEN sau 1 tháng để điều kiện lão hóa cấp tốc 39

Hình 3.3 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của pellet với các tỷ lệ FEN:HPMC

Hình 3.4 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của pellet với các tỷ lệ FEN:HPMC

Hình 3.5 Đồ thì biểu diễn độ hòa tan của pellet FEN với tỷ lệ NaLS 29 Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của các CT có một số chất mang khác 30 Hình 3.7 Đồ thị biểu diễn khả năng giải phóng dược chất tại thời điểm 60

phút của pellet FEN có các thành phần chất mang khác 31 Hình 3.8 Đồ thị độ hòa tan của pellet FEN với các tỉ lệ HPMC E15 32 Hình 3.9 Đồ thị biểu diễn khả năng giải phóng dược chất tại thời điểm 60

Hình 3.10 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan fenofibrat giữa các mẻ 33 Hình 3.11 Đồ thị thể hiện độ hòa tan CT14, viên lipanthyl và nguyên liệu 34 Hình 3.12 Độ hòa tan pellet fenofibrat trong môi trường NaLS 0,72% 36 Hình 3.13: Phổ nhiễu xạ tia X của 1 – FEN, 2 – HPMC E6, 3 – pellet trơ,

Hình 3.14: Phổ DSC của: 1 – Pellet CT14, 2 – HHVL, 3 – HPMC E6, 4-

Hình 3.15: Phổ IR của: 1 – FEN, 2 – HPMC, 3 – pellet trơ, 4 – NaLS

Hệ phân tán rắn (HPTR) được tạo ra với nhiều mục đích khác nhau, trong đó

có làm tăng độ tan của các dược chất khó tan So với một số phương pháp làm tăng

độ tan của dược chất, HPTR có ưu điểm là quy trình bào chế đơn giản, hiệu suất tạo thành cao, dễ nâng cấp quy mô Tuy nhiên, độ ổn định của HPTR phụ thuộc nhiều vào chất mang, vào tỷ lệ dược chất với chất mang [9], [12] Ngoài ra, cần phối hợp HPTR với các phương pháp khác để đưa thành dạng bào chế hoàn chỉnh

Pellet là một dạng bào chế với nhiều ưu điểm, đặc biệt trong khả năng làm tăng sinh khả dụng của thuốc Trong đó, phương pháp bồi dần tạo pellet thường cần

sử dụng ít tá dược, quy trình bào chế đơn giản, dễ nâng cấp quy mô

Vì vậy, nhằm kết hợp ưu điểm của HPTR với pellet để cải thiện sinh khả dụng

của dược chất FEN theo đường uống, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Nghiên

cứu bào chế pellet fenofibrat bằng phương pháp bồi dần” với mục tiêu sau:

Nghiên cứu xây dựng công thức pellet chứa HPTR FEN có độ hòa tan đạt trên 80% sau 30 phút theo test 3 của chuyên luận viên nang của dược điển Mỹ

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 1.1 Vài nét về fenofibrat

1.1.1 Công thức hóa học

 Công thức phân tử: C20H21ClO4

 Khối lượng phân tử: 360,83 g/mol

 Tên khoa học: Isopropyl 2-[4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy]-2-methylpropanoate

 Nhiệt độ nóng chảy: 79o – 82o [29]

1.1.2 Tính chất

 Bột kết tinh màu trắng hoặc gần như trắng

 Thực tế không tan trong nước (< 0,5 mg/l), tan ít trong ethanol và methanol, tan tốt trong methylenclorid, aceton, benzen, cloroform [22]

 FEN thân dầu, trung tính, hệ số phân bố D/N logP = 5,28

cholesterol trong huyết tương FEN được dùng để điều trị tăng lipoprotein - huyết typ IIa, typ IIb, typ III, typ IV và typ V [6]

1.1.7 Một số dạng bào chế trên thị trường

 Viên nén Lypanthyl của hãng Abbott (Pháp) với hàm lượng 160mg; 145 mg

 Viên nang Hafenthyl của công ty Dermapharm (Việt Nam) hàm lượng 200mg

1.1.8 Các phương pháp định lượng fenofibrat

1.1.8.1 Phương pháp đo quang

Phương pháp đo quang được thường được áp dụng để xác định hàm lượng

dược chất trong dịch thử hòa tan in vitro của viên FEN Bước sóng hấp thụ cực đại

của FEN dao động từ 286 – 291nm (tùy thuộc vào thiết bị đo quang và môi trường đo) và được áp dụng trong nhiều nghiên cứu

Dược điển Mỹ bản 36 áp dụng bước sóng 290nm để xác định lượng dược chất giải phóng ra môi trường thử hòa tan [29]

1.1.8.2 Phương pháp HPLC

Với ưu điểm về tính chính xác và độ đặc hiệu, HPLC là phương pháp chủ yếu được các dược điển và các tác giả sử dụng để định lượng FEN trong các dạng bào chế nhằm xác định hàm lượng dược chất trong chế phẩm, độ ổn định của chế phẩm hoặc

các thử nghiệm in vivo đánh giá hàm lượng dược chất trong dịch sinh học

Phần lớn các nghiên cứu đều lựa chọn hệ sắc ký pha đảo với hệ dung môi pha động là acetonitril hoặc methanol và dung dịch đệm ở các tỷ lệ khác nhau [29], [5]

1.2 Sơ lược về pellet

1.2.1 Khái niệm, ưu nhược điểm

Pellet là những “hạt cầu nhỏ”, có dạng hình cầu hoặc gần cầu, thường có đường kính từ 0,25 đến 1,5 mm Pellet thường là bán thành phẩm, dùng đóng nang cứng hoặc dập viên nén [3], [4]

Ưu điểm

 Pellet có kích thước nhỏ, có khả năng phân tán tốt trong dạ dày – ruột nên không xảy ra hiện tượng thuốc tập trung cao tại một vị trí, do đó làm giảm khả năng gây kích ứng đường tiêu hóa

 Pellet có kích thước nhỏ nên dễ đi qua môn vị, rút ngắn thời gian lưu thuốc tại

dạ dày, tạo điều kiện để thuốc nhanh chóng được đưa tới vị trí hấp thu tối ưu tại ruột non

 Pellet có khả năng trơn chảy tốt nên viên nén hay viên nang chứa pellet có khối lượng hoặc hàm lượng đồng nhất và độ lặp lại cao

 Các dược chất có tương kỵ với nhau vẫn có thể kết hợp trong cùng một viên nén hay nang thuốc

 Pellet có dạng hình cầu, dễ bám màng bao nên có thể ứng dụng để bao bảo vệ hoặc bao kiểm soát giải phóng pellet [3], [4], [11]

Nhược điểm

Quá trình bào chế pellet thường tốn nhiều thời gian, cần thiết bị chuyên dụng nên chi phí khá cao, đặc biệt ở quy mô công nghiệp Ngoài ra, pellet mới chỉ là sản phẩm trung gian, muốn tạo ra sản phẩm cuối cùng cần giai đoạn dập viên hoặc đóng nang; độ đồng đều sản phẩm cuối cùng phụ thuộc vào độ đồng đều khối lượng, hàm lượng của pellet [3], [4], [11]

1.2.2 Phương pháp bào chế pellet:

1.2.2.1 Phương pháp đùn – tạo cầu:

Gồm các giai đoạn: Trộn bột khô, tạo khối ẩm, đùn, tạo cầu, sấy

Tá dược sử dụng đa dạng: Tá dược độn, tá dược tạo cầu, tá dược dính, tá dược trơn, tá dược rã

1.2.2.2 Phương pháp bồi dần: bao gồm phương pháp bồi dần từ dung dịch, hỗn dịch

hoặc bồi dần từ bột và tá dược dính [3]

Phương pháp bồi dần từ dung dịch hoặc hỗn dịch:

Nguyên tắc chung: dược chất được hòa tan/phân tán trong dung dịch tá dược dính thành dung dịch/hỗn dịch Sau đó, dung dịch/hỗn dịch này được phun lên bề mặt của các nhân chế sẵn (thường là pellet trơ – pellet không có dược chất) đang chuyển động xáo trộn liên tục trong thiết bị bao, kết hợp thổi gió nóng Dung môi bay hơi đi,

để lại một lớp mỏng dược chất và tá dược bao quanh nhân, quá trình cứ tiếp diễn cho tới khi thu được pellet đạt kích thước phù hợp [3], [7]

Hình 1.1 Quá trình hình thành pellet bằng phương pháp bồi dần

từ dung dịch hoặc hỗn dịch [26]

Cơ chế: Khi phun dung dịch hoặc hỗn dịch vào khối nhân, các giọt rất nhỏ của dịch bồi sẽ bám lên bề mặt của nhân, khuếch tán rộng ra trên bề mặt nhân, đồng thời dung môi sẽ bay hơi Khi dung môi bay đi, liên kết giữa các tiểu phân được hình thành do các cầu nối rắn được tạo thành (với bao dung dịch) hoặc do liên kết với tá dược dính (với bao hỗn dịch) tạo thành lớp bồi trên bề mặt nhân [3], [7]

Phương pháp này có ưu điểm là pellet có độ đồng nhất về hàm lượng, kích thước và hoạt tính bề mặt Các đặc tính này rất thuận lợi cho quá trình bao màng pellet tiếp theo Tuy nhiên, phương pháp này đòi hỏi thiết bị chuyên dụng mới cho hiệu suất cao

Thiết bị bào chế pellet bằng phương pháp bồi dần từ dung dịch hoặc hỗn dịch:

 Thiết bị bao tầng sôi

 Nồi bao thường/Nồi bao cải tiến

1.2.2.3 Phương pháp phun sấy hoặc phun đông tụ

Trong thiết bị phun sấy hoặc thiết bị tầng sôi, pellet được hình thành trực tiếp

từ pha lỏng thông qua sự bay hơi của dung môi khi dung dịch chứa dược chất được phun vào buồng có không khí nóng chuyển động (phun sấy) Phương pháp đông tụ dựa trên sự đông rắn của dung dịch đang ở trạng thái nóng chảy được phun vào buồng không khí lạnh chuyển động [3], [11]

1.3 Thiết bị bao tầng sôi

Thiết bị bao tầng sôi được ứng dụng nhiều trong sấy, tạo hạt, tạo pellet và bao màng Đây là thiết bị phù hợp nhất cho việc bào chế pellet hằng phương pháp bồi dần

từ dung dịch hoặc hỗn dịch [3]

Nguyên tắc: Trong quá trình bao, các nhân chịu tác động của 2 lực ngược chiều nhau là lực đẩy của buồng không khí đã được nén dưới một áp lực nào đó đi qua tấm phân phối khí ở phần đáy thiết bị và trọng lực của nhân Khi được đẩy lên vùng phun dịch, các nhân sẽ nhận được giọt dịch phun ngẫu nhiên, đồng thời tiếp tục bị đẩy lên khoang phía trên của thiết bị, tại đó áp lực khí nén giảm một cách đội ngột, hạt sẽ rơi

tự do dưới tác dụng của trọng lực [3]

1.3.1 Phân loại thiết bị bao tầng sôi

Dựa theo vị trí súng phun, máy tầng sôi được chia làm 3 loại:

Loại có vòi phun từ trên xuống: Khí vào buồng bao sẽ ngược hướng với chiều phun dịch Ngoài yếu tố nhiệt độ thì áp suất khí nén và tốc độ phun dịch là những yếu

tố quan trọng trong quá trình bao bồi với hệ thống này

Loại có vòi phun từ dưới lên: Khí vào buồng bao cùng hướng với chiều phun dịch Các thông số quan trọng khi sử dụng thiết bị này là áp suất khí nén, nhiệt độ, tốc độ phun dịch, chiều cao vùng bao

Loại có vòi phun tiếp tuyến: Về cơ bản loại này giống loại có vòi phun từ trên xuống, chỉ khác ở đặc điểm vòi phun được giữ cố định tại 1 vị trí giữa buồng bao, đĩa phân phối khi quay với tốc độ có thể điều chỉnh được Vì vậy thời gian cư trú tiểu phân phụ thuộc vào tốc độ quay của đĩa Các tiểu phân chịu tác dụng của 3 lực là lực

đẩy của khí phun, lực hút của trọng lực và lực ly tâm; các tiểu phân được chuyển động nhiều hơn nên hiện tượng tích tụ thường ít xảy ra hơn [3], [26]

Bảng 1.1 Mức độ ứng dụng của các loại thiết bị tầng sôi [19]

Mục đích Vòi phun từ trên

Bao pellet và hạt

Mức độ áp dụng: +++ cao; ++ trung bình; + thấp

1.3.2 Các yếu tổ ảnh hưởng đến quá trình bồi/bao pellet bằng thiết bị bao tầng sôi

bằng kỹ thuật Wurster

Yếu tố về thông số quá trình:

 Tốc độ thổi khí: Ảnh hưởng đến khả năng bay hơi dung môi và xáo trộn pellet Tốc độ thổi khí quá cao sẽ làm khối nhân bao có khối lượng và kích thước nhỏ bay cao và không nhận được dịch bao [13]

 Nhiệt độ đầu vào: Nhiệt độ đầu vào cao sẽ làm dung môi bay hơi nhanh hơn Tuy nhiên nếu nhiệt độ đầu vào quá cao sẽ làm ảnh gây ra hiện tượng bay hơi dung môi quá nhanh, lượng bụi trong buồng bao nhiều hoặc chất rắn tích tụ ở đầu súng phun gây tắc súng [7], [13]

 Áp suất súng phun: Áp suất súng phun yếu làm bề mặt pellet thô ráp [7], tăng

áp suất khí phun làm giảm kích thước giọt phun, dung môi bay hơi nhanh hơn và các

hạt chất rắn bám mịn trên pellet đồng thời khi áp suất này cao, lượng pellet vào ống Wurster nhiều hơn dẫn tới hiệu suất bao cao hơn Tuy nhiên, nếu áp suất súng phun cao quá sẽ làm các pellet va đập và phá vỡ cấu trúc màng bao trên pellet [13]

 Tốc độ phun dịch: Cần phù hợp với lượng pellet và khả năng phun – sấy của thiết bị Tốc độ phun dịch chậm sẽ tốn thời gian nhưng tốc độ phun dịch quá nhanh

sẽ gây ướt và dính pellet [7], [13]

 Độ ẩm khí đầu vào: Đây là yếu tố khó kiểm soát nhất trong các loại thông số của máy bao tầng sôi Độ ẩm này ảnh hưởng trực tiếp đến tốc độ bay hơi dịch và kiểm soát quá trình bao

 Chiều cao (độ mở) của ống Wurster: Ảnh hưởng đến lượng pellet hút vào trong ống và hiệu suất bao Vị trí ống quá cao hoặc quá thấp đều làm giảm lượng pellet qua ống, gây ra nhiều bụi và giảm hiệu suất bao [16]

Yếu tố công thức:

 Tỷ lệ chất rắn trong dung dịch/hỗn dịch: Tỷ lệ chất rắn cao làm giảm thời gian bồi Tuy nhiên khi tỷ lệ chất rắn quá cao làm tăng độ nhớt của dung dịch/hỗn dịch, cần áp suất phun lớn dẫn đến dịch bám không đều, nhiều bụi và giảm hiệu suất bồi [7]

 Tá dược dính: Loại tá dược dính và nồng độ sử dụng phải đảm bảo đủ khả năng kết dính các tiểu phân với nhân bao [23]

 Dung môi: Dung môi phải đảm bảo độ tan của tá dược dính và bay hơi được trong quá trình bao/bồi Độ nhớt và đặc tính của dung môi ảnh hưởng đến khả năng khuếch tán dịch bao trên bề mặt pellet [23]

 Kích thước tiểu phân chất rắn: Cần lựa chọn phù hợp để các tiểu phân bám mịn trên bề mặt pellet và không làm tắc súng phun

 Pellet nhân: Cần sử dụng lượng pellet phù hợp, thường bằng khoảng 50% thể tích vùng phun dịch [16] Tăng lượng pellet nhân làm tăng khả năng tiếp xúc của pellet với dịch và làm tăng hiệu suất Ngoài ra, phân bố kích thước pellet cũng cần được lựa chọn phù hợp để đảm bảo khả năng bay đều và bám dịch [23]

1.4 Hệ phân tán rắn

1.4.1 Định nghĩa

HPTR là một hệ trong đó một hay nhiều dược chất được phân tán trong một hay nhiều chất mang trơ về mặt tác dụng dược lý, được điều chế bằng phương pháp thích hợp [10],[14]

HPTR cải thiện độ tan của dược chất đồng thời cũng tăng diện tích tiếp xúc của dược chất với môi trường khi chất mang được hòa tan Do vậy HPTR làm tăng khả năng cũng như tốc độ giải phóng dược chất, qua đó làm tăng sinh khả dụng của dược chất [30]

là tạo ra HPTR có khả năng giải phóng dược chất tăng rõ rệt

Tuy nhiên, nếu tỷ lệ của dược chất và chất mang không chính xác với tỉ lệ eutecti sẽ dẫn tới một phần dược chất hoặc chất mang kết tinh ở một pha khác và ảnh hướng đến khả năng giải phóng dược chất từ HPTR Ngoài ra phương pháp này không phù hợp cho các dược chất không ổn định với nhiệt độ

1.3.2.2 Thế hệ hai

Ở thế hệ này, các chất mang chủ yếu là các polyme ở dạng vô định hình như PEG, PVP, HPMC, HEC, các loại đường, cyclodextrin HPTR được bào chế với nhiều phương pháp khác nhau như bốc hơi dung môi, đồng kết tinh Giữa dược chất

và chất mang có thể có các tương tác làm tăng độ tan của dược chất cũng như tăng tốc độ hòa tan dược chất từ HPTR

Nhược điểm của thế hệ này là dược chất vẫn có thể tái kết tinh trong quá trình bào chế và quá trình lưu trữ

1.3.2.3 Thế hệ ba

Nhằm khắc phục khả năng tái kết tinh của dược chất ở thế hệ hai, ở thế hệ ba, các chất diện hoạt hoặc các chất nhũ hóa được thêm vào nhằm cải thiện độ ổn định đồng thời cũng làm tăng độ hòa tan dược chất từ hệ Điều này có thể được giải thích

là do các chất diện hoạt/chất nhũ hóa có cấu trúc gồm những nhóm thân nước và thân dầu làm tăng khả năng kết hợp dược chất với chất mang, do đó làm giảm tỷ lệ tái kết tinh của dược chất

1.3.2.4 Thế hệ bốn

Thế hệ này là thế hệ tạo ra HPTR kiểm soát giải phóng với dược chất kém tan

và thời gian bán thải ngắn Hệ này đòi hỏi hai mục tiêu là tăng cường độ tan của dược chất và giải phóng dược chất kéo dài có kiểm soát Thế hệ này thường sử dụng các polyme dành cho kiểm soát giải phóng như: Ethyl cellulose, Eudragit RS

1.4.3 Cơ chế làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan

 Giảm kích thước tiểu phân dược chất, có thể dược chất ở dạng phân tử nếu hệ

1.4.4 Các phương pháp bào chế hệ phân tán rắn

1.3.4.1 Phương pháp đun chảy:

Nguyên tắc: Tiến hành phối hợp dược chất với chất mang đã đun chảy ở nhiệt

độ thích hợp, khuấy trộn rồi làm lạnh nhanh cho hỗn hợp đông rắn lại Sản phẩm được nghiền nhỏ đến kích thước thích hợp Kích thước tiểu phân dược chất chủ yếu phụ thuộc vào mức độ quá bão hòa của dược chất trong chất mang và tốc độ làm lạnh [10], [14]

Phương pháp này áp dụng cho chất mang có nhiệt độ nóng chảy thấp và dược chất bền với nhiệt [14], [15]

1.3.4.2 Phương pháp đùn nóng chảy:

Đầu tiên hỗn hợp dược chất và chất mang được đun chảy, đồng nhất hóa rồi được đùn thành sợi Sau đó, sợi đùn được tạo thành hạt, pellet hoặc được tạo hình thành viên nén Phương pháp này thường được áp dụng cho các dược chất có khả năng chịu nén kém [10], [15], [20]

1.3.4.3 Phương pháp dung môi:

Nguyên tắc: Hòa tan dược chất và chất mang trong một lượng dung môi (hoặc đồng dung môi) tối thiểu, sau khi loại dung môi sẽ thu được đồng kết tủa của dược chất và chất mang [9], [10]

Phương pháp này áp dụng cho các dược chất kém bền với nhiệt, các chất mang

có nhiệt độ nóng chảy cao Yêu cầu của phương pháp là dược chất và chất mang phải cùng tan trong dung môi thích hợp

Các phương pháp loại dung môi:

 Bay hơi dung môi ở nhiệt độ phòng hoặc bốc hơi dung môi trên bếp cách thủy, sau đó làm khô trong bình hút ẩm hoặc tủ sấy

 Bốc hơi dung môi dưới áp suất giảm bằng máy cất quay hoặc tủ sấy chân không ở nhiệt độ thấp

 Loại dung môi bằng phương pháp đông khô

 Phun sấy ở nhiệt độ thích hợp: với phương pháp này, dược chất được hòa tan hoặc phân tán vào dung dịch chất mang, sau đó được phun vào dòng khí nóng

để loại dung môi Phương pháp này cho năng suất cao, sản phẩm tiếp xúc nhiệt trong thời gian ngắn, tiểu phân mịn

 Phun lên nhân trơ sử dụng hệ thống bao tầng sôi: tương tự phương pháp phun sấy, dung dịch dược chất với chất mang được phun lên các hạt trơ ở nhiệt độ

và áp suất phù hợp, sản phẩn thu được có thể là hạt hoặc pellet để đóng nang hoặc đem đi dập viên [9], [15], [20]

1.3.4.4 Phương pháp nghiền:

Phương pháp này được áp dụng khi phương pháp đun chảy và dung môi không

áp dụng được Dược chất và chất mang sẽ được nghiền với một lượng tối thiểu chất lỏng thành bột nhão, làm khô khối bột nhão, nghiền và rây thu được hạt có kích thước thích hợp [9], [20]

1.3.4.5 Phương pháp CO 2 siêu tới hạn:

Ở phương pháp này, CO2 siêu tới hạn được dùng như một dung môi, dược chất

và chất mang được hòa tan trong CO2 lỏng và được phun vào một bình có áp suất thấp hơn và các tiểu phân ngay lập tức được hình thành [10], [15], [20]

1.5 Một số nghiên cứu về hệ phân tán rắn fenofibrat

Tại trường Đại học Dược Hà Nội, tác giả Võ Quốc Ánh đã nghiên cứu làm tăng độ tan FEN bằng cách tạo HPTR của FEN với chất mang là PEG 6000 bằng phương pháp đun chảy, HPTR thu được có độ hòa tan vượt trội so với nguyên liệu [8] Sau khi tiến hành phun đông tụ HPTR, tác giả thu được vi cầu có độ hòa tan tương đương với bột đóng trong nang của viên đối chiếu Lipanthyl 200M Tác giả đã tạo thành công vi hạt bằng phương pháp đông tụ từ nhũ tương có bản chất từ HPTR FEN-PEG 6000 cùng tá dược nhũ hóa là NaLS Phần lớn dược chất tồn tại trong vi hạt là ở dạng vô định hình [1] Sau khi đưa vi hạt vào viên nén và thử tương đương sinh học, kết quả cho thấy có sự tương đương sinh học giữa viên nén 200 mg và viên Lipanthyl 200M [2]

Tác giả Sanjeev Kumar và các cộng sự đã nghiên cứu HPTR của FEN với các chất mang là HPMC, PEG 4000, sucrose, manitol và natri citrat với các tỷ lệ FEN:chất mang là 1:2, 1:4, 1:6 bằng phương pháp bốc hơi dung môi Tác giả thử hòa tan lượng HPTR tương đương với 10 mg dược chất trong 900 ml môi trường NaLS 0,1% Kết quả là các hệ thu được đều có độ tan bão hòa cũng như độ hòa tan cao hơn dược chất nguyên liệu nhiều lần Độ hòa tan dược chất từ hệ và độ tan bão hòa của dược chất tăng khi tăng tỉ lệ chất mang Kết quả phân tích nhiệt vi sai (DSC) và phổ nhiễu xạ tia X (XRD) cho thấy dược chất tồn tại phần lớn ở dạng vô định hình trong các HPTR [21]

Tác giả Haibing He, Rui Yang và Xing Tang đã tạo HPTR FEN bằng phương

pháp đùn nóng chảy với chất mang Eudragit E100 và PVP-VA với tỷ lệ FEN:chất

mang là 1:2 và 1:4 Tác giả thử độ hòa tan các HPTR trong môi trường nước và dung

dịch HCl 0,1M Kết quả cho thấy HPTR phối hợp Eudragit E100 với tỷ lệ FEN:chất

mang là 1:4 có độ hòa tan dược chất trong nước cao nhất, khoảng 87,3% sau 60 phút

Khi thử trên chó beagle, HPTR với Eudragit E100 cũng thể hiện sự tương đương sinh

học với viên nang FEN dạng nguyên liệu cỡ micro [18]

Tác giả Meimei Zhang và các cộng sự đã tạo HPTR FEN bằng phương pháp

kết tinh trên bản mỏng với các chất mang HPMC E5, HPMCP, HPMCAS với tỉ lệ

FEN:chất mang là 1:4, 1:6, 1:8 và thử độ hòa tan trong các môi trường HCl 0,1N;

đệm phosphat pH 6,8 Kết quả đo DSC và XRD đều cho thấy dược chất tồn tại ở dạng

vô định hình Kết quả thử hòa tan cho thấy HPTR với HPMC E5 có khả năng giải

phóng tốt hơn hệ với hai chất mang còn lại Tuy nhiên, khi nghiên cứu in vivo ở chuột,

HPMCAS lại cho sinh khả dụng cao nhất Điều này được lí giải do HPTR từ

HPMCAS-FEN chủ yếu giải phóng thuốc ở ruột non là vị trí hấp thu FEN tốt nhất

[33]

Tác giả Tengfei Weng, Jianping Qi đã nghiên cứu so sánh giữa các HPTR bồi

lên pellet sử dụng chất mang PVP K30 và NaLS, hệ nano và hệ tự vi nhũ hóa của

FEN với viên nang lipanthyl Kết quả cho thấy pellet chứa HPTR có độ hòa tan cao

nhất Tuy nhiên khi nghiên cứu in vivo trên chó beagle, pellet được bồi HPTR có sinh

khả dụng cao hơn viên nang lipanthyl nhưng thấp hơn hệ tự nhũ hóa và hệ nano [31]

CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG

PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 NGUYÊN LIỆU VÀ THIẾT BỊ

2.1.1 Nguyên liệu

Bảng 2.1 Các nguyên liệu dùng trong thực nghiệm

STT Nguyên liệu và hóa chất Nguồn gốc Tiêu chuẩn

16 Kali dihydrophosphat Trung Quốc TKHH

17 Acid phosphoric đặc Trung Quốc TKHH

2.1.2 Thiết bị

- Máy bao tầng sôi Mini – Glatt (Đức)

- Máy khuấy từ WiseStir ® MSH 20A (Hàn Quốc)

- Bình hút ẩm silicagen

- Hệ thống thử hòa tan Pharmatest (Đức)

- Máy đo quang phổ UV – VIS OPTIMA SP – 3000 (Nhật)

- Máy sắc kí lỏng hiệu năng cao Agilent 1260 series (Mỹ)

- Tủ vi khí hậu Daeyang ETS TH – 180S (Hàn Quốc)

- Máy phân tích nhiệt vi sai METTLER TOLEDO (Mỹ)

- Máy đo quang phổ hồng ngoại JASCO FT/IR – 6700 (Nhật)

2.2 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU

- Khảo sát polyme sử dụng và tỷ lệ polyme sử dụng

- Khảo sát tỷ lệ và chất diện hoạt thêm vào công thức

- Đánh giá một số đặc tính của pellet FEN và đặc tính của HPTR được bồi trên pellet FEN

- Bước đầu nghiên cứu độ ổn định của pellet FEN

2.3 PHƯƠNG PHÁP THỰC NGHIỆM

2.3.1 Phương pháp bào chế pellet fenofibrat

 Bào chế bằng phương pháp bồi dần bằng máy bao tầng sôi mini – Glatt

 Công thức dịch bồi như bảng 2.2

Bảng 2.2 Công thức dịch bồi pellet FEN

STT Thành phần Khối lượng

(cho 60 mL dịch bao) Vai trò

3 Chất diện hoạt Thay đổi Tăng độ tan, độ ổn định

 Tiến hành:

Hình 2.1 Sơ đồ quy trình bào chế pellet FEN bằng phương pháp bồi dần

 Pha dịch bồi:

- Cân và hòa tan FEN trong dicloromethan, thêm ethanol tuyệt đối khuấy đều

- Thêm polyme, khuấy cho tan hoàn toàn

- Thêm các thành phần khác (chất diện hoạt); khuấy phân tán đều

 Phun dịch bồi

- Dịch bồi được phun lên pellet trơ bằng máy bao tầng sôi mini Glatt

- Cho nhân đường vào trong máy, sấy pellet đến khi đạt nhiệt độ khoảng 10 phút, tiến hành bồi dần theo thông số bồi thích hợp

- Thông số bồi:

 Nhiệt độ đầu vào: 50oC

 Nhiệt độ pellet: 40oC (có thể thay đổi tùy theo khả năng bồi dần thành pellet)

 Lưu lượng khí đầu vào: 25 – 30 m3/h

 Áp suất súng phun: 1,2 bar

 Đường kính vòi phun: 0,5 mm

 Tốc độ phun dịch: 60 ml/h (có thể thay đổi tùy theo khả năng bồi dần thành pellet)

 Thời gian rũ: 5 s/lần

- Sau khi bồi xong, sấy pellet thêm 10 phút để pellet về nhiệt độ thường, lấy pellet để trong bình hút ẩm 24 giờ để pellet ổn định

2.3.2 Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng pellet

2.3.2.1 Đánh giá hiệu suất bao pellet:

Hiệu suất bao pellet được tính theo công thức sau:

tt 1 lt

m

m

Trong đó: mtt là khối lượng chất rắn tăng lên sau khi bao (g)

mlt là khối lượng chất rắn sử dụng để bao (g)

2.3.2.2 Đánh giá phân bố kích thước pellet:

Phương pháp rây thủ công: Sử dụng các rây có kích thước 500µm, 800µm, 1000µm, 1250µm để xác định phân bố kích thước pellet

2.3.2.3 Định lượng Fenofibrat trong pellet

FEN trong HPTR và pellet được định lượng bằng phương pháp sắc kí lỏng hiệu năng cao (HPLC)

 Pha động:

- Dung dịch A: Dung dịch kali dihydrophosphat với nồng độ 136 mg/L trong nước, thêm acid phosphoric loãng (pha loãng 10 lần từ dung dịch đậm đặc) đến pH 2,9 ± 0,05

- Pha động: Dung dịch A và Methanol (1:4)

 Dung dịch chuẩn: Dung dịch có nồng độ 68 µg/mL dược chất trong pha động: Cân chính xác một lượng dược chất xấp xỉ 34,0 mg dược chất cho vào bình định mức

50 mL, thêm 40 mL pha động, siêu âm cho tan hết, bổ sung pha động đến vạch; hút chính xác 1,00 mL dung dịch trên cho vào bình định mức 10 mL, bổ sung đủ thể tích bằng pha động, lắc đều

 Dung dịch thử: Cân chính xác mẫu thử tương ứng khoảng 34,0 mg FEN cho vào bình định mức 50 mL, thêm 40 mL pha động, siêu âm 10 phút, khuấy 15 phút,

bổ sung đủ thể tích bằng pha động; hút chính xác 1,00 mL phần dịch trong cho vào bình định mức 10 mL, bổ sung đủ thể tích bằng pha động, lọc qua màng lọc 0,45 µm

Để đánh giá mức độ và tốc độ hòa tan của pellet FEN; sử dụng hệ thống thử

độ hòa tan Pharmatest với các thông số như sau:

 Môi trường thử hòa tan: 900 mL dung dịch NaLS 0,72% hoặc 900 mL dung dịch NaLS 0,40%

 Nhiệt độ: 37 ± 0,5oC

 Thiết bị: Giỏ quay

 Tốc độ giỏ: 75 ± 5 vòng/phút

 Thời điểm lấy mẫu: 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60 phút

Tiến hành: Cho một lượng mẫu chứa 160mg FEN vào cốc chứa môi trường hòa tan và cho máy hoạt động, lấy mẫu tại các thời điểm trên, mỗi lần hút chính xác 5mL dung dịch trong cốc, lọc và pha loãng 20 lần bằng môi trường hòa tan đồng thời

bổ sung 5mL môi trường vào cốc Đo mật độ quang dung dịch thử ở bước sóng 291nm Tính kết quả bằng cách so sánh với mẫu chuẩn

Pha dung dịch chuẩn: Cân chính xác khoảng 10 mg dược chất cho vào bình định mức 100,0 ml; thêm 10 ml methanol, lắc hoặc siêu âm cho tan hết; bổ sung đủ thể tích bằng môi trường thử hòa tan Lọc dung dịch trên qua màng lọc 0,45µm, bỏ

20 – 30 mL dịch lọc đầu Hút 5,00 ml dịch lọc cho vào bình định mức 50,0 ml Bổ sung đủ thể tích bằng môi trường thử hòa tan

Mẫu trắng: Môi trường thử hòa tan

Công thức tính: % FEN hòa tan

Trong đó: Cc là nồng độ dung dịch chuẩn (µg/ml)

Di là mật độ quang của dung dịch thử tại thời điểm lấy mẫu

Dc là mật độ quang của dung dịch chuẩn

Ci là nồng độ dung dịch thử tại lần hút thứ i (µg/ml)

m là khối lượng FEN có trong mẫu thử hòa tan (g)

Tiến hành phép thử 3 lần, lấy kết quả trung bình

So sánh đường cong giải phóng: Chỉ số f2 biểu hiện cho sự giống nhau giữa hai đồ thị giải phóng và được tính toán theo công thức sau:

Trong đó: Ri: % giải phóng tại thời điểm i của mẫu chuẩn (i = 1,n)

Ti: % giải phóng tại thời điểm i của mẫu thử (i = 1,n)

2.3.3 Phương pháp đánh giá tính chất hệ phân tán rắn trên pellet:

Tiến hành đánh giá đặc tính vật lí và tương tác giữa dược chất với tá dược trong HPTR trên pellet bằng các phương pháp sau:

2.3.3.1 Phổ nhiễu xạ tia X:

Nguyên tắc: Chiếu một chùm tia X vào vật rắn tinh thể thì xuất hiện các tia nhiễu xạ với cường độ và hướng khác nhau Dải nhiễu xạ được ghi lại nhờ một máy đếm Trên nhiễu xạ đồ, các đỉnh nhiễu xạ được thể hiện bằng một pic có cường độ xác định tương ứng góc giữa tia tới và tia nhiễu xạ (2θ) Dựa vào các pic đặc trưng

và cường độ pic có thể kết luận được trạng thái của dược chất [28]

Tiến hành: Mẫu phân tích được nghiền mịn và đưa vào thiết bị nhận tia X với các điều kiện cụ thể: góc quét (2θ) từ 0o – 50o, tốc độ quét 0,03o/0,8 giây, nhiệt độ

25oC

2.3.3.3 Phương pháp phân tích nhiệt vi sai (DSC):

Nguyên tắc: Phương pháp phân tích nhiệt vi sai đánh giá những thay đổi lý hóa của một hệ như một hàm số của nhiệt độ, thường được dùng để xác định các tính chất của vật liệu hữu cơ khi mẫu thử được nung nóng hay làm nguội theo một quy trình định sẵn DSC đánh giá dòng nhiệt vào (nhiệt hấp thụ) hoặc ra (nhiệt tỏa) từ một mẫu như một hàm của nhiệt độ và thời gian Dựa vào giản đồ phân tích nhiệt có thể biết được mức độ kết tinh của mẫu nghiên cứu [28]

Tiến hành: Nghiền mịn mẫu phân tích và cho vào đĩa đo phân tích nhiệt vi sai,

đo ở dải nhiệt độ 0 – 250oC, tốc độ gia nhiệt 10oC/phút

2.3.3.2 Phổ hồng ngoại (IR):

Nguyên tắc: Các hợp chất hóa học có khả năng hấp thụ chọn lọc bức xạ hồng ngoại Sau khi hấp thụ các bức xạ hồng ngoại, các phân tử của các hợp chất hóa học dao động với nhiều vận tốc dao động và xuất hiện dải phổ hấp thụ gọi là phổ hấp thụ bức xạ hồng ngoại [28]

Tiến hành: Nghiền mịn mẫu phân tích cùng với hóa chất KBr, dập hỗn hợp bột thành bản mỏng và tiến hành đo tại dải bước sóng 4000 – 400 cm-1