nghiên cứu bào chế pellet verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI PHẠM VĂN HÙNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET VERAPAMIL HYDROCLORID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI 2020 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI PHẠM VĂN HÙNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET VERAPAMIL HYDROCLORID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ: 8720202 Người hướng dẫn khoa học: PGS TS Nguyễn Thị Thanh Duyên HÀ NỘI 2020 LỜI CẢM ƠN Trước hết, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc xin gửi lời cảm ơn chân thành tới người thầy – PGS TS Nguyễn Thị Thanh Duyên, người ân cần quan tâm, động viên, tận tình hướng dẫn, bảo tơi suốt khoảng thời gian thực luận văn Tôi xin chân thành cảm ơn NCS Trương Đức Mạnh dành nhiều quan tâm, ủng hộ, hỗ trợ để tơi hồn thành luận văn Tơi xin chân thành cảm ơn ThS Chu Lê Mai dành nhiều công sức, trực tiếp đồng hành suốt khóa học Tơi vơ biết ơn xin chân thành cảm ơn PGS TS Nguyễn Đăng Hòa, GS TS Phạm Thị Minh Huệ, TS Nguyễn Trần Linh, PGS TS Vũ Thị Thu Giang cho tơi góp ý dẫn vô quý giá trình định hướng thực nghiên cứu Tơi xin chân thành cảm ơn GS TS Nguyễn Ngọc Chiến, ThS Lê Thiện Giáp, anh, chị, em Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia tạo điều kiện hỗ trợ trang thiết bị cho lời khun chun mơn q trình thực nghiệm Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến GS TS Nguyễn Đình Luyện, TS Nguyễn Văn Hải, TS Nguyễn Văn Giang, người thầy đường nghiên cứu khoa học quan tâm, cho tơi nhiều học bổ ích công việc sống Tôi xin chân thành cảm ơn thầy, cô giảng viên, kỹ thuật viên Bộ môn Công nghiệp dược tạo điều kiện giúp đỡ tơi q trình làm việc Tơi xin cảm ơn em Đàm Thị Định hỗ trợ q trình nghiên cứu Tơi xin gửi lời cảm ơn chân thành khích lệ to lớn đến em sinh viên thực nghiên cứu Phịng thí nghiệm Bào chế cơng nghiệp, người đồng hành, gắn bó, động viên, giúp đỡ, chia sẻ tơi đường tìm tịi khám phá kiến thức Tôi xin chân thành cảm ơn DS Nguyễn Trường Giang ThS Vũ An Phượng, người tạo hội, điều kiện để học tập nâng cao kiến thức Tơi xin dành biết ơn sâu sắc tới bố mẹ tơi người thân gia đình yêu thương, ủng hộ vô điều kiện bước đường để tơi có ngày hơm Cuối cùng, tơi xin cảm ơn thân cố gắng, nỗ lực suốt khoảng thời gian vô giá vừa qua Hà Nội, ngày 15 tháng 04 năm 2020 Học viên Phạm Văn Hùng MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ VERAPAMIL HYDROCLORID 1.1.1 Cơng thức hố học 1.1.2 Tính chất lý, hoá 1.1.3 Đặc tính sinh dược học 1.1.4 Độ ổn định 1.1.5 Tác dụng dược lý .3 1.1.6 Đặc tính dược động học 1.1.7 Chỉ định liều dùng 1.1.8 Các chế phẩm thị trường 1.2 TỔNG QUAN VỀ PELLET VÀ PELLET GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 1.2.1 Pellet 1.2.2 Pellet giải phóng kéo dài 1.3 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ DẠNG THUỐC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI CHỨA VERAPAMIL 15 1.3.1 Một số nghiên cứu pellet giải phóng kéo dài chứa verapamil 15 1.3.2 Một số nghiên cứu dạng bào chế giải phóng kéo dài khác verapamil 17 Chương NGUYÊN VẬT LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .21 2.1 NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ 21 2.1.1 Nguyên liệu .21 2.1.2 Thiết bị 21 2.1.3 Chế phẩm đối chiếu .22 2.2 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 22 2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .22 2.3.1 Phương pháp bào chế 22 2.3.2 Phương pháp đánh giá .26 2.3.3 Phương pháp xử lý số liệu trình bày kết 33 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 34 3.1 KẾT QUẢ XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH MỘT SỐ CHỈ TIÊU CỦA PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG VERAPAMIL HYDROCLORID 34 3.1.1 Tính đặc hiệu 34 3.1.2 Tính tuyến tính 34 3.1.3 Độ 35 3.1.4 Độ lặp lại độ xác trung gian .35 3.2 KẾT QUẢ XÂY DỰNG CÔNG THỨC PELLET VERAPAMIL HYDROCLORID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 36 3.2.1 Đánh giá số đặc tính chế phẩm đối chiếu 36 3.2.2 Đánh giá số tính chất nguyên liệu verapamil hydroclorid dùng nghiên cứu 39 3.2.3 Cải tiến quy trình bào chế đề xuất tiêu chuẩn chất lượng cho pellet verapamil hydroclorid nhân 40 3.2.4 Khảo sát số yếu tố thuộc cơng thức màng bao kiểm sốt giải phóng 43 3.2.5 Quy hoạch thực nghiệm tối ưu hóa cơng thức pellet verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài 56 3.2.6 Cấu trúc pellet kiểm soát giải phóng động học q trình giải phóng dược chất từ pellet giải phóng kéo dài bào chế theo công thức tối ưu 66 3.2.7 Sự tương hợp verapamil hydroclorid tá dược bao phim 68 3.3 KẾT QUẢ NÂNG CẤP QUY MÔ BÀO CHẾ 70 3.3.1 Nâng cấp quy mô giai đoạn bao cách ly 71 3.3.2 Nâng cấp quy mô giai đoạn bao màng kiểm sốt giải phóng 72 3.3.3 Bào chế pellet verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài quy mơ 500 g/mẻ 73 Chương BÀN LUẬN 76 4.1 VỀ XÂY DỰNG CÔNG THỨC PELLET VERAPAMIL HYDROCLORID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 76 4.1.1 Lựa chọn thuốc đối chiếu định hướng mục tiêu chất lượng cho sản phẩm nghiên cứu .76 4.1.2 Lựa chọn mơ hình động học phù hợp để mơ tả q trình giải phóng verapamil hydroclorid từ chế phẩm 77 4.1.3 Các biện pháp làm tăng độ hịa tan verapamil hydroclorid mơi trường pH cao 77 4.1.4 Phối hợp pellet nhân pellet kiểm sốt giải phóng cơng thức 79 4.1.5 Quy hoạch thực nghiệm tối ưu hóa cơng thức 80 4.2 VỀ NÂNG CẤP QUY MÔ BÀO CHẾ .81 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 83 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Phần viết tắt BCS Phần viết đầy đủ Biopharmaceutics classification system (Hệ thống phân loại sinh dược học) CT Công thức DBP Dibutyl phthalat DĐVN Dược điển Việt Nam ĐHT Độ hòa tan EC Ethylcellulose EC Ethocel Standard Premium GPKD Giải phóng kéo dài HHVL Hỗn hợp vật lý HPMC Hydroxypropyl methylcellulose HPTR Hệ phân tán rắn KLRBK Khối lượng riêng biểu kiến KSGP Kiểm sốt giải phóng PEG Polyethylen glycol Q Tỷ lệ dược chất hòa tan RSD Relative standard deviation (Độ lệch chuẩn tương đối) SD Standard deviation (Độ lệch chuẩn) SEM Scanning electron microscope (Kính hiển vi điện tử quét) t Biến thời gian TB Trung bình USP United States Pharmacopeia (Dược điển Mỹ) VĐC Viên đối chiếu, thuốc đối chiếu VRH Verapamil hydroclorid DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU Bảng 1.1 Một số biệt dược chứa verapamil hydroclorid thị trường Bảng 2.1 Các nguyên liệu sử dụng nghiên cứu 21 Bảng 2.2 Các thiết bị sử dụng nghiên cứu 21 Bảng 2.3 Thành phần công thức cho 100 g pellet nhân 22 Bảng 2.4 Công thức dịch bao cách ly 23 Bảng 2.5 Thành phần cơng thức dịch bao kiểm sốt giải phóng .24 Bảng 2.6 Giá trị tối ưu khoảng biến thiên biến đầu 25 Bảng 2.7 Các bước nâng cấp quy mơ bao cách ly bao kiểm sốt giải phóng .25 Bảng 2.8 u cầu độ hịa tan pellet verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài31 Bảng 3.1 Tóm tắt kết thẩm định tính đặc hiệu 34 Bảng 3.2 Tóm tắt kết thẩm định tính tuyến tính 34 Bảng 3.3 Tóm tắt kết thẩm định độ 35 Bảng 3.4 Tóm tắt kết thẩm định độ lặp lại độ xác trung gian 35 Bảng 3.5 Độ hòa tan viên đối chiếu môi trường (TB ± SD, n = 3) (%)37 Bảng 3.6 Các phương trình động học mơ tả q trình giải phóng dược chất từ viên đối chiếu 38 Bảng 3.7 Một số thông số thay đổi quy trình bào chế pellet nhân 40 Bảng 3.8 Kết đánh giá số tiêu chất lượng pellet nhân 42 Bảng 3.9 Độ hòa tan pellet nhân môi trường (TB ± SD, n = 3) (%) 42 Bảng 3.10 Một số tiêu chất lượng đề xuất cho pellet nhân .43 Bảng 3.11 Công thức sơ màng bao kiểm sốt giải phóng 43 Bảng 3.12 Độ hòa tan pellet bao màng CT (TB ± SD, n = 3) (%) 43 Bảng 3.13 Công thức màng bao kiểm sốt giải phóng CT – CT .45 Bảng 3.14 Độ hòa tan pellet bao màng cách ly CT (TB ± SD, n = 3) (%) 46 Bảng 3.15 Kết đánh giá số tiêu chất lượng pellet bao cách ly 46 Bảng 3.16 Một số tiêu chất lượng đề xuất cho pellet bao cách ly 47 Bảng 3.17 Cơng thức màng bao kiểm sốt giải phóng CT – CT 11 .47 Bảng 3.18 Độ hòa tan pellet bao màng CT – CT 11 (TB ± SD, n = 3) (%) 48 Bảng 3.19 Các công thức khảo sát ảnh hưởng lượng HPMC E5 49 Bảng 3.20 Độ hòa tan pellet CT 12 – CT 17 (TB ± SD, n = 3) (%) 50 Bảng 3.21 Các công thức khảo sát ảnh hưởng lượng chất hóa dẻo 51 Bảng 3.22 Độ hịa tan mẫu pellet khảo sát ảnh hưởng lượng chất hóa dẻo (TB ± SD, n = 3) (%) 51 Bảng 3.23 Độ hịa tan dự đốn thực nghiệm pellet CT 19.1 (%) 52 Bảng 3.24 Các công thức khảo sát ảnh hưởng độ dày màng bao 53 Bảng 3.25 Hiệu suất bao phim CT 11, 20, 21 .53 Bảng 3.26 Độ hòa tan pellet giải phóng kéo dài có độ dày màng bao khác (TB ± SD, n = 3) (%) 54 Bảng 3.27 Độ hịa tan dự đốn thực nghiệm pellet CT 21.1 (%) 55 Bảng 3.28 Các biến đầu vào lựa chọn quy hoạch thực nghiệm 56 Bảng 3.29 Các công thức thiết kế quy hoạch thực nghiệm 56 Bảng 3.30 Kết giá trị thực nghiệm biến đầu 57 Bảng 3.31 Kết phân tích phương sai phương trình hồi quy tìm 57 Bảng 3.32 Các hệ số phương trình hồi quy tìm 58 Bảng 3.33 Các biến đầu vào có ảnh hưởng đến biến đầu theo phần mềm FormRules v2 62 Bảng 3.34 Mục tiêu tối ưu hóa biến đầu 63 Bảng 3.35 Giá trị biến đầu vào biến đầu công thức tối ưu 63 Bảng 3.36 Kết đánh giá số tiêu chất lượng phần pellet kiểm sốt giải phóng bào chế theo thơng số tối ưu 64 Bảng 3.37 Độ hòa tan phần pellet kiểm sốt giải phóng bào chế theo thơng số tối ưu (TB ± SD, n = 3) (%) 64 Bảng 3.38 Kết đánh giá số tiêu chất lượng pellet verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài 64 Bảng 3.39 Độ hòa tan thực nghiệm pellet giải phóng kéo dài bào chế theo cơng thức tối ưu (TB ± SD, n = 3) (%) 65 Bảng 3.40 Mức độ chênh lệch giá trị thực tế giá trị dự đoán biến đầu 65 Bảng 3.41 Các phương trình động học mơ tả q trình giải phóng verapamil hydroclorid từ ba loại pellet 67 Bảng 3.42 Công thức hệ phân tán rắn tự tạo để xác định tương tác 68 Bảng 3.43 Công thức hỗn hợp vật lý hệ phân tán rắn để nghiên cứu tính tương hợp thành phần 69 Bảng 3.44 Hiệu suất bao phim nâng cấp quy mô giai đoạn bao cách ly 71 Bảng 3.45 Hiệu suất bao phim nâng cấp quy mơ bao kiểm sốt giải phóng .72 Bảng 3.46 Cơng thức bao màng kiểm sốt giải phóng quy mơ 500 g/mẻ 72 Bảng 3.47 Chỉ tiêu chất lượng đề xuất cho pellet kiểm sốt giải phóng 73 Bảng 3.48 Cơng thức mẻ 500 g pellet verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài 73 Bảng 3.49 Trình tự trộn pellet nhân pellet kiểm sốt giải phóng 73 Bảng 3.50 Độ hịa tan mẻ pellet giải phóng kéo dài bào chế theo công thức tối ưu quy mô 500 g/mẻ (TB ± SD, n = 3) (%) 74 Bảng 3.51 Một số tiêu chất lượng đề xuất cho pellet giải phóng kéo dài 74 Bảng 3.52 Cơng thức viên nang cứng verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài hàm lượng 120 mg 75 (a) (b) (c) Hình PL.9 Đồ thị biểu diễn mối quan hệ Y4 biến đầu vào  Biến đầu Y5: Hình PL.10 Giản đồ mối quan hệ Y5 biến đầu vào PL 17 SubModel:1 IF EC is LOW THEN f2 pH 4,5 is LOW (0.76) OR HIGH (0.24) IF EC is HIGH THEN f2 pH 4,5 is LOW (0.42) OR HIGH (0.58) Hình PL.11 Đồ thị biểu diễn mối quan hệ Y5 biến đầu vào  Biến đầu Y6: Hình PL.12 Giản đồ mối quan hệ Y6 biến đầu vào SubModel:1 IF EC is LOW AND DBP is LOW AND Ty le pellet GPN is LOW THEN f2 pH 6,8 is LOW (0.89) OR HIGH (0.11) IF EC is LOW AND DBP is LOW AND Ty le pellet GPN is MID THEN f2 pH 6,8 is LOW (1.00) OR HIGH (0.00) IF EC is LOW AND DBP is LOW AND Ty le pellet GPN is HIGH THEN f2 pH 6,8 is LOW (0.90) OR HIGH (0.10) IF EC is LOW AND DBP is MID AND Ty le pellet GPN is LOW THEN f2 pH 6,8 is LOW (0.64) OR HIGH (0.36) IF EC is LOW AND DBP is MID AND Ty le pellet GPN is MID THEN f2 pH 6,8 is LOW (1.00) OR HIGH (0.00) IF EC is LOW AND DBP is MID AND Ty le pellet GPN is HIGH THEN f2 pH 6,8 is LOW (0.70) OR HIGH (0.30) IF EC is LOW AND DBP is HIGH AND Ty le pellet GPN is LOW THEN f2 pH 6,8 is LOW (0.20) OR HIGH (0.80) IF EC is LOW AND DBP is HIGH AND Ty le pellet GPN is MID THEN f2 pH 6,8 is LOW (0.74) OR HIGH (0.26) IF EC is LOW AND DBP is HIGH AND Ty le pellet GPN is HIGH THEN f2 pH 6,8 is LOW (0.07) OR HIGH (0.93) IF EC is MID AND DBP is LOW AND Ty le pellet GPN is LOW THEN f2 pH 6,8 is LOW (0.69) OR HIGH (0.31) PL 18 IF EC is MID AND DBP is LOW AND Ty le pellet GPN is MID THEN f2 pH 6,8 is LOW (0.30) OR HIGH (0.70) IF EC is MID AND DBP is LOW AND Ty le pellet GPN is HIGH THEN f2 pH 6,8 is LOW (1.00) OR HIGH (0.00) IF EC is MID AND DBP is MID AND Ty le pellet GPN is LOW THEN f2 pH 6,8 is LOW (0.30) OR HIGH (0.70) IF EC is MID AND DBP is MID AND Ty le pellet GPN is MID THEN f2 pH 6,8 is LOW (0.20) OR HIGH (0.80) IF EC is MID AND DBP is MID AND Ty le pellet GPN is HIGH THEN f2 pH 6,8 is LOW (0.49) OR HIGH (0.51) IF EC is MID AND DBP is HIGH AND Ty le pellet GPN is LOW THEN f2 pH 6,8 is LOW (0.00) OR HIGH (1.00) IF EC is MID AND DBP is HIGH AND Ty le pellet GPN is MID THEN f2 pH 6,8 is LOW (0.55) OR HIGH (0.45) IF EC is MID AND DBP is HIGH AND Ty le pellet GPN is HIGH THEN f2 pH 6,8 is LOW (0.62) OR HIGH (0.38) IF EC is HIGH AND DBP is LOW AND Ty le pellet GPN is LOW THEN f2 pH 6,8 is LOW (1.00) OR HIGH (0.00) IF EC is HIGH AND DBP is LOW AND Ty le pellet GPN is MID THEN f2 pH 6,8 is LOW (0.66) OR HIGH (0.34) IF EC is HIGH AND DBP is LOW AND Ty le pellet GPN is HIGH THEN f2 pH 6,8 is LOW (0.41) OR HIGH (0.59) IF EC is HIGH AND DBP is MID AND Ty le pellet GPN is LOW THEN f2 pH 6,8 is LOW (0.13) OR HIGH (0.87) IF EC is HIGH AND DBP is MID AND Ty le pellet GPN is MID THEN f2 pH 6,8 is LOW (0.75) OR HIGH (0.25) IF EC is HIGH AND DBP is MID AND Ty le pellet GPN is HIGH THEN f2 pH 6,8 is LOW (1.00) OR HIGH (0.00) IF EC is HIGH AND DBP is HIGH AND Ty le pellet GPN is LOW THEN f2 pH 6,8 is LOW (0.00) OR HIGH (1.00) IF EC is HIGH AND DBP is HIGH AND Ty le pellet GPN is MID THEN f2 pH 6,8 is LOW (0.00) OR HIGH (1.00) IF EC is HIGH AND DBP is HIGH AND Ty le pellet GPN is HIGH THEN f2 pH 6,8 is LOW (0.17) OR HIGH (0.83) (a) (b) (c) Hình PL.13 Đồ thị biểu diễn mối quan hệ Y6 biến đầu vào PL 19 Bảng PL.10 Giá trị biến đầu dự đoán phần mềm FormRules v2 từ giá trị tối ưu biến đầu vào tìm phần mềm MODDE 12.1 STT Biến đầu Giá trị dự đoán ĐHT (Y1, %) 24,7200 ĐHT (Y2, %) 39,0924 ĐHT (Y3, %) 66,4609 ĐHT 24 (Y4, %) 95,4318 f2 pH 4,5 (Y5) 46,8844 f2 pH 6,8 (Y6) 57,3907 f2 pH 1,2 tính theo Y1, Y2, Y3, Y4 62,2658 Bảng PL.11 Mức độ chênh lệch giá trị thực tế giá trị biến đầu theo dự đoán phần mềm FormRules v2 Y1 Y2 Y3 Y4 Y5 Y6 Biến đầu -0,34 15,39 6,57 Mức độ chênh lệch (%) -18,49 -31,83 -9,95 PL 20 2.5 MỘT SỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TƯƠNG TÁC GIỮA VERAPAMIL HYDROCLORID VÀ TÁ DƯỢC Bảng PL.12 Độ hòa tan hệ phân tán rắn môi trường (TB ± SD, n = 3) (%) HPTR HPTR HPTR Thời điểm pH pH pH pH pH pH pH pH pH (giờ) 1,2 4,5 6,8 1,2 4,5 6,8 1,2 4,5 6,8 5,23 ± 3,84 ± 2,91 ± 0,33 0,63 0,44 0,35 5,86 ± 3,49 ± 2,93 ± 8,72 ± 6,25 ± 4,02 ± 0,5 0,76 0,52 0,43 1,07 0,53 0,55 13,22 8,23 ± 6,67 ± 8,38 ± 5,56 ± 3,74 ± 12,91 9,44 ± 5,60 ± ± 0,96 0,68 0,54 0,70 0,61 0,45 ± 0,85 1,21 0,62 23,36 13,27 10,34 12,20 6,90 ± 4,86 ± 17,95 13,68 7,53 ± ± 1,75 ± 1,51 ± 0,94 ± 0,79 0,94 0,32 ± 1,19 ± 1,47 0,93 16,47 9,09 ± 6,06 ± 22,46 17,52 12,10 3,5 ± 1,23 0,85 0,94 ± 1,86 ± 2,01 ± 1,53 21,61 12,09 7,45 ± 28,21 22,49 15,68 5,5 ± 1,63 ± 1,51 0,96 ± 2,55 ± 1,81 ± 0,84 83,51 46,63 33,62 15 ± 3,05 ± 3,36 ± 2,67 97,33 58,38 41,48 24 ± 2,72 ± 1,64 ± 0,68 PL 21 100 95 Độ truyền qua (%) 90 85 80 75 70 A1: HPTR VH:EC (1:1) A2: HHVL VH:EC (1:1) 65 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 800 600 400 Số sóng (cm ) -1 Độ truyền qua (%) 100 80 60 40 20 1800 B1: HPTR VH:AE:DBP (10:5:5) B2: HHVL VH:AE:DBP (10:5:5) 1600 1400 1200 1000 Số sóng (cm ) -1 Hình PL.14 Phổ hồng ngoại giãn mẫu A1, A2, B1, B2 PL 22 Phụ lục HÌNH ẢNH MỘT SỐ SẢN PHẨM CỦA NGHIÊN CỨU Hình PL.15 Hình ảnh pellet nhân Hình PL.16 Hình ảnh pellet bao cách ly Hình PL.17 Hình ảnh pellet bao kiểm sốt giải phóng PL 23 Hình PL.18 Hình ảnh pellet bao kiểm sốt giải phóng sau thử hòa tan PL 24 Phụ lục MỘT SỐ KẾT QUẢ TRONG NÂNG CẤP QUY MÔ Bảng PL.13 So sánh số tiêu chất lượng pellet sau nâng cấp giai đoạn bao cách ly S Quy mô 20 Quy mô 500 Giới hạn cần Nhận T Chỉ tiêu g/mẻ g/mẻ đạt xét/ p* T thiết bị MG thiết bị DM Màu trắng, Màu trắng, Màu trắng, Khơng hình cầu hình cầu hình cầu khác Tính chất gần cầu, bề gần cầu, bề gần cầu, bề mặt nhẵn mặt nhẵn mặt nhẵn Độ ẩm (TB ± ≤ 3,00 2,653 ± 0,091 2,610 ± 0,117 0,641 SD, n = 3) (%) Độ mài mòn ≤ 0,50 0,367 ± 0,015 0,360 ± 0,010 0,538 (TB ± SD, n = 3) (%) KLRBK (TB ± 0,65 – 0,75 0,697 ± 0,015 0,687 ± 0,015 0,460 SD, n = 3) (g/mL) Hàm lượng dược chất (TB 34,0 – 47,0 35,209 ± 0,361 35,267 ± 0,606 0,894 ± SD, n = 3) (%) ĐHT sau 60 phút: pH 1,2: 100,37 pH 1,2: 99,86 0,591 ± 0,69 ± 1,35 Độ hòa tan (TB ≥ 90 sau 60 phút môi pH 4,5: 100,52 pH 4,5: 100,68 ± SD, n = 3) 0,842 (%) trường ± 0,96 ± 0,88 pH 6,8: 97,77 pH 6,8: 98,02 0,643 ± 0,48 ± 0,72 Ghi chú: * p value PL 25 Bảng PL.14 So sánh số tiêu chất lượng pellet sau nâng cấp quy mơ giai đoạn bao kiểm sốt giải phóng Quy mơ 15 g/mẻ Quy mơ 500 g/mẻ Nhận STT Chỉ tiêu thiết bị MG thiết bị DM xét/ p* Độ dày màng bao (TB 25,16 ± 1,01 24,76 ± 0,92 0,639 ± SD, n = 3) (%) Màu trắng gần Màu trắng gần Khơng trắng, hình cầu trắng, hình cầu Tính chất khác gần cầu, bề gần cầu, bề mặt nhẵn mặt nhẵn – 750 μm: 0% – 750 μm: 0% 750 – 1200 μm: 750 – 1200 μm: Phân bố kích thước (n 95,58 ± 1,05% 93,57 ± 2,53% 0,273 = 3) 1200 – 1500 μm: 1200 – 1500 μm: 4,42 ± 1,05% 6,43 ± 2,53% Độ ẩm 2,697 ± 0,174 2,710 ± 0,157 0,923 (TB ± SD, n = 3) (%) Độ mài mòn 0,387 ± 0,032 0,410 ± 0,026 0,389 (TB ± SD, n = 3) (%) KLRBK (TB ± SD, 0,703 ± 0,015 0,707 ± 0,025 0,824 n = 3) (g/mL) Hàm lượng dược chất 29,310 ± 0,380 29,087 ± 0,577 0,606 (TB ± SD, n = 3) (%) Ghi chú: * p value Bảng PL.15 So sánh độ hòa tan pellet sau nâng cấp quy mơ giai đoạn bao kiểm sốt giải phóng (TB ± SD, n = 3) (%) Quy mô 15 g/mẻ Quy mô 500 g/mẻ p* Thời thiết bị MG thiết bị DM điểm pH pH pH pH pH pH pH pH pH (giờ) 1,2 4,5 6,8 1,2 4,5 6,8 1,2 4,5 6,8 6,14 ± 4,89 ± 5,27 ± 6,89 ± 5,97 ± 5,91 ± 0,347 0,152 0,297 0,78 0,62 0,57 0,94 0,86 0,73 15,69 10,54 10,90 16,20 12,17 12,68 0,616 0,082 0,157 ± 0,95 ± 0,64 ± 0,69 ± 1,32 ± 1,04 ± 1,63 53,39 51,65 53,52 54,73 50,55 53,95 0,659 0,747 0,906 ± 2,27 ± 2,61 ± 3,02 ± 4,31 ± 4,85 ± 5,07 94,32 93,70 80,24 90,28 87,11 82,09 0,153 0,183 0,557 24 ± 1,65 ± 1,83 ± 2,36 ± 3,61 ± 6,85 ± 4,42 Ghi chú: * p value PL 26 Bảng PL.16 So sánh số tiêu chất lượng pellet giải phóng kéo dài bào chế theo cơng thức tối ưu sau nâng cấp quy mô Quy mô 500 Nhận STT Chỉ tiêu Quy mô sàng lọc g/mẻ xét/ p* Màu trắng Màu trắng Không gần trắng, gần trắng, Tính chất khác hình cầu gần hình cầu gần cầu, bề mặt nhẵn cầu, bề mặt nhẵn Độ ẩm (TB ± SD, n = 3) 2,537 ± 0,220 2,797 ± 0,138 0,158 (%) Độ mài mòn (TB ± SD, 0,357 ± 0,023 0,393 ± 0,006 0,059 n = 3) (%) KLRBK (TB ± SD, 0,710 ± 0,010 0,697 ± 0,015 0,280 n = 3) (g/mL) Hàm lượng dược chất 0,678 29,860 ± 0,437 29,747 ± 0,029 (TB ± SD, n = 3) (%) Ghi chú: * p value Bảng PL.17 So sánh độ hòa tan pellet giải phóng kéo dài bào chế theo cơng thức tối ưu sau nâng cấp quy mô p* Thời điểm (giờ) pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8 0,581 0,817 0,690 0,757 0,857 0,534 0,858 0,576 0,077 0,879 0,473 0,394 24 Ghi chú: * p value PL 27 Phụ lục DỰ THẢO TIÊU CHUẨN CƠ SỞ CHO PELLET VERAPAMIL HYDROCLORID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI YÊU CẦU KỸ THUẬT 1.1 Các thành phần công thức - Dược chất: Verapamil hydroclorid - Tá dược: Avicel PH-102, lactose monohydrat, talc, HPMC E6, PEG 6000, EC N7, HPMC E5, DBP, ethanol 96%, nước tinh khiết vừa đủ 1.2 Tiêu chuẩn nguyên liệu STT 10 11 Tên nguyên liệu Verapamil hydroclorid Lactose monohydrat Avicel PH-102 Talc Hydroxypropyl methylcellulose E5 Hydroxypropyl methylcellulose E6 Ethyl cellulose N7 Dibutyl phthalat PEG 6000 Ethanol 96% Nước tinh khiết Tiêu chuẩn USP 41 USP 41 USP 41 USP 41 USP 41 USP 41 USP 41 USP 41 DĐVN V DĐVN V DĐVN V 1.3 Yêu cầu chất lượng STT Chỉ tiêu Tính chất Độ ẩm Độ mài mòn Khối lượng riêng biểu kiến Định lượng Độ hòa tan Giới hạn cần đạt Màu trắng gần trắng, hình cầu gần cầu, bề mặt nhẵn Không qúa 3,00% Không qúa 0,50% Khối lượng riêng pellet nằm giới hạn 0,65 – 0,75 g/mL Hàm lượng verapamil hydroclorid (C27H38N2O4.HCl) pellet đạt từ 28,0 – 32,0% - Trong môi trường HCl pH 1,2; ĐHT verapamil hydroclorid (C27H38N2O4.HCl) phải đạt giới hạn sau (so với lượng dược chất pellet): + Sau giờ: – 25% + Sau giờ: 15 – 40% + Sau giờ: 40 – 65% PL 28 + Sau 24 giờ: ≥ 80% - Trong môi trường HCl pH 1,2; đệm citric – citrat 0,1 M pH 4,5; đệm phosphat 0,1 M pH 6,8: chế phẩm phải có đồ thị giải phóng tương đồng với VĐC “VERAPAMIL HYDROCHLORIDE SustainedRelease Capsules” hàm lượng 120 mg, nhà sản xuất Recro Gainesville LLC (f2 > 50) PHƯƠNG PHÁP THỬ 2.1 Tính chất: Đánh giá cảm quan, chế phẩm phải đạt yêu cầu nêu 2.2 Độ ẩm: Xác định phương pháp khối lượng làm khô cân xác định độ ẩm nhanh OHAUS - Khối lượng mẫu thử: Chính xác khoảng 1,0000 g - Nhiệt độ: 105 – 110oC - Thời gian: tự động Nghiền nhanh mẫu thử tới kích thước 0,75 mm, chuyển mẫu vào phận chứa mẫu thiết bị, vận hành thiết bị với thông số nêu Chế phẩm phải đạt yêu cầu đề độ ẩm 2.3 Độ mài mòn: Đánh giá thiết bị thử độ mài mòn PHARMATEST PTF E - Khối lượng mẫu thử: Chính xác khoảng 10,0 g - Tốc độ trống quay: 100 vòng/phút - Thời gian: 30 phút Dùng vải mềm lau pellet trước thử Cân lượng xác pellet lau sạch, chuyển vào thiết bị, vận hành thiết bị với thông số nêu Sau vận hành xong, lấy pellet khỏi thiết bị, lau cân lại khối lượng pellet sau thử Độ mài mịn tính theo cơng thức: Trong đó: X độ mài mịn (%); m1, m2 khối lượng pellet trước sau thử (g) Chế phẩm phải đạt yêu cầu đề độ mài mòn 2.4 Khối lượng riêng biểu kiến: Đánh giá thiết bị đo khối lượng riêng ERWEKA SVM - Khối lượng mẫu thử: Chính xác khoảng 15,0 g PL 29 - Chiều cao gõ 14 ± mm - Tốc độ gõ 300 ± 15 lần/phút - Thời gian: phút Cân lượng xác pellet, chuyển vào thiết bị, vận hành thiết bị với thông số nêu Sau vận hành xong, đọc thể tích biểu kiến pellet Khối lượng riêng biểu kiến tính theo cơng thức: D = m/V Trong đó: D: khối lượng riêng biểu kiến pellet (g/mL), m: khối lượng pellet đem thử (g), V: thể tích biểu kiến pellet (mL) Chế phẩm phải đạt yêu cầu đề khối lượng riêng biểu kiến 2.5 Định lượng: - Dung dịch thử: cân khoảng g pellet, nghiền thành bột mịn Cân xác lượng bột mịn tương đương với khoảng 30,0 mg VRH, cho vào bình định mức 100 mL Thêm khoảng 80 mL dung dịch HCl pH 1,2 vào bình Siêu âm 30 phút Bổ sung dung dịch HCl pH 1,2 đến vạch, lắc Lọc hỗn hợp qua giấy lọc, loại bỏ 20 – 30 mL dịch lọc đầu, dung dịch A Hút xác 10,0 mL dung dịch A cho vào bình định mức 100 mL, thêm dung dịch HCl pH 1,2 tới vạch, lắc - Mẫu trắng: dung dịch HCl pH 1,2 - Đo mật độ quang dung dịch thử bước sóng 278 nm - Tính nồng độ VRH dung dịch theo đường chuẩn xây dựng theo phương pháp tương tự từ dãy dung dịch verapamil hydroclorid chuẩn với nồng độ 10 – 50 μg/mL 2.6 Độ hòa tan: - Thiết bị hòa tan kiểu cánh khuấy, tốc độ khuấy: 100 vịng/phút - Mơi trường thử hịa tan: cơng thức đánh giá ĐHT song song môi trường: dung dịch đệm HCl pH 1,2; đệm citric – citrat 0,1 M pH 4,5; đệm phosphat 0,1 M pH 6,8 - Thể tích mơi trường thử hịa tan: 900 mL - Nhiệt độ: 37±0,5ºC - Thời điểm lấy mẫu: 2, 4, 8, 24 PL 30 Tiến hành: Cho lượng pellet chứa xác khoảng 120 mg VRH vào cốc thử hịa tan chứa mơi trường điều nhiệt, cho máy hoạt động, lấy mẫu thời điểm định, lần hút xác 10 mL mơi trường thử hịa tan, lọc pha lỗng đến nồng độ thích hợp, đo độ hấp thụ bước sóng 278 nm, mẫu trắng dung mơi thử hòa tan Sau lần lấy mẫu, bổ sung lại 10 mL mơi trường hịa tan vào cốc Tính lượng dược chất hòa tan thời điểm dựa vào đường chuẩn xây dựng phần định lượng Độ hòa tan (%) thời điểm: Trong đó: Qi: ĐHT thời điểm thứ i (%), D: độ pha loãng, Ci: nồng độ dung dịch thử thời điểm thứ i (mg/mL), V: thể tích mơi trường thử hịa tan (900 mL), Vo: thể tích mơi trường lấy thời điểm (10 mL), Ci−1: nồng độ dược chất mơi trường thử hịa tan thời điểm thứ i-1 (mg/mL), m: khối lượng VRH mẫu thử hịa tan (chính xác khoảng 120 mg) Sau có số liệu độ hịa tan, đánh giá tương đồng đồ thị hòa tan mẫu thử VĐC qua hệ số tương đồng f2 (similarity factor) theo cơng thức: Trong đó: n: số thời điểm lấy mẫu so sánh, Ri Ti: độ hoà tan trung bình chế phẩm đối chiếu chế phẩm thử thời điểm thứ i (%) Chế phẩm phải đạt yêu cầu đề ĐHT ĐÓNG GÓI, GHI NHÃN, BẢO QUẢN - Pellet VRH GPKD đóng túi thiếc hàn kín - Ghi nhãn rõ ràng, đầy đủ thơng tin - Bao bì khơng phản ứng với sản phẩm, không gây dị ứng độc hại cho người - Bảo quan nơi khô ráo, tránh ánh sáng trực tiếp, nhiệt độ không 30oC Hà Nội, ngày 15 tháng 04 năm 2020 NGƯỜI SOẠN TIÊU CHUẨN Phạm Văn Hùng PL 31 ... THUỐC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI CHỨA VERAPAMIL 15 1.3.1 Một số nghiên cứu pellet giải phóng kéo dài chứa verapamil 15 1.3.2 Một số nghiên cứu dạng bào chế giải phóng kéo dài khác verapamil ... cơng thức pellet verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài 56 3.2.6 Cấu trúc pellet kiểm sốt giải phóng động học q trình giải phóng dược chất từ pellet giải phóng kéo dài bào chế theo... SỐ NGHIÊN CỨU VỀ DẠNG THUỐC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI CHỨA VERAPAMIL 1.3.1 Một số nghiên cứu pellet giải phóng kéo dài chứa verapamil Các nghiên cứu pellet VRH GPKD dựa cấu trúc cốt sơ nước ăn mòn bào